Одной из важнейших защитных функций крови является поддержание ее жидкого состояния внутри сосудов, а также ее свертывание (гемостаза) при нарушении целостности сосудистой стенки с последующим лизисом тромба, или сгустка (фибринолиз) по мере восстановления дефекта сосуда. Жидкое состояние крови сохраняется благодаря балансу между свертывающей, противосвертывающей, фибринолитической системами, а также участию калликреин-кининовой системы. В процесс гемостаза вовлекаются в основном компоненты крови: (1) форменные элементы главным образом тромбоциты; (2) плазменные факторы системы свертывания, а также (3) факторы стенок кровеносных сосудов. Нарушения соотношения свертывающей и противосвертывающей систем крови ведет к трем главным синдромам – тромбофилическому, геморрагическому и тромбогеморрагическому. Отсюда типовые формы патологии свертывания крови, связанные с гипокоагуляцией, или кровоточивостью, получили наименование (1) геморрагических диатезов, или синдромов, а гиперкоагуляции – (2) тромбофилитических, или тромбогенных синдромов. В системном или локальном кровотоке возможно волнообразное преобладание то гипокоагуляции, то гиперкоагуляции, что получило наименование тромбогеморрагического синдрома.

В зависимости от выше указанного преимущественного звена повреждения геморрагические синдромы называют (1) тромбоцитопатиями (тромбоцитопениями, собственно тромбоцитопатиями и тромбоцитемиями), (2) коагулопатиями, (3) вазопатиями.

1. Геморрагический синдром – пор. тромбоцитарного звена - петехиально-пятнистыми (синячковыми) высыпаниями в виде мелких точек, петехий (сыпь в виде красных пятен диаметром до 3 мм), экхимозов – синяков в коже и слизистых оболочках (экхимоз – синяк – многоцветное не возвышающееся пятно на коже, над внутрикожным или подкожным кровоизлиянием).

2. Для коагулопатий - гематомный тип кровоточивости – кровоизлияния в мягкие ткани (подкожные, внутримышечные), суставы, а также длительные кровотечения из поврежденных крупных сосудов.

3. При вазопатиях - васкулитно-пурпурные кровоподтеки – сыпи или эритемы, возникающие в результате повреждения сосудов воспалительным процессом (пурпура – множественные петехии и экхимозы диаметром до 10 мм).

4. Возможна ангиоматозная форма – кровоточивость, которая строго локализована и связана с нарушением сосудистой стенки в каком-либо органе или ткани (встречается при сосудистых дисплазиях, ангиомах, телеангиэктазиях).

5. Смешанные формы кровоточивости (синячково-гематомный тип) проявляются кровоизлияниями в забрюшинное пространство, кишечник, мочевыводящие пути, суставы и наблюдаются при тяжелейших формах геморрагического синдрома, например, при болезни Виллебранда.

По современным представлениям, выделяют два механизма гемостаза – (1) тромбоцитарно-сосудистый (первичный) при повреждении сосудов диаметром до 100 мкм с образованием белого тромба и (2) коагуляционный (вторичный) при повреждении артерий и вен с образованием белого тромба.

В целом процесс свертывание крови протекает в три фазы: образование кровяной протромбиназы (длится 5-10 мин.); образование тромбина (2-5 с); образование фибрина (2-5 с).

Вместе с тем, сосудисто-тромбоцитарный, или микроциркуляторный, гемостаз может рассматриваться как профаза, а ретракция сгустка и последующий его фибринолиз – как послефаза.

В профазе свертывания крови (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) основное значение имеют тромбоциты, в которых сосредоточены 12 факторов свертывания крови: 1. Рецептор для C а фактора (идентичен V плазменному фактору) ускоряет процесс превращения протромбина в тромбин; 2. Акцелератор тромбина стимулирует процесс превращения фибриногена в фибрин; 3. Тромбоцитарный тромбопластин; 4. Антигепариновый фактор инактивирует гепаринсульфат на поверхности эндотелиальных клеток; 5. Тромбоцитраный фибриноген участвует в агрегации пластинок; 6. Тромбостенин (ретрактозим) участвует в изменении формы тромбоцитов и ретракции сгустка; 7. Антифибринолитический фактор; 8. Активатор фибринолиза эффективен в присутствии стрептокиназы; 9. Фибринстабилизирующий фактор идентичен по действию CIII фактору; 10. Серотонин обладает вазоконстрикторным действием; 11. АДФ – индуктор агрегации тромбоцитов. Кроме того, тромбоциты содержат фактор Виллебранда (участвует в адгезии пластинок к поврежденному участку эндотелия), b -тромбоглобулин (препятствует синтезу простациклина – PgI₂ в сосудистой стенке), фибронектин и тромбоспондин (модулируют реакции адгезии и агрегации пластинок).

Тромбоциты выполняют 4 основные функции: 1) свертывания крови – формирование тромбоцитарного тромба; 2) адгезивно-агрегационную; 3) поддержания спазма поврежденных сосудов; 4) ангиотрофическую.

В образовании тромбоцитарного тромба выделяют ряд последовательных фаз: 1. Активация тромбоцитов и адгезия пластинок к сосудистой стенке; 2. Агрегация тромбоцитов; 3. Реакция высвобождения тромбоцитарных факторов из гранул тромбоцитов; 4. Образование и последующее уплотнение тромбоцитарного тромба.

В зоне повреждения эндотелия сосуда через 1-2 с наблюдаются скучивание и адгезия тромбоцитов, которые взаимодействуют с обнаженными субэлементами эндотелия – коллагеном и микрофибриллами. Наиболее выраженными адгезивными свойствами обладают коллагены I и III типов и фактор Виллебранда эндотелия благодаря наличию у кровяных пластинок соответствующих к ним рецепторов. В процессе адгезии происходит активация тромбоцитов, внешним проявлением которой является изменение дисковидной формы пластинок в распластанные многоотростчатые клетки. Активация тромбоцитов идет в три фазы – (I) индукции, (II) трансмиссии и (III) специфической реакции.

Одновременно с адгезией идет процесс агрегации тромбоцитов – объединение пластинок в конгломераты разной величины и плотности под влиянием индукторов агрегации: арахидоновой кислоты, тромбина, тромбоксана А₂, коллагена, АДФ, серотонина, катехоламинов – адреналина, норадреналина. Индукторы агрегации стимулируют реакции высвобождения тромбоцитарных факторов из гранул пластинок и синтеза в них циклических эндоперекисей (b-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор 4, фактор Виллебранда, фактор роста тромбоцитов, антигепариновый фактор и другие).

Процесс агрегации протекает в две фазы – обратимую и необратимую. Обратимая агрегация включает в себя образование рыхлых агрегатов пластинок, не обеспечивающих полного гемостаза. К тому же рыхлые тромбы подвержены спонтанной дезагрегации под влиянием АТФ, АМФ, аденозина, продуктов деградации фибриногена и фибрина и, особенно простациклина (Pg I₂), который образуется преимущественно в эндотелии сосудов из циклических эндоперекисей.

Необратимая фаза агрегации связана с образованием стойких тромбоцитарных компонентов под влиянием мощных пластиночных агрегантов – арахидоновой кислоты, тромбоксана А₂, тромбина, коллагена. В механизмах агрегации тромбоцитов исключительную роль играют циклические эндоперекиси и тромбоксаны. Под влиянием тромбина и коллагена активируется фосфолипаза А₂ мембран пластинок, которая запускает процесс перекисного окисления липидов, приводя к циклоокигеназному расщеплению фосфолипидов мембран и синтезу простагландинов (PgG₂, PgH₂) и тромбоксанов (TxA₂, TxB₂). Простагландины и тромбоксаны оказывают мощное агрегирующее действие путем угнетения активности цАМФ. Необратимая агрегация завершается формированием вязкого метаморфоза – комплекса морфологических и биохимических изменений тромбоцитов, включающих образование прочных «мостиков» между ними, увеличение проницаемости их мембран, дегрануляцию и разрушение пластинок.

По ходу агрегации активируется сократительный белок кровяных пластинок – тромбостенин, который изменяет их форму, сближает и притягивает их друг к другу, уплотняет тромбоцитарную массу, делает их малопроницаемыми для крови, что дает началу стабилизации тромба. Дальнейшая стабилизация пластиночного тромба обеспечивается нитями нерастворимого фибрина, образующегося в зоне повреждения эндотелия сосудов, чему способствует ретракция фибрина.

Патологические изменения в системе тромбоцитов заключаются в следующем:

Тромбоцитопении (уменьшение числа тромбоцитов);

Тромбоцитопатии (изменение функциональных свойств кровяных пластинок);

Тромбоцитозы (увеличение числа тромбоцитов);

Сочетание указанных отклонений.

Гематологи часто встречаются с тромбоцитопенииями – снижением числа тромбоцитов в периферической крови менее 150´10⁹/л. Тромбоцитопении относят либо к самостоятельным заболеваниям (первичные тромбоцитопении), либо к синдромам, сопутствующим другим болезням (вторичные тромбоцитопении).

Первичные тромбоцитопении существуют в нескольких вариантах – (1) острая, (2) хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура – ИТП (болезнь Верльгофа), патогенез которой связывают с аутоиммунными процессами. (3) Врожденные формы тромбоцитопении могут наблюдаться при таких хромосомных аномалиях, как трисомия по 13-й, 18-й и 21-й парам хромосом. Острая форма чаще встречается у детей и взрослых людей молодого возраста. Возникновению этой формы тромбоцитопении предшествуют вирусные инфекции.

Болезнь Верльгофа (ИТП) – хр. волнообразно протекающее заболевание, не имеющее провоцирующего фактора, которое характеризуется петехиями и экхимозами на коже, слизистых, геморрагиями урогенитального и жкт, сопровождающееся постгеморрагической, иногда аутоиммунной гемолитической анемией. В патогенезе ИТП лежит образование Ig G-класса к гликопротеинам тромбоцитарных рецепторов Ib-IIIa. В костном мозге увеличено количество гигантских мегакариоцитов. В крови – гигантские тромбоциты. Коагуляционный гемостаз не нарушен. В селезенке обнаруживаются признаки гиперплазии лимфоидной ткани.

Причинами вторичных тромбоцитопений являются различные факторы физического, химического и биологического генеза.

Механизм развития тромбоцитопений заключается в реализации одного или нескольких следующих процессов:1) Угнетения тромбоцитопоэза; 2) Усиленного разрушения тромбоцитов; 3) Повышенного потребления тромбоцитов; 4) Гемодилюции.

Подавление тромбоцитопоэза наблюдается при гемобластозах, метастазах опухоли в костный мозг, лучевой болезни, приема лекарственных препаратов, гиповитаминозах (фолиевой кислоты, витамина В₁₂ и т.п.), дефицит мегакариоцитарных колониеобразующих единиц в костном мозге, в результате чего развивается амегакариоцитарная тромбоцитопения. При некоторых тромбоцитопатиях можно обнаружить наследственный дефект структуры мембран тромбоцитов (мембранопатии), либо снижение активности ферментов гликолиза или цикла Кребса (энзимопатии), в связи с чем значительно укорачивается продолжительность жизни тромбоцитов – до нескольких часов вместо 7-10 дней. Одновременно с этим отмечается резкое (в 2-6 раз) увеличение скорости образования тромбоцитов. Причина – значительное повышение уровня тромбоцитопоэтинов в связи с тромбоцитопенией. В целом в костном мозге преобладает процесс разрушения мегакариоцитов в сравнении с их образованием, что и проявляется в виде тромбоцитопении.

Повышенное разрушение тромбоцитов больше характерно для вторичных симптоматических тромбоцитопений, основными звеньями патогенеза которых являются:

1. Подавление тромбоцитопоэза на уровне стволовой, полипотентной, бипотентной, унипотентной клеток, мегакариобласта, мегакариоцита и образования самого тромбоцита.

2. Повышенное потребление пластинок, которое наблюдается при генерализованном тромбообразовании (например, при ДВС-синдроме на этапе образования большого числа тромбов).

3. Усиленное разрушение тромбоцитов. Оно характерно для таких патологических состояний, как (1) гемобластозы, в частности в связи с вытеснением тромбоцитарного ростка гемопоэза лейкозным субстратом при метастазах новообразований в костный мозг, что ведет к уменьшению массы гемопоэтической ткани; (2) образование сенсибилизированных цитотоксических Т-лимфоцитов или антитромбоцитарных антител; (3) действие ионизирующего излучения, (4) массированное тромбообразование и агрегация тромбоцитов, в том числе ДВС-синдром в связи с интенсивным включением тромбоцитов в процесс формирования тромбов.

4. Избыточное депонирование тромбоцитов в селезенке. Этот синдром называется гиперспленизмом. В норме в селезенке находится до 30 % всех тромбоцитов. Если селезенка увеличивается в размерах (спленомегалия), масса депонированных в ней тромбоцитов может достигать 90 % всего пула. Оставшиеся в кровотоке тромбоциты продолжают циркулировать в течение всего периода их жизни (7-10) суток. Гиперспленизм характеризуется умеренной тромбоцитопенией, нормальным количеством мегакариоцитов в костном мозге и значительным увеличением селезенки.

Проявления тромбоцитопений. В костном мозге выявляются признаки гиперплазии мегакариоцитарного ростка – увеличение в физиологическом диапазоне количества мегакариобластов и мегакариоцитов. В периферической крови наблюдается снижение числа пластинок. Иногда они отсутствуют вовсе. Если тромбоцитопения достигает уровня 50-60´10⁹/л, то появляются признаки геморрагического синдрома – кровоизлияний в кожу, слизистые оболочки, внутренние органы: сердце, мозг, печень, почки и т.п. При резко выраженной тромбоцитопении (менее 40´10⁹/л) уменьшается образование протромбиназы вследствие дефицита тромбоцитарного фактора 3, снижения потребления протромбина и угнетения первой и второй стадий коагуляционного гемостаза. Если количество пластинок падает ниже 20´10⁹/л, то замедляется и ретракция сгустка, которая осуществляется при участии тромбоцитарного фактора тромбостенина. Тромбоциты часто изменены структурно и функционально: увеличены и/или уменьшены в размерах (анизоцитоз), имеют неправильную, часто причудливую форму (пойкилоцитоз); время кровотечения удлиняется, степень ретракции кровяного сгустка уменьшается, что проявляется снижением эффективности механизма гемостаза.

Тромбоцитопатии . Тромбоцитопатии – это состояния, характеризующиеся нарушениями (1) адгезивных, (2) агрегационных, (3) коагуляционных функций пластинок с (4) признаками расстройства гемостаза (геморрагический диатез). В отличие от тромбоцитопений тромбоцитопатиям свойственны стабильные, длительно сохраняющиеся (1) функциональные, (2) биохимические и (3) морфологические изменения тромбоцитов, которые наблюдаются даже при нормальном их количестве.

По происхождению тромбоцитопатии делятся на две группы:

(1) наследственные, или врожденные, и (2) приобретенные. Причинами наследственных тромбоцитопатий (например, болезнь фон Виллебранда, тромбастения Гланцмана) являются генетические дефекты, ведущие к нарушениям в системе тромбоцитов:

Дефекты мембран (мембранопатии);

Дефекты в синтезе, депонировании и выделении из тромбоцитов факторов свертывания крови,

Расстройство процессов адгезии (прилипание пластинок к поврежденной или чужеродной поверхности) и агрегации (взаимодействие друг с другом и последующего скучивания тромбоцитов),

Дефицит ферментов пластинок (энзимопатии),

Дефицит некоторых плазменных факторов свертывания крови (например, фактора Виллебранда).

Причинами приобретенных тромбоцитопатий могут быть многочисленные факторы физического, химического и биологического характера. Среди физических факторов ведущее значение имеет действие лучистой энергии, которая нарушает генетическую программу клетки, структуру и активность клеточных ферментов. Из химических факторов отметим дефицит витаминов C и В₁₂, избыток креатинина, прием многих лекарства – нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин), антидепрессантов (ингибиторы МАО), антибиотиков (левомицетин и другие), антигистаминных средств, сердечных глюкозидов и прочее.

К биологическим факторам, вызывающих тромбоцитопатии, относят

(1) вещества опухолевого происхождения (при лейкозах, метастазах опухолей в костный мозг),

(2) продукты деградации фибриногена и фибрина в высоких концентрациях в крови (например, при ДВС-синдроме),

(3) гиперпротеинемии за счет нормальных или аномальных белков (макроглобулины при болезни Вальденстрема, парапротеины при миеломной болезни, иммуноглобулины A- и G-классов и т.п.), которые способны окутывать своими молекулами тромбоциты и нарушать их адгезивно-агрегационные свойства, препятствуя реакции высвобождения из пластинок биологически активных веществ,

(4) повышенное содержание в крови плазменных коагуляционных факторов (при переливании значительных объемов крови, плазмы, прокоагулянтов).

Патогенез тромбоцитопатий. В основе развития врожденных и приобретенных тромбоцитопатий лежит расстройство одного или нескольких процессов:

1. Образование и накопление тромбоцитарных факторов и включение их в гранулы пластинок;

2. Реакции высвобождения тромбоцитарных факторов из тромбоцитов;

3. Физико-химических свойств и структуры мембран пластинок.

Все три механизма характеризуют нарушения контактной активности тромбоцитов. Нарушение контактной активности тромбоцитов касается расстройств синтеза и накопления таких биологически важных веществ, как АДФ, серотонина, адреналина, ионов кальция, которые относятся к первой группе небелковых факторов гранул пластинок, а также фибриногена, фактора Виллебранда, антигепаринового фактора, фосфолипидного компонента – тромбопластина.

Возможно расстройство механизма дегрануляции включений и высвобождения тромбоцитарных БАВ в процессе взаимодействия тромбоцитов с агрегирующими факторами – АДФ, катехоламинами, тромбоксаном А₂, коллагеном и другими. Это приводит к нарушению активности цАМФ и цГМФ, депонированию и высвобождению кальция и других факторов. Одновременно снижается контактная, т.е. адгезивная и агрегационная, а также прокоагулянтная активность тромбоцитов, т.е. их способность запускать процесс тромбообразования.

Что касается аномалий физико-химических свойств или биохимического состава пластинок, то речь идет о снижении содержания альфа-актина, нарушении структуры и соотношения различных фракций фосфолипидных мембран, которые могут сопровождаться дефицитом гликопротеиновых рецепторов Ib к фактору Виллебранда (при болезни Бернара-Сулье), гликопротеиновых рецепторов IIb-IIIa к фибриногену (при тромбастении Гланцмана). Эти изменения сопровождаются нарушениями адгезивно-агрегационной активности пластинок

Патогенез врожденных тромбоцитопатий характеризуется преимущественным нарушением свертывающей (прокоагулянтной) активности тромбоцитов и связывается с уменьшением содержания и сниженной активностью фосфолипидного фактора 3 – тромбопластина. Снижение тромбоцитарного тромбопластина обусловлено (1) нарушением биосинтеза фактора 3, (2) дефицитом в тромбоцитах фракции фосфолипидов, активирующих фактор 3, (3) нарушением выхода фактора 3 из пластинок.

Наконец, следует иметь в виду высокую вероятность сочетания одновременного нарушения и контактной, и прокоагулянтной активности тромбоцитов. Подобные нарушения сопровождаются расстройством адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов.

Патогенез приобретенных симптоматических тромбоцитопатий аналогичен таковому врожденных форм.

Проявления тромбоцитопатий. Главными проявлениями тромбоцитопатий являются

1. Геморрагический синдром. Он характеризуется кровоизлияниями в различные органы и ткани, длительными кровотечениями, в том числе в полости полых органов (желудок, кишечник, матку, мочевой пузырь и т.п.).

2. Расстройство микрогемоциркуляции – изменения объема, скорости и характера кровотока в сосудах микроциркуляторного русла.

3. Капиллярно-трофическая недостаточность вследствие нарушения обмена веществ в тканях. При исследовании функций тромбоцитов обнаруживается: снижение (1) адгезивной, (2) агрегационной, (3) прокоагулянтной активности, (4) изменения содержания в пластинках тромбоцитарных факторов и гранул, (5) торможение высвобождения из гранул пластинок БАВ, (6) изменения размеров и формы тромбоцитов и мегакариоцитов.

Тромбоцитозы. О тромбоцитозах говорят тогда, когда число кровяных пластинок в периферической крови становится выше 400´10⁹/л. По механизму развития тромбоцитозы делят на (1) первичные и (2) вторичные.

Вторичные тромбоцитозы носят перераспределительный и гемоконцентрационный характер. Перераспределительный тромбоцитоз является следствием действия на организм физической нагрузки, стресса, острой кровопотери, ожогов, травм, повреждений стенок микроциркуляторного русла (васкулиты), овуляции. Гемоконцентрационные тромбоцитозы развиваются в результате плазморрагий (ожоги) или других форм потери жидкости (диарея, рвота, полиурия, обильное потоотделение). Вторичные тромбоцитозы могут возникать также в результате (1) кровопотери с последующей усиленной пролиферацией клеток гемопоэтической ткани – мегакариоцитов и эритроцитов. Например, при усиленном эритродиерезе или геморрагиях наблюдается стимуляция эритропоэза и тромбоцитопоэза, что ведет к появлению в периферической крови избыточного числа тромбоцитов; (2) спленэктомии; (3) ревматоидном артрите; (4) опухолевом росте.

Первичные тромбоцитозы развиваются при генетических дефектах, усиленной стимуляции тромбоцитопоэза (увеличение содержания тромбоспондина, тромбопоэтина, фактора активации тромбоцитов – ФАТ, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11), миелопролиферативных заболеваниях, характеризующихся патологической гиперплазией мегакариоцитарного ростка (опухолевая активация пролиферации атипичных мегакариоцитов при гемобластозах). Последнее наблюдается либо (а) при лейкозах (например, из клеток мегакариоцитарного, эритроидного и других ростков костного мозга), либо (б) при метастазировании опухоли в гемопоэтическую ткань.

Значение тромбоцитозов. Первичные тромбоцитозы чаще всего носят адаптивный характер. Поэтому они называются физиологическими. Реже тромбоцитозы являются следствием патологически усиленной продукции тромбоцитов в гемопоэтической ткани, например, в результате лейкоза или метастазирования злокачественной опухоли в костный мозг. Такие патологические формы тромбоцитозов могут вызвать гиперкоагуляцию – усиление свертываемости крови и тромбоз сосудов периферического кровеносного русла (особенно пальцев) или печеночных, мезентериальных и легочных артерий и вен. Другим проявлением тромбоцитоза является нарушение микроциркуляции.