Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
В периферической крови возможно равномерное снижение всех видов лейкоцитов, включая молодые клетки (палочкоядерные нейтрофилы), возможно снижение отдельных форм: нейтропения, моноцитопения, лимфоцитопения, анэозинофилия. Лейкопения нередко сочетается с признаками дегенерации лейкоцитов (в большей мере это касается нейтрофилов и моноцитов): пойкилоцитоз, анизоцитоз, пикноз ядер, кариорексис, вакуолизация, зернистость цитоплазмы; возможен ядерный сдвиг влево или вправо. Значение лейкопений состоит в том, что снижается резистентность организма к инфекциям и опухолевому росту. Наиболее часто встречающиеся в клинической практике лейкоцитопении представлены в Таблице 2-2.
Среди них особую группу составляют нейтропении – состояния, когда число нейтрофилов не достигает 1,8´109/л. Уменьшение количества нейтрофилов до 1´109/л повышает риск возникновения инфекционных заболеваний, а до 0,5´109/л сопровождается тяжелейшим иммунодефицитом с гнойными осложнениями. По механизму развития нейтропении разделяют на 4 вида:
1) Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции нейтрофилов в костном мозге [например, врожденные, иммунные, токсические (истощение костномозгового пула – нейтропения истощения), в результате дефицита железа, нутриентов и другие);
2) Нейтропении, обусловленные замедлением выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь (в связи с мембранопатиями, синдром «ленивых» лейкоцитов и т. п.);
3) Нейтропении, обусловленные ограничением времени циркуляции нейтрофилов в сосудистом русле вследствие ускоренного их разрушения (например, при гиперспленизме, синдроме Хигаши-Чедиака, токсическом, иммунном и аутоиммунном процессах, метаболических расстройствах и т. п.);
4) Нейтропении, обусловленные перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.
Самой тяжелой формой нейтропении является агранулоцитоз, когда число гранулоцитов снижается до 0,75´109/л и менее. Причинами острых агранулоцитозов являются химические вещества, включая медикаменты, ионизирующее излучение, вирусы (грипп, гепатит и другие). По механизму развития выделяют (1) миелотоксический, (2) имммунный, (3) аутоиммунный агранулоцитозы.
Ч) Изменения в лейкоформуле. Ядерные сдвиги нейтрофилов.
В периферической крови имеется определенное соотношение различных форм лейкоцитов в процентах (гранулоцитов и агранулоцитов), получившее наименование лейкоцитарной формулы или лейкоцитарного профиля, когда речь идет об их абсолютных количествах. В патологии возможно или равномерное увеличение всех форм лейкоцитов, или преимущественно отдельных их видов – либо агранулоцитов (лимфоцитоз, моноцитоз), либо гранулоцитов (эозинофилия, базофилия, нейтрофилия, или нейтрофилез).
Эозинофилия. Количество эозинофилов в лейкоформуле превышает 5% или 0,45´109/л в следующих случаях: 1) Аллергические реакции:
(а) при взаимодействии с аллергеном из лимфоцитов высвобождаются лимфокины – стимуляторы эозинофильного лейкопоэза: ИЛ-3, ИЛ-5, КСФ-ГМ, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), факторы клеток эндотелия;
(б) гистамин под влиянием иммунного комплекса антиген-антитело-комплемент потенцирует элиминацию эозинофилов из костного мозга в кровь.
2) Глистные инвазии и другие паразитарные болезни; 3) Дефицит АКТГ и/или глюкокортикоидов; 4) Выздоровление от инфекционных заболеваний; 5) Лимфогранулематоз и хронические лейкозы (базофильно-эозинофильная ассоциация).
Лейкоцитарная формула
ГРАНУЛОЦИТЫ
АГРАНУЛОЦИТЫ
НЕЙТРОФИЛЫ
Метамиелоциты
0-1
Базофилия. Количество базофилов в лейкоформуле превышает 1 % или 0,1´109/л в следующих случаях:1) Гемофилия; 2) Эритремия и другие хронические лейкозы (базофильно-эозинофильная ассоциация); 3) Микседема; 4) Аллергические реакции, включая паразитарного инфицирования кишечника, кожи и слизистых оболочек; 5) Неспецифический язвенный колит.
Продукция базофилов костным мозгом активируется под сочетанным влиянием двух цитокинов – продуцентов лимфоцитов-хелперов – ИЛ-3 и ИЛ-4, а также цитокинов фибробластов.
Нейтрофилез. Увеличенное количество нейтрофилов в лейкоформуле более 70% или 6,5´109/л встречается при следующих патологических состояниях:
1) Воспалительные процессы, сопровождаемые поступлением в кровь метаболитов и компонентов микроорганизмов, особенно стрептококков, стафилококков, некоторых видов вирусов (N-формил-пептиды, эндотоксины, этиохоланол и другие), которые стимулируют в этих условиях гранулопоэз;
2) Продукты распада собственных клеток и тканей (инфаркт, гемолиз, инсульт) стимулируют миелопоэз и элиминацию лейкоцитов в периферическую кровь (компоненты комплемента C3a и C5a, лейкотриены, пурины, фибрин-пептиды, фактор Хагемана, простагландины, лейкотриены, тромбоксан А2, КСФ-ГМ, КСФ-Г, ФАТ, ИЛ-3, ИЛ-8);
3) Миелолейкоз; 4) Интоксикации, включая уремию, диабетический кето- и лактоацидоз, желтухи, острое алкогольное опьянение; 5) Гипоксия и ацидоз; 6) Кровотечения.
Моноцитоз. Количество моноцитов в лейкоформуле превышает 10% или 0,8´109/л при следующих патологических состояниях: 1) Инфекционные заболевания, вызванные бактериями, простейшими, вирусами, (инфекционный мононуклеоз, краснуха, сыпной тиф, ветряная оспа и другие); 2) Коллагенозы (ревматоидный артрит, узелковый периартрит, системная красная волчанка и другие); 3) Лейкоз из моноцитарного ростка костного мозга; 4) Септический эндокардит.
Стимуляция моноцитопоэза обеспечивается такими цитокинами, как КСФ-моноцитов, КСФ-ГМ-a, КСФ-Г, ИЛ-3, а также фактора, усиливающего моноцитоз (ФУМ).
Лимфоцитоз. Количество лимфоцитов в лейкоформуле превышает 40% или 4´109/л при следующих патологических состояниях: 1) Вирусные инфекционные заболевания (коклюш, оспа, гепатит, инфекционный мононуклеоз); 2) Специфические микробные инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез); 3) Нарушения функций эндокринных желез (гипотиреоз, акромегалия); 4) Лимфолейкоз.
Реактивные, или регенераторные, лейкоцитозы, сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле. Особое значение приобретают изменения соотношения молодых и зрелых форм нейтрофилов. Тогда говорят о ядерном сдвиге гранулоцитов (палочкоядерных, юных, или метамиелоцитов, появление миелоцитов и даже миелобластов). Так как эти элементы находятся в левой части лейкоформулы Арнета-Шиллинга, то говорят о сдвиге влево. При увеличении числа гиперсегментированных ядерных форм (более 5 сегментов) принято говорить о ядерном сдвиге вправо (дегенеративный сдвиг вправо), который может сопровождаться даже лейкопенией и свидетельствовать о подавлении гранулопоэза (лучевая болезнь, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты).
Ядерный сдвиг нейтрофилов влево. Известно несколько форм ядерного сдвига влево. Назовем следующие: гипорегенеративный, регенеративный, гиперрегенеративный, дегенеративный, регенеративно-дегенеративный.
Гипорегенеративный сдвиг. На фоне умеренного лейкоцитоза (10-12´109/л) наблюдается увеличенное содержание палочкоядерных нейтрофилов (выше 5 %).
Регенеративный сдвиг. Он характеризуется более выраженным, чем в первом случае, лейкоцитозом (13-18´109/л) с увеличением более 6 % палочкоядерных и более 1 % метамиелоцитов.
Гиперрегенеративный сдвиг. Он свидетельствует о гиперплазии миелоидного ростка костного мозга. Общее число лейкоцитов может повышаться до 20-25´109/л и выше, но может быть нормальным и даже сниженным (длительный лейкоцитоз, приводящий к истощению регенераторной функции костного мозга). В лейкоформуле обнаруживается значительное увеличение палочкоядерных нейтрофилов, появление миелоцитов и промиелоцитов.
Дегенеративный сдвиг. Он характеризуется лейкопенией, увеличенным количеством палочкоядерных форм при отсутствии метамиелоцитов. В лейкоцитах обнаруживаются признаки дегенерации цитоплазмы и/или ядра.
Регенеративно-дегенеративный сдвиг. В крови отмечается лейкоцитоз и более или менее выраженное увеличение числа палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов и появление миелоцитов. Эти изменения могут сочетаться со снижением содержания сегментоядерных форм нейтрофилов и признаками дегенеративных изменений цитолеммы, цитоплазмы и ядра. Дегенеративные изменения лейкоцитов проявляются в нарушениях формы клеток (пойкилоцитоз, появлении шиловидных выростов цитолеммы), наличии клеток разного размера (анизоцитоз), вакуолизации и зернистости цитоплазмы, сморщивании, набухании, гиперсегментации ядра, пикнозе и кариорексисе.
Для количественного определения степени ядерного сдвига проводят расчет индекса ядерного сдвига влево (ИЯС). Он определяется суммой всех молодых нейтрофилов (М, Мм, ПЯ – миелоциты, метамиелоциты, палочкоядерные нейтрофилы, соответственно), отнесенной к зрелым (сегментоядерным – СЯ) формам:
ИЯС = (М+Мм+ПЯ) / СЯ
В норме показатель ядерного сдвига равен 0,05-0,1, при патологии он увеличивается.
Ядерный сдвиг вправо отличается снижением относительного содержания палочкоядерных нейтрофилов по сравнению с нормой. Количество сегментоядерных форм может быть любым и может сопровождаться гиперсегментацией ядер нейтрофилов с дегенеративными изменениями их цитоплазмы.
Полное представление о характере нарушений белой крови дает изучение морфологии пунктата костного мозга с учетом изменений лейкоформулы.
Ч) ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозы – это опухолевые заболевания системы крови, которые характеризуются злокачественным преобразованием гемопоэтических клеток, приводящим к их клональному нерегулируемому росту. С точки зрения гематологии, клон – это совокупность злокачественных клеток, являющимися потомками одной малигнизированной клетки. Для опухоли свойственна прогрессирующая клеточная гиперплазия, системная метаплазия и анаплазия. К гемобластозам относят лейкозы, гематосаркомы, лимфосаркомы и лимфомы. Далее речь пойдет о лейкозах.
Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. Если говорить более точно, то речь идет о клетках, сходных по своему виду с клетками крови.
В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения. Основные принципы классификации лейкозов.
I. В клинической практике лейкозы принято классифицировать в зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, сопровождающиеся пролиферацией мало дифференцируемых клеток или неспособных к дальнейшей дифференцировке, называют острыми. Обычно масса таких незрелых атипичных клеток в костном мозге и периферической крови достигает 30 % и более от общего их числа. Острые лейкозы крайне злокачественны и протекают стремительно. Лейкозы, основную массу которых составляют дифференцирующиеся или зрелые клетки, называют хроническими. Как правило, хронические лейкозы менее злокачественны и даже имеют относительно доброкачественное течение, а масса таких созревающих лейкозных клеток меньше, чем в случаях острого лейкоза.
II. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. По виду преобладающих атипичных клеток острые лейкозы классифицируются на две основные категории – острые лимфобластные (ОЛЛ) и острые нелимфобластные. Нелимфобластные относят к острым миелобластными лейкозам (ОМЛ).
Оба вида гемобластозов характеризуются пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке. Так, ОМЛ – хар-ся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда (миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты). Все эти клетки представляют собой потомство общей миелоидной стволовой клетки. В норме они дифференцируются в функционально зрелые гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Среди острых миелобластных лейкозов выделяют следующие формы:
а) недифференцируемый (ОМЛ-М0, где преобладают клетки 1-3 классов гемопоэза; встречается до 50% случаев); б) миелобластные (ОМЛ-М1-М2,, соответственно, из незрелых и зрелых миелобластов – клеток 2-3 классов); в) промиелоцитарные (ОМЛ-М3); г) миеломонобластные (ОМЛ-М4); д) монобластные (ОМЛ-М5); е) эритробластные (ОМЛ-М6); ж) мегакариобластные (ОМЛ-М7);
Острые лимфобластные лейкозы в зависимости от степени зрелости лимфобластов обозначаются как ОЛЛ-L1, ОЛЛ-L2, ОЛЛ-L3, среди которых выделяют Т-клеточные, В-клеточные и другие.
Среди хронических лейкозов выделяют следующие формы, в основе которых лежит пролиферация любой из пяти зрелой, но атипичной клетки крови:
а) хронический миелолейкоз (встречается до 25% случаев);
б) хронический моноцитарный лейкоз;
в) хронический лимфолейкоз (встречается до 25% случаев);
г) хронический мегакариоцитарный лейкоз;
д) эритромиелоз.
III. По степени дифференцируемости атипичных клеток лейкозы делят на:
(1) морфологически дифференцируемые;
(2) дифференцируемые цитохимически, но не морфологически;
(3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.
В случаях недифференцированных лейкозов используют метод иммунофенотипирования, определяя принадлежность недифференцированных атипичных лейкоцитов к тому или иному ростку костного мозга с помощью иммунологических маркеров. Так, для атипичных клеток при различных формах острого миелобластного лейкоза чаще всего определяют маркеры CD10, CD33. При острых лимфобластных лейкозах T-клеточного типа маркерами являются CD3, CD5, CD7, а для ОЛЛ В-клеточного типа – CD10, CD19 (CD – кластеры дифференцировки).
IV. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных форм в периферической крови лейкозы делятся на:
1) Лейкемические формы (лейкоцитоз более 50-80´109/л – гиперлейкоцитоз);
2) Сублейкемические формы – лейкоцитоз менее 50´109/л;
3) Алейкемические формы с нормальным числом клеток 4-9´109/л;
4) Лейкоцитопенические формы – число клеток менее 4´109/л.
К особенностям лейкозов относят клеточную гиперплазию, атипизмы, или анаплазии, метаплазию.
Этиология. В возникновении лейкозов установлена роль четырех причинных факторов: 1) химических; 2) физических; 3) биологических; 4) генетических.
1. Химические канцерогены . бензпирен, дибензпирен, – производные полициклических углеводородов, бензол и т.п. Лекарственные вещества – иммунодепрессанты и цитостатики: алкилирующие препараты миелосан, левомицетин, бутадион и т.п. Эндогенных химических факторов – индол, стероидные гормоны, перекиси и радикалы, производные триптофана, тирозина и т.п.
2. Физические канцерогены. Радиация
3. Биологические факторы. Онкогенные вирусы – Т-клеточного лейкоза и злокачественной лимфомы Беркитта. Получены косвенные свидетельства роли онковирусов в заболевании другими лейкозами у людей, однако прямых доказательств этому пока еще нет.
4. Генетические особенности кроветворения. Лейкозы часто возникают в семьях, где уже встречались больные с такой же формой гемобластоза и где обнаруживались генетические дефекты с изменениями и без изменений в хромосомном аппарате клетки: разрывы, нерасхождения хромосом, трисомии и т.п. Так, при болезни Дауна, синдромах Клайнфелтера-Тернера, Шерешевского и других лейкозы встречаются в 18-20 раз чаще, чем в популяции в целом. Описаны определенные этнические особенности заболевания лейкозами.
Лейкозы имеют генетическую мутационную основу. Речь идет о специфических мутациях, касающихся определенных хромосом, отдельных их участков и локусов, и, значит, определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток и за специфические этапы дифференцировки конкретных ростков кроветворения. Так, при ХМЛ у 92-97% больных в ядрах атипичных гранулоцитов обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (хромосома 22). Специфические мутации возникают тогда, когда на клетку действуют радиационные, химические или биологические факторы, либо речь идет о наследственных болезнях, в т.ч. заболеваниях, связанных с дефектами в самой кроветворной ткани.
19 (Ч) ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ. Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. Если говорить более точно, то речь идет о клетках, сходных по своему виду с клетками крови.
В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения.
В зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, сопровождающиеся пролиферацией мало дифференцируемых клеток или неспособных к дальнейшей дифференцировке, называют острыми. Обычно масса таких незрелых атипичных клеток в костном мозге и периферической крови достигает 30 % и более от общего их числа. Острые лейкозы крайне злокачественны и протекают стремительно.
В зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли. По виду преобладающих атипичных клеток острые лейкозы классифицируются на две основные категории – острые лимфобластные (ОЛЛ) и острые нелимфобластные. Нелимфобластные относят к острым миелобластными лейкозам (ОМЛ).
Оба вида гемобластозов характеризуются пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке. Так, ОМЛ объединяет группу болезней, характеризующихся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда (миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты). Все эти клетки представляют собой потомство общей миелоидной стволовой клетки. В норме они дифференцируются в функционально зрелые гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Среди острых миелобластных лейкозов выделяют следующие формы:а) недифференцируемый (ОМЛ-М0, где преобладают клетки 1-3 классов гемопоэза; встречается до 50% случаев);б) миелобластные (ОМЛ-М1-М2,, соответственно, из незрелых и зрелых миелобластов – клеток 2-3 классов);в) промиелоцитарные (ОМЛ-М3);г) миеломонобластные (ОМЛ-М4);д) монобластные (ОМЛ-М5);е) эритробластные (ОМЛ-М6);ж) мегакариобластные (ОМЛ-М7);
При ОМЛ бластные клетки циркулируют в крови около 36 часов, т.е. в 6-10 раз дольше, чем зрелые сегментоядерные нейтрофилы здоровых людей. Острые лейкозы отличаются тем, что повреждение генома одной из клеток предшественниц приводит к образованию в костном мозге особого клона опухолевых клеток (иногда не одного), который сосуществует параллельно с нормальным гемопоэтическим ростком. Уровень поражения клеток предшественниц при различных лейкозах неодинаков. Наиболее вероятным является повреждение класса унипотентных клеток предшественниц. Однако при некоторых формах лейкоза опухолевой трансформации подвергается не только унипотентная, но и полипотентная пролиферирующая клетка. Поэтому при определенных формах ОМЛ мишенью может оказаться полипотентная клетка предшественница миелопоэза. Тогда цитогенетические отличия обнаруживаются не только в миелобластах, но и в клетках предшественницах эритропоэза, тромбоцитопоэза и моноцитопэза.
Морфологически опухолевые клетки мало чем отличаются между собой, и тогда для несложной диагностики используются специфические цитохимические реакции. Для миелобластного лейкоза типична положительная реакция на миелопероксидазу, для монобластного – на a -нафтилэстеразу. В сложных случаях применяется цитогенетическое исследование на выявление локализации хромосомного повреждения или иммунохимические реакции, основанные на специфике мембранных антигенов клеток-предшественниц, что позволяет точно их типировать.
В своем развитии лейкоз проходит две стадии: 1) моноклоновую (относительно доброкачественная) и 2) поликлоновую (злокачественная, терминальная). Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии. Лейкозные клетки приобретают все более выраженные признаки злокачественности, которые проявляются депрессией новых генов и приобретением клетками новых свойств, связанных с морфологическими, антигенными и функциональными атипизмами (анаплазиями). Одним из механизмов прогрессии опухолей является приобретение ими высокой устойчивости к химиотерапии, что объясняют появлением трансмембранного гликопротеина-P. Этот гликопротеин, по-видимому, обеспечивает работу канала выведения того или иного лекарственного средства из клетки, препятствуя его аккумуляции в цитоплазме.
Появляются лейкозные инфильтраты и метастазы в другие органы. В костном мозге выявляются признаки омоложения клеток гемопоэтической ткани - значительное количество бластных клеток (более 35%). В результате диффузного увеличения числа делящихся атипичных лейкозных клеток, в основном 1-3 классов à увеличения количества атипичных бластных и молодых клеток кроветворной ткани.
В периферической крови (как правило, они одинаковы для различных форм и видов лейкозов):
1. Увеличение количества лейкоцитов – лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (лейкемия, сублейкемия) для большинства лейкозов à значительное увеличение вязкости крови à нарушениям микроциркуляции в разных органах и тканях. Чаще всего гиперлейкоцитоз наблюдается при острых лимфобластных и нелимфобластных гемобластозах, а также хронических миелолейкозах.
Бластные клетки при гемобластозах имеют больший размер, чем нормальные клетки, вследствие чего они накапливаются в сосудах микроциркуляции à агрегация лейкоцитов в микрососудах – лейкостаз à нарушения микроциркуляции в разных органах, особенно в сосудах легких. Блокада капилляров нарушает перфузию и газообмен в легких à развивается циркуляторная, гемическая и дыхательная гипоксия. Прогрессирующее поражение эндотелия легочных капилляров может привести к легочным кровотечениям. Очень высокий риск геморрагий имеет место при гиперлейкоцитозе в 200´109/л. Инфильтрация стенок сосудов опухолевыми клетками головного мозга приводит к нарушениям функции ЦНС и кровоизлияниям, часто сочетающимися с тромбоцитопениями. Возможны и другие варианты нарушений, связанных с гиперлейкоцитозом, например, некрозы.
2. Наличие лейкоцитов различной степени зрелости либо двух (или более) клонов клеток – нормального и патологического. B крови находят как бластные (и, возможно, более молодые формы), так и предшественники зрелых, т.е. молодых промежуточных форм. Этот признак называется лейкемической картиной крови. Повышенная проницаемость гематических барьеров способствует элиминации незрелых форм лейкоцитов из костного мозга. При подсчете лейкоцитов обнаруживается ядерный сдвиг влево.
3. Появление в периферической крови множественных бластных клеток, которые идентифицируются с помощью морфологических и цитохимических методов, особенно характерных для ОМЛ-М0 и ОМЛ-М1 – наиболее часто встречающихся форм лейкозов.
4. Важным признаком ОМЛ является лейкемический провал – Hiatus leukaemicus. Этот признак характеризуется (1) появлением в крови очень молодых, т.е. бластных форм,(2) наличием зрелых (сегментоядерных нейтрофилов),(3) отсутствием, одной и/или нескольких промежуточных форм нейтрофилов, например, миелоцитов, промиелоцитов и т.п. Лейкемический провал объясняют торможением или полной блокадой процесса созревания патологического клона лейкозных клеток, в то время как здоровые клетки продолжают функционировать нормально.
При остром лейкозе фракция роста (способные к пролиферации опухолевые клетки) достигает 15-35 % от всей популяции лейкозных клеток. Однако это не значит, что остальные опухолевые клетки не способны делиться. Считается, что почти все опухолевые клетки способны к пролиферации, однако они находятся в различных условиях. Например, существует так называемая фракция «дремлющих клеток», которая недоступна действию цитостатиков при лечении, поскольку эти клетки не пролиферируют в момент лечения и могут быть основой рецидива при длительной ремиссии лейкоза, составляя резидуальный клон. За счет этих клеток идет постоянное пополнение фракции пролиферирующих клеток. Кроме того, точный подсчет пролиферирующих клеток затруднен, поскольку они имеют очень длительный период G1 фазы митоза и в связи с этим более продолжительный митотический цикл.
В терминальную стадию лейкоза наступает бластный криз, который заключается в резком увеличении числа бластных клеток – миелобластов или лимфобластов, а затем недифференцируемых форм лейкоцитов.
Спутниками большинства лейкозов являются:
1) Анемии, эритропении – снижение количества эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитопении – уменьшение числа тромбоцитов. Лейкозные клетки и их метаболиты тормозят рост, созревание и дифференцировку нормальных стволовых клеток, а также вытесняют (подавляют) и замещают остальные нормальные ростки костного мозга. Данный эффект связан с особым ингибирущим фактором (LIF), который вырабатывается опухолевыми клетками при остром лейкозе и обострении хронического. Этот фактор является естественным цитокином, принимающим участие в регуляции нормального гемопоэза. Его основное действие состоит в стимуляции пролиферации ранних клеток-предшественниц с одновременным угнетением их дифференцировки Очень часто лейкозные клетки способны вырабатывать этот фактор в избыточном количестве, что ведет к нарушению созревания клеток-предшественниц, а, следовательно, к цитопениям. В то же время опухолевые клетки не чувствительны к LIF, и эта резистентность сохраняется даже в ремиссию. Еще один ингибитор гемопоэза LAI (ингибитор, связанный с лейкозом) угнетает гранулопоэз. Развитие анемий может быть обусловлено укорочением жизни и функциональной неполноценностью эритроцитов, содержащих неполноценные формы гемоглобина.
2) Геморрагический синдром, к которому ведет тромбоцитопения или ДВС-синдром;
3) Парапротеинемия и диспротеинемия (из-за лейкозной трансформации В-лимфоцитов, которые претерпевают атипичные изменения, в результате чего последние продуцируют или аномальные моноклоновые иммуноглобулины, например, белок Бенс-Джонса, или полумолекулы иммуноглобулинов, состоящих из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей, либо избыточное количество нормальных иммуноглобулинов, а также нарушение соотношения альбуминов и глобулинов);
4) Снижение фагоцитарной активности атипичных лейкоцитов (нарушение течения различных стадий фагоцитоза, особенно внутриклеточного переваривания захваченных объектов) и развития вторичных инфекций. При всех лейкозах в значительной степени страдает неспецифический иммунитет, так как фагоцитарная активность зрелых нейтрофилов снижена. При острых лейкозах часто развиваются нейтропении, а незрелые формы лейкоцитов при хроническом миелолейкозе вообще не способны к фагоцитозу.
5) Язвенно-некротический синдром (упорные ангины, протекающие с некрозами, и т.п.);
6) Снижение функциональной активности атипичных Т- и В-лимфоцитов;
7) Развитие иммунодефицитных состояний (высокая склонность больных лейкозами к инфекциям, которые могут являться непосредственной причиной смерти, а также частое развитие сопутствующих опухолей);
8) Нарушение иммунологического надзора (нарушение иммунологических свойств атипичных лимфоцитов ведет к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям – антиэритроцитарные, антитромбоцитарные антитела, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, развитие аутоиммунных процессов и заболеваний).
9) Увеличение печени, селезенки (гепато-, спленомегалия), лимфатических узлов за счет появления лейкемических инфильтратов и экстрамедуллярных очагов кроветворения.
Кроме расстройств механизмов гемопоэза и иммуносупрессии, при лейкозах, как правило, наблюдаются нарушения биохимических показателей крови. Так, гемобластозы сопровождаются поражениями почечных канальцев с нарушением реабсорбции калия, что ведет к гипокалиемии. Однако возможна и гиперкалиемия как результат развития цитолитического синдрома. Частой находкой может быть гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Иногда вследствие поражения костной ткани развивается гиперкальциемия, вызванная чрезмерной продукцией паратгормона эктопическими очагами или кальцитриола (метаболита витамина D3), который синтезируется макрофагами. В сыворотке нередко находят повышенное содержание железа вследствие гемолиза эритроцитов или компенсаторное его увеличение при апластической анемии. При всех лейкозах отмечается повышение в крови содержания мочевой кислоты, лизоцима, лактатдегидрогеназы.
20 (Ч) Хронич. лейкоз. Лейкозы (термин введен Эллерманом) представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань, находящуюся главным образом в костном мозге и состоящую из делящихся кроветворных клеток. В цивилизованных странах заболеваемость лейкозами составляет около 15, смертность достигает 6,8 на 100000 населения.
В зависимости от типа клеток, составляющих основу опухолевой массы. Лейкозы, основную массу которых составляют дифференцирующиеся или зрелые клетки, называют хроническими. Как правило, хронические лейкозы менее злокачественны и даже имеют относительно доброкачественное течение, а масса таких созревающих лейкозных клеток меньше, чем в случаях острого лейкоза.
II. В свою очередь, острые и хронические лейкозы подразделяются в зависимости от того, какая клетка составляет субстрат опухоли.
Характеризуется пролиферацией незрелых бластных клеток-предшественников, которые потеряли способность к дифференцировке.
У больных с ХМЛ продолжительность жизни гранулоцитов удлиняется достигая 130 вместо 4 часов. Кроме того, резко изменяется соотношение между лейкоцитами в тканях и в кровотоке – в норме оно равно 60:1, а у больных лейкозами – 1:1, правда, когда содержание лейкоцитов в периферической крови приближается к 60×109/л.
В своем развитии лейкоз проходит две стадии: 1) моноклоновую (относительно доброкачественная) и 2) поликлоновую (злокачественная, терминальная). Переход одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии. Лейкозные клетки приобретают все более выраженные признаки злокачественности, которые проявляются депрессией новых генов и приобретением клетками новых свойств, связанных с морфологическими, антигенными и функциональными атипизмами (анаплазиями). Так, например, одним из механизмов прогрессии опухолей является приобретение ими высокой устойчивости к химиотерапии, что объясняют появлением трансмембранного гликопротеина-P, кодируемого mdr-геном, чрезмерная экспрессия которого так характерна для состояния устойчивой химиотерапии лейкозов. Этот гликопротеин, по-видимому, обеспечивает работу канала выведения того или иного лекарственного средства из клетки, препятствуя его аккумуляции в цитоплазме.
Появляются лейкозные инфильтраты и метастазы в другие органы. В костном мозге выявляются признаки омоложения клеток гемопоэтической ткани в виде значительного количества бластных клеток (более 35%). Это является результатом диффузного увеличения числа делящихся атипичных лейкозных клеток, в основном 1-3 классов, и в связи с этим увеличения количества атипичных бластных и молодых клеток кроветворной ткани.
В периферической крови (как правило, они одинаковы для различных форм и видов лейкозов):
1. Увеличение количества лейкоцитов – лейкоцитоз и гиперлейкоцитоз (лейкемия, сублейкемия) для большинства лейкозов. У пациентов с гиперлейкоцитозом возможно значительное увеличение вязкости крови, что приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах и тканях. Чаще всего гиперлейкоцитоз наблюдается при острых лимфобластных и нелимфобластных гемобластозах, а также хронических миелолейкозах.
Бластные клетки при гемобластозах имеют больший размер, чем нормальные клетки, вследствие чего они накапливаются в сосудах микроциркуляции. Из-за их нарушенной деформабельности и большего, чем просвет капилляров, диаметра наступает агрегация лейкоцитов в микрососудах – лейкостаз, что и приводит к нарушениям микроциркуляции в разных органах, особенно в сосудах легких. Блокада капилляров нарушает перфузию и газообмен в легких, вследствие чего и развивается циркуляторная, гемическая и дыхательная гипоксия. Прогрессирующее поражение эндотелия легочных капилляров может привести к легочным кровотечениям. Очень высокий риск геморрагий имеет место при гиперлейкоцитозе в 200´109/л. Инфильтрация стенок сосудов опухолевыми клетками головного мозга приводит к нарушениям функции ЦНС и кровоизлияниям, часто сочетающимися с тромбоцитопениями. Возможны и другие варианты нарушений, связанных с гиперлейкоцитозом, например, некрозы.
2. Наличие лейкоцитов различной степени зрелости либо двух (или более) клонов клеток – нормального и патологического. Поэтому в крови находят как бластные (и, возможно, более молодые формы), так и предшественники зрелых, т.е. молодых промежуточных форм. Этот признак называется лейкемической картиной крови. Элиминации незрелых форм лейкоцитов из костного мозга способствует повышенная проницаемость гематических барьеров. При подсчете лейкоцитов обнаруживается ядерный сдвиг влево.
3. Появление в периферической крови бластных клеток.
4. У больных ХМЛ нормальный миелопоэз полностью заменяется патологическим, и атипичные гранулоциты воспроизводятся только патологическим клоном. Поэтому при ХМЛ лейкемический провал отсутствует – в периферической крови находят практически все промежуточные формы миелопоэза и единичные бластные клетки. Кроме того, для ХМЛ характерна базофильно-эозинофильная ассоциация – одновременное совместное увеличение в крови и эозинофилов, и базофилов. Патогномоничным является наличие в 92-97 % клеток миелоидного ряда так называемой «филадельфийской хромосомы» (Ph). Как указывалось, это 22-я хромосома с транслоцированным участком из 9-й хромосомы – протоонкоген ABL с 9-й хромосомы переносится к гену BCR 22-й хромосомы, а полученный комплекс BCR-ABL является онкогеном, продукт которого бесконтрольно стимулирует миелопролиферацию.
Ph-хромосома обнаруживается также в клетках эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Это предполагает, что уровень поражения при хроническом миелолейкозе приходится на клетки второго класса, т.е. клетки предшественницы миелопоэза. Более того, если встраивание ABL происходит проксимальнее BCR региона, то это ведет к вовлечению в патологию лимфоидного ряда, что предполагает поражение клеток-предшественниц как миелопоэза, так и лимфопоэза, т.е. стволовых кроветворных клеток.
В терминальную стадию лейкоза наступает бластный криз, который заключается в резком увеличении числа бластных клеток – миелобластов или лимфобластов, а затем недифференцируемых форм лейкоцитов.
Спутниками большинства лейкозов являются:
1) Анемии, эритропении – снижение количества эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитопении – уменьшение числа тромбоцитов. Лейкозные клетки и их метаболиты тормозят рост, созревание и дифференцировку нормальных стволовых клеток, а также вытесняют (подавляют) и замещают остальные нормальные ростки костного мозга. Данный эффект связан с особым ингибирущим фактором (LIF), который вырабатывается опухолевыми клетками при остром лейкозе и обострении хронического. Его основное действие состоит в стимуляции пролиферации ранних клеток-предшественниц с одновременным угнетением их дифференцировки (другое название этого цитокина белок, ингибирующий дифференцировку клеток-предшественниц – DIP). Очень часто лейкозные клетки способны вырабатывать этот фактор в избыточном количестве à нарушениe созревания клеток-предшественниц à цитопении. В то же время опухолевые клетки не чувствительны к LIF, и эта резистентность сохраняется даже в ремиссию. Еще один ингибитор гемопоэза LAI (ингибитор, связанный с лейкозом) угнетает гранулопоэз. Развитие анемий может быть обусловлено укорочением жизни и функциональной неполноценностью эритроцитов, содержащих неполноценные формы гемоглобина.
2) Геморрагический синдром, к которому ведет тромбоцитопения или ДВС-синдром;
3) Парапротеинемия и диспротеинемия (из-за лейкозной трансформации В-лимфоцитов, которые претерпевают атипичные изменения, в результате чего последние продуцируют или аномальные моноклоновые иммуноглобулины, например, белок Бенс-Джонса, или полумолекулы иммуноглобулинов, состоящих из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей, либо избыточное количество нормальных иммуноглобулинов, а также нарушение соотношения альбуминов и глобулинов);
4) Снижение фагоцитарной активности атипичных лейкоцитов (нарушение течения различных стадий фагоцитоза, особенно внутриклеточного переваривания захваченных объектов) и развития вторичных инфекций. При всех лейкозах в значительной степени страдает неспецифический иммунитет, так как фагоцитарная активность зрелых нейтрофилов снижена. При острых лейкозах часто развиваются нейтропении, а незрелые формы лейкоцитов при хроническом миелолейкозе вообще не способны к фагоцитозу.
5) Язвенно-некротический синдром (упорные ангины, протекающие с некрозами, и т.п.);
6) Снижение функциональной активности атипичных Т- и В-лимфоцитов;
7) Развитие иммунодефицитных состояний (высокая склонность больных лейкозами к инфекциям, которые могут являться непосредственной причиной смерти, а также частое развитие сопутствующих опухолей);
8) Нарушение иммунологического надзора (нарушение иммунологических свойств атипичных лимфоцитов ведет к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям – антиэритроцитарные, антитромбоцитарные антитела, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, развитие аутоиммунных процессов и заболеваний).
9) Увеличение печени, селезенки (гепато-, спленомегалия), лимфатических узлов за счет появления лейкемических инфильтратов и экстрамедуллярных очагов кроветворения.
При лейкозах, как правило, наблюдаются нарушения биохимических показателей крови. Так, гемобластозы сопровождаются поражениями почечных канальцев с нарушением реабсорбции калия, что ведет к гипокалиемии. Однако возможна и гиперкалиемия как результат развития цитолитического синдрома. Частой находкой может быть гиперфосфатемия, сочетающаяся с гипокальциемией. Иногда вследствие поражения костной ткани развивается гиперкальциемия, вызванная чрезмерной продукцией паратгормона эктопическими очагами или кальцитриола (метаболита витамина D3), который синтезируется макрофагами. В сыворотке нередко находят повышенное содержание железа вследствие гемолиза эритроцитов или компенсаторное его увеличение при апластической анемии. При всех лейкозах отмечается повышение в крови содержания мочевой кислоты, лизоцима, лактатдегидрогеназы.
Дата: 2019-07-24, просмотров: 234.