1.1. Системы энергообеспечения клетки

АТФ постоянно синтезируется в ходе двух клеточных процессов: гликолиза и биологического окисления субстратов (клеточное дыхание). Оба находятся в тесном взаимодействии. Гликолиз проходит в цитоплазме клеток. Дыхание, основной путь образования макроэргов, осуществляется в митохондриях. В процессе дыхания, благодаря совместному действию большого числа ферментов, соответствующие субстраты, образующиеся при метаболизме белков, жиров, углеводов, поступающих с пищей, окисляются кислородом, также поступающим из окружающей среды, с образованием СО2, Н2О и энергии, выделяющейся в форме тепла и запасаемой в молекулах АТФ. Процессы, обеспечивающие поддержания определенного уровня АТФ в клетках организма, составляют основу и сущность их энергетического обмена.

Наиболее уязвимыми для действия токсикантов элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются: механизмы биологического окисления (ферменты цикла трнкарбоновых кислот, ферменты дыхательной цепи), механизмы сопряжение биологического окисления и фосфорилирования (образования АТФ из АДФ и фосфата), механизмы доставки кислорода к ^леткам кровью (рисунок 1).

Угнетение активности энзимов гликолиза редко приводит к существенному нарушению энергетического обмена, так как метаболизм других веществ (жиров, белков) может компенсировать этот вид нарушений.

1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки

Нарушение процессов биоэнергетики приводит к повреждению биологических систем, вплоть до их гибели. Токсиканты могут влиять на энергетические процессы различными способами. Некоторые примеры представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Механизмы действия токсикантов на биоэнергетические процессы

Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы, иодацетат и проч., могут взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Достаточно избирательно действуют вещества-аналоги природных субстратов (фторацетат, оксид углерода и т.д.). Они взаимодействуют с активными центрами соответствующих энзимов, угнетая отдельные этапы процесса энергообеспечения клеток.

Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот (ТК) является пагубным для клетки. Так, некоторые фторированные спирты и фторкарбоновые кислоты (ингибиторы ферментов цикла ТК), являются чрезвычайно токсичными соединениями, вызывающими смертельное отравление в дозах нескольких миллиграмм на килограмм массы.

Большое токсикологическое значение имеют вещества, действующие на цепь дыхательных ферментов. Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды), могут в течение нескольких минут привести организм к гибели. Первая ступень цепи дыхательных ферментов чувствительна к седативным средствам (барбитураты).

Наконец еще одним механизмом нарушения энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной транслоказы, обеспечивающей транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму. Таким образом, действует, в частности атрактилозид, вещество выделяемое из растения Distel Atractylis gtxmmifera, произрастающего в Среднеземноморье (рисунок 4).

Рисунок 4. Структура атрактилозида

Непрямым механизмом цитотоксического действия является понижение токсикантами парциального давления кислорода в тканях. Нехватку кислорода человек и другие млекопитающие могут переносить только несколько минут. Особенно чувствительными к аноксии являются клетки органов с интенсивным энергообменом (таблица 1).

Таблица 1. Потребление кислорода различными органами крысы

Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4-5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (оксид углерода, нитро-, аминосоединения и пр.). Оксид углерода связывается с двухвалентным железом тема с образованием карбоксигемоглобина, метгемоглобионообразователи переводят железо гема из двухвалентной в трехвалентную форму. В обоих случаях гемоглобин утрачивает способность связывать кислород в легких и транспортировать его в ткани.