Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ им. С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
ВОЕННАЯ КАФЕДРА
Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами.
Дезоксирибонуклеиновые кислоты - основной компонент хромосомного аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты представлены информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функция - участие в синтезе белка. Многие ксенобиотики вступают во взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, изменяя их свойства.
1, Химическая модификация нуклеиновых кислот.
К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, аренокисды, полициклические углеводороды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка и многие другие вещества.
Нарушение конформации нуклеиновых кислот.
Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркалация), изменяют её структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др.
Антрациклин, хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.
Эти токсиканты, образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в структуру нуклеиновых кислот . Измененные таким образом молекулы ДНК могут подвергаться дальнейшей ферментативной и неферментативной трансформации вплоть до разрушения под воздействием эндонуклеаз.
Общие механизмы цитотоксичности
В основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными, либо структурно-функциональными изменения. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью организации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих организм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные органы и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее, живое объединено общностью фундаментальных свойств (см. выше), а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие:
-нарушение энергетического обмена;
- нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;
- активация свободно-радикальных процессов в клетке;
- нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления;
- повреждение клеточных мембран;
Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретают другие. Очень часто два или несколько из -упомянутых механизмов связаны между собой но типу "порочного круга". В этой связи их выделение носит искусственный характер и оправдывается только целями данного издания,
Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса
Поскольку система внутриклеточных мембран также является мишенью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выделить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, — веществ, действующих на шероховатый (нарушение процессов синтеза белка) и гладким эндоплазматический ретикулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосомальные мембраны (провоцируют аутолиз клеток) и др.
Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов, участвующих в их синтезе и репарации.
Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и клеточного деления
1, Синтез ДНК. Репликация
· изменение структуры (конформации) ДНК
- нарушение процесса полимеризации ДНК
» нарушение синтезе нуклеотидов
« нарушение процесса репарации ДНК
· нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК
2, Синтез РНК. Транскрипция
-разрушение РНК
- нарушение полимеризации РНК
- нарушение процессии РНК
-нарушение синтеза нуклеотидов
- нарушение механизмов регуляции синтеза РНК
3. Синтез белка. Трансляция
- нарушение организации и процессии рибосом и полисом
-нарушение полимеризации аминокислот
-нарушение образования аминоацетил-РНК
нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур
- нарушение механизмов регуляции трансляции
Существуют и другие способы токсического повреждения процессов. Так, в фазе приготовления к митозу возможно повреждение центриолей и угнетение синтеза митотического аппарата, образующего клеточное веретено. Веретено формируется SH- содержащими протеинами (тубулином), которые благодаря - S-S-связям образуют нитевидные структуры. Естественно, токсиканты, взаимодействующие с SH-группами, способны повреждать митотическое веретено и тем самым нарушать клеточное деление. Примерами таких токсикантов являются мышьяк, ртуть и их соединения, колхицин, подофилотоксин и др.
Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется генотоксическим. Результатом генотоксического действия ксенобиотиков нередко является мутагенез.
Мутации — это наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток. Химические вещества, способные вызывать мутации, называются мутагенами.
Все клетки организма находятся в одной из фаз клеточного цикла:
1, Покоя: клетка функционирует или покоится (большинство соматических не делящихся клеток).
2, Синтеза клеточных компонентов, необходимых для последующего синтеза ДНК: идет накопление необходимого количества пуриновых и пиримидиновых оснований и других химических компонентов ДНК. В делящейся клетке процесс занимает до 40% общего времени цикла клеточного деления.
3,Синтеза ДНК: осуществляется сборка» новой молекулы ДНК из наличествующих в клетке компонентов. Процесс занимает до 39% времени клеточного цикла.
4, Синтеза клеточных компонентов для митоза. В частности, синтезируются мономеры и полимер тубулина и Т. д. Процесс занимает около 19% времени цикла делящейся клетки.
5, Митоза: разделение генетического материала между вновь образующимися дочерними клетками; клеточное деление. Процесс занимает 2% времени.
Некоторые химические вещества способны вызывать мутации лишь тех клеток, которые находятся в определенной фазе цикла, это так называемые цикло-специфичные вещества. Другие действуют на генетический аппарат не зависимо от того, в каком периоде клеточного цикла находится клетка (цикло-неспецифичные). Такая особенность определяется механизмом токсического действии веществ (см. выше). К числу цикло-неспецифичных принадлежат мутагены, способные вызывать химическое повреждение ДНК (алкилирующие агенты и химические модификаторы нуклеотидов). Все остальные мутагены являются циклоспецифичными.
Основными видами мутаций, вызываемых химическими веществами, являются:
1) точечная мутация, связанная с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК (замещение нуклеотида, выпадение нуклеотида из цепи, включение дополнительного нуклеотида в цепь);
2) хромосомные аберрации, т. е. изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК, транслокации фрагментов ДНК) или числа хромосом в клетке.
Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма.
Клетки обладают способностью корректировать и устранять повреждения ДНК. Вследствие этою лишь небольшое число мутаций, инициированных токсикантом, сохраняется в процессе репликации молекулы. Однако если мутация не распознана, извращенная информация транскрибируется в РНК, а затем экспрессируется в форме неполноценного протеина.
Последствия этого для клетки могут быть либо несущественны, либо критичны, в зависимости от функций, выполняемых протеином.
Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются также и тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволовых и делящихся или созревающих и зрелых. Результатом грубых мутаций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являются: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток сопровождаются структурно- функциональными нарушениями тканей с непрерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани) и канцерогенезом. Повреждение токсикантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным последствиям для организма.
Последствия повреждения ДНК зависят от дозы токсиканта. Высокие дозы вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся клеток), дистрофические изменения в клетке, более низкие — канцерогенное, тератогенное действие.
Существует представление, согласно которому проникновение в организм даже единственной молекулы генотоксиканта (в отличие от токсикантов с иным механизмом токсического действия) может привести к пагубным последствиям, дело в том, что химическое повреждение единичной молекулы ДНК в единичной клетке макроорганизма, при стечении обстоятельств, может стать причиной образования целого клона клеток с измененным геномом. Вероятность такого события бесконечно мала, но теоретически возможна. Такой характер действия веществ на биосистемы называется беспороговым.
Заключение
Основы общей и военной токсикологии позволяют, с одной стороны, получить представление о механизме, характере и специфике развития патологического процесса при действии на организм различных химических (ядовитых, отравляющих) веществ, а с другой - обосновать проведение лечебных мероприятий при интоксикациях и в тех случаях, когда причина и патогенез отравления остаются недостаточно ясными.
Литература
1, Неотложная клиническая токсикология под ред. акад. Е.А. Лужникова,
Москва, 2007 г,
2, Руководство по клинической токсикологии. Е.А. Бнртанов, Алматы, 2006 г.
3, И.С.Барогин. Экстремальная токсикология под ред. акад.
Е.А. Лужникова.
Москва, 2006 г.
4, С.А. Куценко Основы токсикологии. Санкт-Петербург, 2004 г.
5, Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита.
Санкт-Петербург, 2004 г.
6, А.А. Бова, С.С. Горохов, В.Н. Яблонский. Военная токсикология и токсикология
экстремальных ситуаций. Минск, 2000 г.
7,Е.А.Лужников, Л.Г.Костомарова. Острые отравления. Москва, 2000 г.
8, Е.А.Лужников, Клиническая токсикология. Москва, 1999 г.
9, Н.И. Каракчиев. Военная токсикология и защита от ядерного и
химического оружия. Ташкент, 1988 г.
10, Военная токсикология, радиология и медицинская защита. Учебник под ред. Н.В.Саватеева, Ленинград, 1978 г.
11, Неотложная помощь при острых отравлениях. Справочник под ред. акад. С.Н. Голикова, Москва, 1977 г.
12, Указания по военной токсикологии. Москва, 1975 г.
13, С.Н. Голиков. Руководство по токсикологии отравляющих веществ. Москва, 1972 г.
Перечень использованных сокращений:
| АТФ | — аденозинтрифосфат |
| АДФ | - аденозиндифосфат |
| тк | - трикабоновые кислоты |
| цнс | - центральная нервная система |
| GST | - глутатион -S-трансфораза |
| ДНК | - дезоксирибоклеиновая кислота |
| сод | - супероксиддианутаза |
| ов | - отравляющие вещества |
| ФОВ(С) | - форсфорорганические ОВ (соединения) |
| ТЭС | - тетраэтилсвинец |
| одн | - острая дыхательная недостаточность |
| мод - | минутный объем дыхания |
| ивл | - искусственная вентиляция легких |
| ДНП | - дезоксирибонуклеопротеид |
КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ им. С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
ВОЕННАЯ КАФЕДРА
Дата: 2019-04-23, просмотров: 66.