Геномом долго называли гаплоидный набор хромосом. Накопление сведений об информационной роли внехромосомной ДНК изменило определение термина «геном». В настоящее время он означает полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и межгенных участков. Другими словами, геном - полный набор инструкций для формирования и функционирования индивида.

Общие принципы построения геномов и их структурно-функциональную организацию изучает геномика, которая выполняет секвенирование, картирование и идентификацию функций генов и

внегенных элементов. Методы геномики направлены на расшифровку новых закономерностей биологических систем и процессов. Геномика человека является основой молекулярной медицины и имеет важнейшее значение для разработки методов диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных болезней. Для медицины первостепенное значение имеют исследования в области геномики патогенных микроорганизмов, поскольку они проливают свет на природу инфекционного процесса и создание лекарств, направленных на специфические мишени бактерий.

Несмотря на молодой возраст, геномика подразделяется на несколько почти самостоятельных направлений: структурную, функциональную, сравнительную, эволюционную, медицинскую геномику.

Структурная геномика изучает последовательность нуклеотидов в геномах, определяет границы и строение генов, межгенных участков и других структурных генетических элементов (промоторов, энхансеров и т.д.).

Функциональная геномика направлена на идентификацию функций каждого гена и участка генома, изучение их взаимодействия в клеточной системе. Очевидно, это будет осуществляться путем изучения белковых ансамблей в разных клетках. Эту область исследований называют протеомикой.

Сравнительная геномика изучает сходства и различия в организации геномов разных организмов с целью выяснения общих закономерностей их строения и функционирования.

Эволюционная геномика объясняет пути эволюции геномов, причины происхождения генетического полиморфизма и биоразнообразия, роль горизонтального переноса генов. Эволюционный подход к изучению генома человека позволяет проследить за длительностью формирования комплексов генов, отдельных хромосом, стабильностью его частей, недавно обнаруженными элементами непостоянства генома, процессом расообразования, эволюцией наследственной патологии.

Медицинская геномика решает прикладные вопросы клинической и профилактической медицины на основе знания геномов человека и патогенных организмов (например, диагностика наследственных болезней, генотерапия, изучение причин вирулентности болезнетворных микроорганизмов и т.д.).

Все шаги эволюции живой природы, несомненно, должны были закрепляться в информационной системе ДНК (для некоторых существ - в РНК), а также в ее организации в клетке для выполне-

ния консервативной функции сохранения наследственности и противоположной функции - поддержания изменчивости. Это наиболее обоснованное представление о формировании генома каждого вида, поэтому применительно к геному человека можно сказать, что эволюция человека - это эволюция генома. Такое положение подтверждается многочисленными молекулярно-генетическими исследованиями, поскольку стало возможным сопоставление геномов разных видов млекопитающих, в том числе человекообразных обезьян, а в пределах вида Homo sapiens геномов разных рас, этносов, популяций и отдельных индивидов.

Организация генома каждого эукариотического вида представляет собой последовательную иерархию элементов: нуклеотидов, кодонов, доменов, генов с межгенными участками, сложных генов, плеч хромосом, хромосом, гаплоидного набора вместе с внехромосомной и внеядерной ДНК. В эволюционном преобразовании генома каждый из этих иерархических уровней мог вести себя совершенно дискретно (изменяясь, комбинируясь с другими и т.д.).

Наши представления о геноме человека - обширная область генетики человека, включающая следующие понятия: «инвентаризация» генов, группы сцепления, картирование генов (локализация), секвенирование всей ДНК (генов, их мутаций и хромосом в целом), мейотические преобразования, функционирование отдельных генов и их взаимодействие, интеграция структуры и функции генома в целом. На решении всех этих вопросов была сосредоточена обширная многолетняя Международная программа «Геном человека» (с 1990 по 2000 г.). Главным направлением работ были последовательное секвенирование участков генома и их состыковка. Успешные разработки в этой области сразу придали программе и клинико-генетический аспект (табл. 1.4).

Систематическое изучение генома человека фактически началось с применения менделевского анализа наследственных признаков человека (начало XX века). Генеалогический метод вошел тогда в широкую практику, и шаг за шагом стал накапливаться материал по «инвентаризации» дискретных наследственных признаков человека. Однако этот процесс постепенно замедлялся (за 50 лет было открыто не более 400 менделирующих признаков и 4 группы сцепления), и возможности клинико-генеалогического метода в чистом виде были исчерпаны.

Бурный прогресс цитогенетики человека, биохимической генетики и особенно генетики соматических клеток в 60-х годах ХХ века в комплексе с генеалогическим подходом поставил изучение гено-

Таблица 1.4. Клинические приложения сведений о геноме человека

ма человека на новые теоретические основы и высокий методический уровень. Обнаружение новых менделирующих признаков человека стало быстро продвигаться, особенно на биохимическом и иммунологическом уровнях, появились возможности изучения сцепления и локализации генов.

Особый импульс изучению генома человека дали молекулярногенетические методы, или технология генной инженерии (70-е годы ХХ века). Процесс познания генома углубился до выделения гена в чистом виде и его секвенирования.

В отличие от классической генетики, в новой генетике изменился подход к анализу генов. В классической генетике последовательность изучения наследственности была следующей: идентификация менделирующего признака → локализация гена в хромосоме (или группе сцепления) → первичный продукт гена → ген. В современной генетике стал возможным и обратный подход: выделение гена → секвенирование → первичный продукт, в связи с чем был введен новый термин для определения такого направления исследований «обратная генетика», или «генетика наоборот».

Новым методическим приемом в молекулярной генетике человека является позиционное клонирование. Суть метода состоит в том, что сначала болезнь (или признак) определяют в конкретной области хромосомы, а затем в пределах этого участка проводят идентификацию ответственного за эту болезнь гена.

Продолжается совершенствование молекулярно-генетических методов и, что не менее важно, их автоматизация. В США и Ве-

ликобритании были разработаны и внедрены гигантские автоматические приборы по секвестрованию геномов - геномотроны. В них осуществляется до 100 000 полимеразных цепных реакций в час. Это означает, что в течение недели может быть просеквенирован участок (или участки) длиной в несколько миллионов пар нуклеотидов.

Большую роль в расшифровке генома человека играют вычислительная техника и информационные системы. Они позволяют решать вопросы накопления информации (базы данных) из разных источников, хранить и оперативно использовать эту информацию.