1) Диетотерапия с ограничением или прекращением поступления в организм продукта, метаболизм которого нарушен в результате дефекта белка-фермента (диетотерапия при фенилкетонурии (пища без фенилаланина), при тирозинемии (коррекция фенилаланином

и тирозином) и т.д.). Исключение указанных предшественников из пищевого рациона дает выраженный положительный лечебный эффект. Позитивный результат подобного лечения получен и при других наследственных болезнях обмена (таблица 25).

125

2) Устранение метаболического блока и выведение накапливающегося субстрата через обходные метаболические пути, с помощью:

•приема лекарств - например, для стимуляции ферментов дыхательных цепей митохондрий при митохондриальных болезнях назначают лекарственные препараты,

содержащие филлохинон (витамины К₁ и К₃), янтарную кислоту, рибофлавин, никотинамид, витамины С и Е; эти препараты являются донорами и акцепторами электронов, обеспечи-вающих антиоксидантный эффект в клетках и тканях организма;

•введения коферментов (витаминов); например, при метилмалоновой ацидемии назначается кобаламин (витамин В₁₂); при гомоцистинурии и пиридоксинзависимых судорогах - пиридоксин (витамин В₆); при недостаточности биотиназы - биотин; при атаксии

с дефицитом витамина Е - витамин Е; при витамин-Д-резистентном рахите - витамин В; при системной недостаточности карнитина - L-карнитин;

•введения чистого фермента в клетки-мишени; это наиболее эффективный способ патогенетической терапии, но при его применении следует соблюдать ряд условий

(стерильность и неиммуногенность вводимых ферментов, необходимость преодоления иммунной защиты организма, точная доставка фермента в клетку-мишень). Примеры: индукция фенобарбиталом ферментных систем при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра, заместительная ферментная терапия при болезнях Помпе, Фабри, мукополисахаридозах, висцеральных формах лизосомных болезней без поражения ЦНС, применение церезима при болезни Гоше.

3) Подавление активности ферментов, например, при порфирии,

сопровождающейся высокой активностью аминолсвуленат-синтетазы, назначают гематин, который ингибирует действие этого фермента. Широко применяется индукция активности глюкуронилтрансферазы фенобарбиталом при гемолитической болезни новорожденных, аллопуринола для снижения активности ксантиноксидазы - фермента, катализирующего синтез мочевой кислоты при подагре или мочекислом диатезе.

4) Стимуляция выведения субстрата, препаратами, связывающими продукт выведения и делающими его нетоксичным, а сам продукт выводится через почки или желудочно-кишечный тракт (при болезни Вильсона-Коновалова, успешно применяется Д-

126

пенициламин, содержащий сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в том числе медью, при органических ацидуриях - применение L-карнитина).

Заместительная терапия.

- возмещение недостающего субстрата - при врожденном гипотиреозе раннее назначение тироксина предотвращает развитие болезни, при врожденной гипоплазии коры надпочечников заместительная терапия стероидными гормонами, при гипофизарном нанизме

- гормоном роста и др.

- возмещение недостающего фермента - введение аденозиндезаминазы при иммунодефиците, церамидгалактозидазы (церезим) при болезни Гоше, сульфатазы - при метахроматической лейкодистрофии, альдуразима при мукополисахаридозе 1-го типа и элапразы при мукополисахаридозе 2-го типа и др. Используются аналоги человеческих энзимов, полученные с использованием технологий рекомбинантных ДНК. Препараты вводятся длительно при точно подтвержденном диагнозе.

- добавление кофактора - цистатионинурия, при которой лечебное действие принадлежит витамину В₆, метилмалоновая ацидурия - введению витамина В₁₂ (кобаламина);

гормонов - включение гормонов щитовидной железы при врожденном гипотиреозе, инсулина - при сахарном диабете, кортизола - при адреногенитальном синдроме; белков, например, гамма-глобулина - при гипогамма-глобулинемии, антигемофильного глобулина при гемофилии; цинка - при энтеропатическом акродерматите и др. (таблица 26).

Таблица 26.

Наследственные болезни обмена веществ, при которых отмечен лечебный эффект от

дополнительного назначения витаминов и кофакторов.

127

6) Избирательная индукция синтеза одних ферментов и подавление синтеза других ферментов применяется для терапии подагры, когда индуцируется синтез гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы и, наоборот, подавляется синтез фосфо-

рибозилпирофосфата.