Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Бронхиальная астма - хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов.
Наследственная отягощённость бронхиальной астмы и аллергических заболеваний выявлена у 48-69% больных. Если оба родителя болеют бронхиальной астмой, то вероятность её развития у ребенка превышает 60%.
Генетические факторы риски развития бронхиальной астмы:
• высокий уровень специфического IgE,
• высокий уровень общего IgE,
• наличие бронхиальной гиперреактивности.
К настоящему моменту идентифицировано более 20 генов, имеющих значение в развитии бронхиальной астмы и атопии (таблица 22).
| Таблица 22. | ||||||
| Гены, имеющие значение в развитии бронхиальной астмы и атопии. | ||||||
|
| ||||||
| Ген | Хромосома | Функция | Источник | |||
| литературы | ||||||
|
| ||||||
| I15RA | 3p26-p24 | Рецептор к ИЛ-5 | Ober C. et al., 1998 | |||
| BHR1 | 5q31-33 | Postma D.S. et al., 1995 | ||||
|
| ||||||
| ИЛ- | 5q31.1 | Регуляция | пролиферации | и | Le Beau M.M. et al., 1993; | |
| 3,4,5,9, | дифференцировки | Walley A.J. et al., 1996; | ||||
| 13 | гемопоэтических | и | Laitinen T. et al., 1997 | |||
| лимфопоэтических | клеток, | |||||
| продукция Ig E, дифференцировка | ||||||
| эозинофилов | ||||||
|
| ||||||
| GM-CSF | 5q31.1 | Фактор роста гранулоцитов | Meyers D.A. et al., 1994 | |||
|
| ||||||
| ADRB2R | 5q32-q34 | Бронходилатация | Turki J. et al., 1995 | |||
|
| ||||||
| TNF-ά | 6p21.3-p21.1 | Цитокин воспаления | Moffant M.F. et al., 1997 | |||
|
| ||||||
| TNF-β | 6p21.3-p21.1 | Цитокин воспаления | Moffant M.F. et al., 1997 | |||
|
| ||||||
| HLA-DR | 6p23-21 | Представление Ar | Holqate S.T. et al., 1997 | |||
|
| ||||||
| IGEL | 11q12-q13 | Контроль уровня Ig E | Cookson W.O.C. et al., | |||
| 1992 | ||||||
102
| FCER | 11q12-q13 | Компонент рецептора Ig E тучных | Hill M.R. et al., 1996 |
| клеток | |||
| CC16 | 11q12-q13 | Противовоспалительный агент | Gao P.S. et al., 1998 |
| IFNG | 12q15-q24.1 | Дифференциация Т-хелперов | Barnes K.C. et al., 1996 |
| NOS1 | 12q15-q24.1 | Синтез оксида азота | Barnes K.C. et al., 1996 |
| HTR2 | 13q14-q21 | Рецептор серотонина | Mao H.Q. et al., 1996 |
| IL4R | 16p12.1-p11.2 | Рецептор к ИЛ-4 | Mitsuyasy H. et al., 1998 |
| IL9R | Xq28, Yq | Рецептор к ИЛ-9 | Holroyd K. et al., 1998 |
Средовые факторы развития бронхиальной астмы:
• патологическое течение внутриутробного периода,
• недоношенность,
• ранний перевод на искусственное вскармливание, вскармливание коровьим
молоком,
• нерациональное питание,
• аллергены,
• возраст,
• климат, экологическая ситуация,
• табачный дым,
• частые ОРВИ,
• психоэмоциональные нагрузки,
• нерациональная терапия и др.
Злокачественные новообразования
В большинстве случаев злокачественные опухоли развиваются у генетически предрасположенных лиц, на которых воздействовали средовые канцерогенные факторы.
Возникновение таких форм рака не подвержено наследованию по закону Менделя (мультифакториальные или спорадические формы). Некоторые формы рака обусловлены мутациями в одном гене (моногенные) и наследуются по законам Менделя (наследственные или семейные формы). Наследственную природу имеют ретинобластома, нейробластома, опухоль Вильмса, семейный полипоз толстой кишки, некоторые формы рака молочной железы и др.
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз - аутоиммунное заболевание неясной этиологии, с поражением белого вещества головного и спинного мозга (демиелинизацией) при участии
103
активированных Т-лимфоцитов и макрофагов. Генетическим факторам отводится важная роль в развитии рассеянного склероза.
Современные представления о патогенезе рассеянного склероза основаны на мультифакториальном наследовании заболевания, подразумевающем участие нескольких генетических локусов, обусловливающих предрасположенность к развитию заболевания, и внешних факторов. Сочетание таких воздействий формирует патологический процесс - хроническое воспаление, аутоиммунные реакции и демиелинизацию (таблица 23).
Таблица 23.
Основные факторы, участвующие в формировании демиелинизирующих повреждений в
ЦНС
| Генетические факторы | Экзогенные факторы | Другие факторы | ||
| HLA DR2 | Вирусные | и | Патология | |
| бактериальные |
| иммунной | ||
| Гены Т-клеточного рецептора | ||||
| инфекции |
| системы | ||
| Гены фактора некроза опухолей | ||||
| Токсины |
| Особенности | ||
| Гены вариабельных участков тяжелых цепей Ig | ||||
| Травмы головы |
| питания | ||
| Гены белков миелина | ||||
Рассеянный склероз ассоциирован с определёнными аллелями генов вариабельных цепей молекул HLA - DR и DQ, которые наследуются сцепленно. Этот гаплотип, обозначаемый по Международной номенклатуре как DRB1*1501, DQA1*0102-DQB1*0602, соответствует гаплотипу Dw2 при клеточном типировании. Данные гены расположены на хромосоме 6, у больных рассеянным склерозом их выявляют в 60%, по сравнению с 20% в общей популяции.
Алкоголизм
Наследственная предрасположенность к развитию алкоголизма полигенная, и формируется при наличии факторов генетической и биохимической предрасположенности. Основное направление в изучении наследственной предрасположенности к алкоголизму - исследование роли генетических факторов, детерминирующих действие алкоголя на рецепторы головного мозга и его метаболизм в организме. Подверженность алкоголизму ассоциирована с повышенной толерантностью к этанолу, то есть с высокими порогами чувствительности ЦНС к алкоголю.
Алкоголь оказывает свое влияние на ЦНС, взаимодействуя с рецепторами нейромедиаторов, которые генетически детерминированы, поэтому возникновение мутаций в них служит причиной наследственной предрасположенности к алкоголизму. Например, установлена связь алкоголизма с аллелями генов рецепторов γ-аминомасляной кислоты и дофамина ЦНС.
104
Окисление этанола осуществляется в печени с участием трёх ферментных систем: алкогольдегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и цитохрома P4502E1 (CYP2E1). Молекулярная структура и функциональная активность этих ферментов генетически детерминированы, для них характерен генетический полиморфизм. Различные аллели генов кодируют подгруппы ферментов, которые отличаются по скорости метаболизма этанола. Возникновение мутаций в генах приводит к синтезу функционально неполноценных ферментов. Ряд аллелей указанных ферментов (особенно алкогольдегидрогеназы) ассоциируются с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Генетический прогноз и тяжесть течения при мультифакториальных заболеваниях зависят от следующих факторов:
- возраста и пола больного, работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды (язвенной болезнью желудка чаще страдают мужчины, а патологией щитовидной железы - женщины);
- чем ниже частота распространенности заболевания в популяции, тем выше риск для родственников пробанда иметь такую же патологию;
- чем сильнее выраженность болезни у члена семьи, тем выше вероятность унаследования группы генов предрасположенности у его родственников;
- чем больше родственников имеют нарушения, тем выше вероятность иметь такую же патологию для здоровых членов семьи.
Прогресс в изучении болезней с наследственной предрасположенностью обеспечивается расшифровкой генома человека. На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая своевременную диспансеризацию лиц, предрасположенных к заболеванию.
Важное значение в профилактике большинства мультифакториальных заболеваний имеет здоровый образ жизни: правильный режим дня с рациональной физической нагрузкой и достаточным сном, сбалансированное питание, исключение алкоголя, наркотиков и курения, использование защитных средств при работе с вредными излучениями и веществами.
8.4 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ТЕМЕ «БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ»
Выберите один из предложенных ответов
1. ДЛЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ХАРАКТЕРНО
1) один ген и один средовой фактор
105
2) один ген и много средовых факторов
3) сочетание множества генетических и средовых факторов
4) много генов и один средовой фактор
2. ЭТИОЛОГИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
1) действие двух аллелей гена одного локуса
2) хромосомные абберации
3) эффект единичного гена
4) аддитивный эффект многих генов с различным вкладом каждого
3. МЕТОДЫ, ДОКАЗЫВАЮЩИЕ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНУЮ ПРИРОДУ ЗАБОЛЕВАНИЙ
1) близнецовый
2) исследование ассоциации генетических маркёров с болезнью
3) все перечисленные
4) клинико-генеалогический
5) популяционно-статистический
4. ДЛЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ХАРАКТЕРНО
1) различия больных по полу и возрасту
2) широкий спектр клинических проявлений
3) популяционные различия в частоте
4) все перечисленное
5. МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
1) гемохроматоз
2) галактоземия
3) сахарный диабет
4) муковисцидоз
5) семейная гиперхолестеринемия
6. НЕ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
1) врожденные пороки сердца, почек, диафрагмальная грыжа
2) гемофилия, талассемия, серповидно-клеточная анемия
3) шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз
4) рак желудка, рак поджелудочной железы
5) бронхиальная астма, нейродермит, атопический дерматит
7. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
1) артериальная гипертензия
2) повышенный уровень общего холестерина
106
3) повышенный уровень ЛПНП и ЛПОНП
4) все перечисленные
8. РЕАЛИЗАЦИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА СПОСОБСТВУЮТ
1) жирная пища
2) все перечисленные факторы
3) высококалорийная диета
4) курение
5) стрессы
9. ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА ИСПОЛЬЗУЮТ
1) диетотерапию
2) все перечисленные факторы
3) препараты, ускоряющие выведение липидов из организма
4) препараты, замедляющие всасывание холестерина в кишечнике
5) препараты, тормозящие синтез общего холестерина в печени
10. ОСНОВНОЙ КРИТЕРИЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ
1) группа крови АВО
2) пол и возраст пациента
3) гиперпепсиногенемия
4) профессия индивида
9. ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
9.1 ПРОФИЛАКТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Профилактика - комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникновения наследственных и врожденных болезней.
Наследственная патология с профилактической точки зрения делится на три категории:
1) спонтанные мутации (анеуплоидии и тяжёлые формы доминантных мутаций),
2) наследуемые болезни (генные и хромосомные),
3) болезни с наследственной предрасположенностью.
107
Различают первичную, вторичную и третичную профилактику наследственной и врожденной патологии:
Первичная профилактика - действия, направленные на предупреждение зачатия больного ребёнка, путем планирования деторождения и улучшения среды обитания человека.
Планирование деторождения включает три основные позиции.
1. Оптимальный репродуктивный возраст женщины – 21-35 лет (ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребёнка с наследственной патологией).
2. Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врождённой патологии (при отсутствии надежных методов пренатальной диагностики, лечения и реабилитации больных).
3. Отказ от деторождения в кровнородственных браках и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.
Улучшение среды обитания человека направлено на предупреждение вновь возникающих мутаций, путём жёсткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Известно, что 20% всех наследственных болезней в каждом поколении - болезни, обусловленные новыми мутациями
Вторичная профилактика осуществляется путём прерывания беременности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прерывание делают только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.
Прерывание беременности - решение не самое лучшее, но в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяжёлых или смертельных генетических дефектов.
Третичная профилактика (нормокопирование) - получение нормального фенотипа путем коррекции патологического генотипа.
Третичная профилактика применяется как при наследственных болезнях, так и при болезнях с наследственной предрасположенностью. С её помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле. Примерами третичной профилактики могут быть целиакия, галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз. Целиакия, непереносимость злакового белка глютена, проявляется с началом прикорма ребёнка манной кашей. Исключение глютена из пищи полностью избавляет ребёнка от тяжелейшей патологии желудочно-кишечного тракта. Мероприятия по профилактике проводятся до зачатия ребенка и заканчиваются
108
общепопуляционным обследованием. При этом используются два принципиально разных подхода (семейный и популяционный) одновременно.
Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики человека и медицины, которые позволили понять: 1) молекулярную природу наследственных болезней, механизмы и процессы их развития в пре- и постнатальном периодах; 2) закономерности сохранения мутаций (а иногда
и распространения) в семьях и популяциях; 3) процессы возникновения и становления мутаций в зародышевых и соматических клетках.
В генетическом плане выделяют 5 подходов к профилактике наследственной патологии:
1. Управление экспрессией генов. Зная механизмы действия патологических генов,
можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, т.е. управлять пенетрантностью и экспрессивностью. Примером управления экспрессией генов является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врождённого гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в постнатальном периоде. В связи с этим принцип третичной профилактики в данном случае простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить методы профилактического лечения, т.е. лечения, предупреждающего развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.
Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития, так называемая периконцепционная и перинатальная профилактика наследственных болезней. Указанный период охватывает несколько месяцев до зачатия и заканчивается родами. Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребёнка. Было подмечено, что врождённые аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, употребляющих достаточное количество витаминов.
Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, прямой путь к профилактике таких болезней. Хотя профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и
109
уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.
2. Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией. Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды, в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются врожденные пороки развития или наследственные болезни.
Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Показанием для прерывания беременности служит установление диагноза наследственного заболевания у плода и проводится с согласия женщины. Естественный отбор у человека в течение внутриутробного периода позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию тератаназии - естественный процесс отсеивания плодов с врожденной патологией, путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Научные разработки направлены на поиск методов индуцированной селективной гибели плода с патологическим генотипом. Методы должны быть физиологичными для матери и абсолютно безопасными для нормального плода.
3. Генная инженерия на уровне зародышевых клеток. Профилактика наследственных болезней будет наиболее полной и эффективной, если в зиготу встроить ген,
заменяющий мутантный ген. Это введение нормального аллеля в геном путем трансфекции, обратная мутация патологического аллеля, «включение» нормального гена в работу, «выключение» мутантного гена. Сложности очевидны, но предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений:
1. Первичная расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Интенсивно развивается функциональная геномика, благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.
2. Гены человека нетрудно получить в чистом виде химическим или биологическим синтезом (ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов).
3. Разработаны методы включения генов в геном человека векторами или в чистом виде путем трансфекции.
4. Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от
110
патологического аллеля к нормальному).
5. В экспериментах на животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя.
Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.
4. Планирование семьи. При высоком (более 20%) риске рождения больного ребенка рекомендован отказ от деторождения, после квалифицированной медико-генетической консультации, когда нет методов пренатальной диагностики или для семьи по различным соображениям неприемлемо прерывание беременности. Отказ от кровнородственных браков или ограничение деторождения в них может рассматриваться как метод профилактики наследственной патологии. Окончание деторождения до 30-35 лет один из факторов профилактики наследственных болезней (для женщин после 30-35 лет повышается вероятность рождения ребенка с хромосомной болезнью, для мужчин - с отдельными генными болезнями).
5. Охрана окружающей среды. Наследственная изменчивость человека постоянно пополняется новыми мутациями. Вновь возникающие спонтанные мутации определяют 20%
всей наследственной патологии. Для некоторых тяжелых доминантных форм новые мутации являются причиной 90% наследственных болезней и более.
Наряду со спонтанным мутагенезом у человека возможен индуцированный мутагенез (радиационный, химический, биологический), он носит универсальный характер на всех уровнях организации наследственности. Индуцированный мутагенез служит дополнительным источником наследственных болезней, поэтому он должен быть полностью исключен.
Методы проверки внешних факторов на мутагенность разработаны, их можно ввести в гигиенические регламентации при охране окружающей среды. Этот вопрос очень важен, потому что мутагенные эффекты факторов окружающей среды проявляются не в экспонированной популяции, а в потомстве в нескольких поколениях.
К охране среды обитания человека относится исключение из нее факторов, вызывающих экогенетические патологические реакции (для лиц с пигментной ксеродермой (гомозигот) исключают контакт с ультрафиолетовыми лучами, для лиц с недостаточностью ингибитора протеаз - с пылью, для носителей мутации порфиринового гена - с барбитуратами и т.д.).
111
9.2 МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ
Основным методом профилактики врожденной и наследственной патологии является специализированная медицинская помощь - медико-генетическое консультирование.
Задачи медико-генетической консультации:
1. Установление диагноза наследственной патологии (клинико-генеалогический,
цитогенетический и молекулярно-генетический методы, анализы сцепления генов методами генетики соматических клеток и др.).
2. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний (ультразвуковыми,
цитогенетическими, биохимическими и др. методами).
3. Определение типа наследования заболевания.
4. Оценка величины риска рождения больного ребенка.
5. Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
Показания для медико-генетического консультирования:
1. Установление диагноза наследственной болезни.
2. Рождение ребенка с врожденным пороком развития.
3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка.
4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.
5. Выявление патологии в ходе просеивающих программ: близкородственные браки,
воздействие тератогенов в первые 3 месяца беременности и др.
Медико-генетическое консультирование включает четыре этапа: диагностику, прогнозирование, заключение и совет и использует клинико-генеалогический метод, цитогенетическое исследование, биохимические, иммунологические и другие параклинические методы. При применении пренатальной диагностики диагностируется заболевание у плода.
Прогнозирование и оценку риска развития наследственной или врожденной патологии для потомства определяют после постановки диагноза. Следующая важная задача генетика состоит в том, чтобы убедительно и доходчиво довести заключение до сведения консультирующихся и объяснить так, чтобы она была обязательно включена в процесс мотивации и выбора решений о дальнейшем деторождении. По данным литературы, при установленном в пренатальном периоде диагнозе у плода не все женщины принимают решение о прерывании беременности. При тяжелых хромосомных болезнях прерывают беременность только 83% женщин, при пороках нервной трубки - 76%, при других формах хромосомных аномалий - 30%. Чем тяжелее наследственная болезнь, тем настоятельнее врач
112
должен рекомендовать отказаться от деторождения. Но в любом случае принятие решения о деторождении остается за семьей.
Критерием эффективности медико-генетического консультирования является снижение груза патологической наследственности, а результатом работы консультации - изменение поведения супругов, принятие правильного решения по вопросам планирования семьи, лечения и прогноза здоровья больного.
Дата: 2019-05-28, просмотров: 232.