Способность Tr прилипать к повреждённой поверхности стенки сосуда (адгезия) и друг к другу (агрегация), связываться с фибрином, образуя тромбоцитарный тромб, и секретировать в месте повреждения сосуда гемостатические факторы определяет их роль в гемостазе.

Циркулирующие в крови Tr имеют дисковидную форму и не прилипают к неповреждённому эндотелию сосудов. Адгезию и агрегацию предотвращают взаимное отталкивание Tr и интактного эндотелия, а также простациклин (PG 12). Механизм действия некоторых индукторов и репрессора агрегации тромбоцитов рассмотрен на рис.10.

Простациклин образуется из арахидоновой кислоты в эндотелиии сосудов и поступает в кровь. Синтез и секрецию простациклина эндотелиальными клетками стимулируют тромбин, гистамин, ангиотензин II и калликреин. Он действует через аденилатциклазную систему передачи сигнала. Взаимодействие простациклина с рецептором вызывает активацию протеинкиназы А (ПКА). Активная ПКА фосфорилирует и таким образом активирует Са²⁺-АТФ-азу и Са²⁺-транслоказу. Это приводит к снижению уровня содержания Са²⁺ в цитоплазме Tr, сохранению ими дисковидной формы и снижению способности к агрегации.

Активация Tr сопровождается появлением на поверхности плазматической мембраны «-» заряженных участков, образованных фосфатидилсерином. Основные индукторы активации и агрегации тромбоцитов - фактор фон Виллебранда, коллаген, тромбин, АДФ.

Фактор фон Виллебранда - гликопротеин, присутствующий в плазме крови, эндотелии сосудов и а-гранулах тромбоцитов. При повреждении стенки сосудов коллаген, базальная мембрана и миоциты субэндотелия взаимодействуют с Tr посредством фактора фон Виллебранда. Плазматическая мембрана Tr содержит несколько типов рецепторов этого фактора. Фактор фон Виллебранда, взаимодействуя с рецепторами, действует на Tr через инозитолфосфатную систему (ИФ-система) передачи сигнала. В конечном итоге это приводит к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме Tr и образованию комплекса кальмодулин-4Са²⁺ - миозинкиназа. Фермент миозинкиназа в составе этого комплекса фосфорилирует сократительный белок миозин, который взаимодействует с актином с образованием актомиозина (тромбостенина). В результате этого Tr приобретают шиповидносферическую форму, облегчающую их взаимодействие друг с другом и с поверхностью повреждённого эндотелия.

Снижение концентрации фактора фон Виллебранда, уменьшение количества или изменение структуры его рецепторов ведут к нарушениям адгезии и агрегации Tr, что сопровождается кровоточивостью. Это наблюдают при синдроме Бернара - Сулье, обусловленном недостатком рецептора фактора фон Виллебранда гликопротеина Iа в Tr, и при болезни фон Виллебранда вследствие дефицита фактора фон Виллебранда.

Наиболее важные первичные индукторы активации Tr - тромбин и коллаген. Взаимодействие этих белков со специфическими рецепторами плазматической мембраны Tr приводит к мобилизации Са²⁺ из плотной тубулярной системы в цитоплазму, что в конечном итоге вызывает их адгезию и агрегацию.

Коллаген вызывает в Tr активацию фосфолипазы A₂, которая освобождает арахидоновую кислоту из фосфолипидов их мембраны. Арахидоновая кислота служит субстратом для фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В результате реакции, катализируемой циклооксигеназой, образуются циклические эндоперекиси простагландин G₂ (PG G₂) и простагландин Н₂ (PG Н₂). Эти простагландины под действием тромбоксансинтетазы превращаются в тромбоксан А₂. Тромбоксан А₂ снижает уровень цАМФ и, активируя фосфолипазу С, ускоряет освобождение Са²⁺ из плотной тубулярной системы (рис. 10).

Тромбин взаимодействует со специфическим рецептором - интегральным белком, имеющим 7 трансмембранных доменов. Тромбин активирует рецептор частичным протеолизом, отщепляя от него N-концевой пептид, находящийся на внешней плазматической поверхности тромбоцита. Следовательно, тромбин, в отличие от других активаторов, действует каталитически, и одна молекула тромбина может активировать несколько рецепторов. Передача сигнала осуществляется через ИФ_систему, в результате чего в тромбоците повышается концентрация Са²⁺ и активируется ПК С.

Рис. 10. Механизм действия простациклина, тромбоксана .

Образующийся комплекс кальмодулин-4Са²⁺-миозинкиназа фосфорилирует миозин, взаимодействие которого с актином приводит к изменению формы Tr, к их адгезии и агрегации. ПК С, кроме того, фосфорилирует белок Tr плекстрин. Фосфорилированный плекстрин вызывает "реакцию освобождения" содержащихся в гранулах Tr вторичных индукторов активации и агрегации Tr. К этим веществам относят содержащиеся в плотных гранулах Tr АДФ, Са²⁺, ГДФ, серотонин, гистамин и присутствующие в осгранулах белок β-тромбоглобулин, фактор фон Виллебранда, белок фибронектин, тромбосподин и ВМК. Тромбосподин участвует во взаимодействии тромбоцитов друг с другом. β-Тромбоглобулин снижает секрецию простациклина и связывает гепарин. Фибронектин имеет центры связывания для коллагена, гепарина и тромбоцитов.

AДФ содержится в Tr, а также попадает в кровь при разрушении эритроцитов. АДФ взаимодействует со специфическими рецепторами и подавляет активность аденилатциклазы. Это вызывает увеличение мобилизации внутриклеточного Са²⁺ и в конечном итоге приводит к агрегации  Tr.

Активация Tr, таким образом, сопровождается изменением их метаболизма и освобождением биологически активных веществ. Эти вещества вызывают морфологические изменения, адгезию, агрегацию Tr и участвуют в образовании тромба.

Нарушение функциональной активности рецепторов и системы вторичных посредников Tr приводит к изменению их функции и может явиться причиной ряда заболеваний, сопровождающихся тромбозами или кровотечениями.

Лекарственные препараты, нарушающие агрегацию тромбоцитов, используют для предупреждения возникновения тромбозов. Аспирин (ингибитор циклооксигеназы), никотиновая кислота (ингибитор тромбоксансинтетазы) и Са²⁺-блокаторы угнетают агрегацию тромбоцитов, влияя на разные этапы реализации тромбогенного сигнала.

Тромб растворяется в течение нескольких дней после образования.

Фибринолиз - ферментативное расщепление волокон фибрина с образованием растворимых пептидов, которые удаляются из сосудистого русла. Разрушение фибрина в составе тромба происходит под действием сериновой протеазы плазмина.

Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов. Неактивный профермент плазмина плазминоген синтезируется в печени, почках и костном мозге.

Тканевый активатор плазминогена (ТАП) - протеолитический фермент, содержащийся в эндотелии сосудов всех тканей, кроме печени. Поступление этого активатора в кровь увеличивается при эмоциональном напряжении, боли, венозной тромбоэмболии, умеренной физической работе. ТАП частичным протеолизом превращает неактивный плазминоген в активный плазмин. Активаторами плазминогена также служат фактор ХIIа и калликреин.

Растворение фибринового сгустка происходит при взаимодействии фибрина, плазминогена и ТАП (рис. 11).

Формирование сети фибриновых волокон при образовании тромба сопровождается сорбцией на ней плазминогена и его активаторов. В молекуле плазмина и плазминогена есть участки, комплементарные доменам фибрина, причём одна молекула плазмина может связывать несколько молекул фибрина. Молекулы ТАП тоже имеют центры связывания с фибрином. Образующийся из плазминогена под действием ТАП плазмин гидролизует фибрин с образованием пептидов X и Y, активирующих фибринолиз, и пептидов D и E, его тормозящих. Растворимые пептиды X, Y, D, E поступают в кровоток и там фагоцитируются. Разрушение тромба приводит к освобождению из него плазмина и ТАП. В кровяном русле последние быстро инактивируются специфическими ингибиторами и улавливаются печенью.

ТАП ингибируется ингибиторами тканевого активатора плазмина первого (и-ТАП-1) и второго (и-ТАП-2) типов, а плазмин - α₂-антиплазмином или другими ингибиторами сериновых протеаз.

В почках синтезируется протеолитический активатор плазминогена урокиназа, которая, превращая плазминоген в плазмин, способствует освобождению почечных клубочков от фибриновых волокон. Из β-гемолитического стрептококка выделили белок стрептокиназу, образующий комплекс с плазминогеном, в котором плазминоген аутокаталитически превращается в плазмин.

Урокиназу, стрептокиназу и ТАП используют при тромболитической терапии инфаркта миокарда, тромбозах вен и артерий, гемодиализе.

Такие ингибиторы ферментов свёртывания крови, как α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин и комплекс антитромбин III-гепарин также обладают небольшой фибринолитической активностью.

Снижение фибринолитической активности крови сопровождается тромбозами. Нарушение разрушения фибринового сгустка может быть вызвано наследственным дефицитом плазмино-гена или генетическим дефектом его структуры, снижением поступления в кровь активаторов плазминогена, повышением содержания в крови ингибиторов фибринолиза (и-ТАП-1, и-ТАП-2, α₂-антиплазмина).

Рис. 11. Схема фибринолиза. 1 - абсорбированный на фибриновом сгустке плазминоген под действием активаторов (фактор ХIIа, калликреин, ТАП) частичным протеолизом превращается в плазмин; 2 - плазмин гидролизует фибрин с образованием растворимых пептидов X, Y,D, E; 3 - в кровотоке ТАП инактивируется специфическими белками и-ТАП-1, и-ТАП-2; 4 - активность плазмина снижается под действием неспецифических ингибиторов сериновых протеаз (α2-антиплазмина, α2-макроглобулина, α1-антитрипсина, комплекса антитромбин-гепарин).

Наследственные и приобретённые нарушения гемостаза могут привести как к геморрагическим заболеваниям, характеризующимся кровоточивостью, так и к тромботической болезни. Однако следует отметить, что повышенная склонность к тромбообразованию и внутрисосудистому свёртыванию (тромбофилии) встречается гораздо чаще, чем гемофилии. Например, частота разных форм гемофилии колеблется в разных странах от 6 до 18 на 100 000 мужчин, в то время как тромбофилии, вызванные дефицитом антитромбина III, встречаются у 1-2 больных на 5000, а при недостатке протеина С - у одного на 15 000 человек.

II Цель деятельности студентов на занятии

Студент должен знать:

1. Что такое коагуляция;

2. Какие этапы свертывания различают;

3. Перечислить факторы свертывания;

4. Как происходит образование фибринового (красного) тромба;

5. Фибриноген, строение и свойства;

6. описать первый этап гемокоагуляции: превращение фибриногена в мономер фибрина;

7. Как происходит образвание нерастворимого геля фибрина (2 этап);

8. Опишите 3 этап- стабилизация геля фибрина;

9. Как происходит ретракция фибринового сгустка (4 этап);

10. Прокоагулянтный путь свертывания крови ( тромбин, тканевый фактор);

11. Противосвертывающая система крови;

12. Антиокагулянтная фаза (тромбомодулин, протеин С);

13. Ингибиторы ферментов свертывания крови ( антитромбин III, α₂ -макроглобулин, α₁- антитрипсин, антиконвертин);

14. Фибринолиз

Студент должен уметь:

1. Написать схему свертывания крови

III Содержание обучения:

Основные вопросы:

1. Коагуляция;

2. Этапы свертывания различают;

3. Факторы свертывания;

4. Образование фибринового (красного) тромба;

5. Фибриноген, строение и свойства;

6. Первый этап гемокоагуляции: превращение фибриногена в мономер фибрина;

7. Образвание нерастворимого геля фибрина (2 этап);

8. 3 этап- стабилизация геля фибрина;

9. Ретракция фибринового сгустка (4 этап);

10. Прокоагулянтный путь свертывания крови ( тромбин, тканевый фактор);

11. Противосвертывающая система крови;

12. Антиокагулянтная фаза (тромбомодулин, протеин С);

13. Ингибиторы ферментов свертывания крови ( антитромбин III, α₂ -макроглобулин, α₁- антитрипсин, антиконвертин);

14. Фибринолиз.