Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Таблица 3.1
ПЕРИОДЫ ОНТОГЕНЕЗА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
| Периоды онтогенеза | Основные этапы развития иммунной системы |
| 5 неделя | Закладка селезенки |
| 6-7 неделя | Закладка тимуса, лимфоциты мигрируют из желточного мешка в фетальную печень и тимус |
| 7-8 неделя | В тканях появляются основные белки системы комплемента, тимус заселяется стволовыми кроветворными клетками из печени и приобретает лимфоэпителиального органа, в крови плода обнаруживаются лимфоциты, выявляются Т-лимфоциты |
| 8-9 неделя | На клетках выявляются HLA-антигены, появляются NK-клетки |
| 10-12 неделя | Увеличение корковой зоны тимуса, у тимоцитов возможна РБТЛ с ФГА, В-клетки определяются в печени и селезенке, В-лимфоциты способны трансформироваться в плазматические клетки и продуцировать IgM |
| 13-14 неделя | В тимусе четко различается корковый и мозговой слой, появляются тельца Гассаля, выявляются HLA на тимоцитах, возможен синтез IgA |
| 16 неделя | Закладка лимфоузлов, способность к отторжению трансплантата, синтез С7, С9 |
| 20 неделя | Максимальная лейкопоэтическая активность селезенки, появляются лимфоидные скопления в слизистой ЖКТ |
| 22 неделя | Возможен синтез и секреция IgG |
| 33 неделя | Способность к спонтанной РБТЛ |
Во внутриутробном периоде критическим периодом следует считать возраст 8-12 недель, когда происходит закладка основных органов иммунной системы и заселение их иммунокомпетентными клетками. Функционирование иммунной системы в пренатальный период имеет определенные особенности: за счет мощных супрессорных факторов (хорионический гонадотропин, a-фетопротеин) резко ограничено влияние на В-лимфоциты, макрофаги и Т-лимфоциты.
Преждевременная активация иммунной системы наблюдается при внутриутробном инфицировании, что практически всегда сопровождается синтезом IgM и какими-либо иммунопатологическими расстройствами.
3.2. Критические периоды функционирования иммунной системы на постнатальном этапе развития (по Ю.Е.Вельтищеву)
1. Период новорожденности (1-30 день) - характеризуется функциональным дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов с повышением активности CD8+ клеток, дефицитом IgM и IgA, дефицитом С1, С2, С3, С4, NK-клеток, IFNg, дефектом хемотаксиса фагоцитов (физиологический синдром “ленивых лейкоцитов”); отмечается склонность к персистенции вирусных инфекций, внутриклеточным инвазиям, туберкулезу, имеется риск развития дисэмбриональных опухолей.
2. Период физиологической гипогаммаглобулинемии G (3-6 мес.) -характеризуется снижением IgG за счет катаболизма плацентарного (материнского) и недостаточного синтеза собственного в связи с чем гуморальный ответ ограничивается продукцией низкоаффинных антител класса М, что предполагает отсутствие иммунологической памяти; отмечается склонность к инфекциям бактериальной природы (особенно при отмене грудного вскармливания и снятия “прикрытия” материнскими IgA), а также развитие дисбиоза кишечника, пищевой аллергии.
3. Второй год жизни характеризуется повышением антигенной нагрузки в связи с ростом контактов ребенка с внешним миром (поступление в детское дошкольное учреждение, поездки в транспорте, посещение других семей и т.д.), при этом массивность антигенных нагрузок не адекватна уровню развития иммунной системы; отмечается склонность к частым респираторным инфекциям, дебюту ингаляционной аллергии, формированию локализованных очагов хронической инфекции в носоглотке и других органах.
4. Третий - шестой годы жизни. В этом возрасте отмечается серьезная перестройка гемопоэтического аппарата, характеризующаяся формированием физиологического “перекреста” нейтрофилов и лимфоцитов, под контролем колонистимулирующих факторов иммунной системы. Просиходит медленное торможение лимфопоэза на фоне активации гранулоцитарного ростка. Второй причиной дисбалансов иммунной системы в этом возрасте является формирование «новых» взаимоотношений эндокринной и иммунной системы за счет повышения количества и экспрессии кортизоловых рецеторов лимфоцитов к гормонам надпочечников. Психологи называют этот возраст «первым переходным периодом», так как ребенок формирует собственный «психотип - я», чаще через реакции стресса.
В результате этих причин имеется наибольший риск развития лейкозов и других лимфопролиферативных заболеваний. Средняя концентраци IgG и IgM в крови соответствует уровню таковой у взрослых, уровень IgA еще не достигает окончательных значений, существенно повышается концентрация IgE. Система местного иммунитета у большинства детей к концу этого периода завершает свое развитие. Характерна высокая частота атопических, паразитарных, иммунокомплексных заболеваний. Формируются многие хронические заболевания.
5. Пубертатный возраст (у девочек с 12-13 лет, у мальчиков с 14-15 лет) характеризуется формированием новых взаимоотноешний иммунной системы и системы половых гормонов, нарастанием действия на организм и его иммунную систему ряда неблагоприятных факторов: алкоголя, курения, наркотиков. Эндокринная перестройка способствует дисбалансу гуморального и клеточного иммунитета. Изменение концентрации гормонов: эстрогенов, соматотропина, гормонов щитовидной железы приводит к повышению показателей гуморального иммунитета, в то же время воздействие андрогенов, тестостерона вызывает снижение функциональной активности фагоцитов, системы комплемента и клеточного иммунитета. В этот период имеется склонность к развитию аутоиммунных и аллергических процессов, а также к персистирующим вирусным и другим внутриклеточным инфекциям (включая хронизацию туберкулеза), злокачественным новообразованиям.
6. Климактерический период и старение организма характеризуется эндокринной перестройкой и отменой влияния половых гормонов на иммунную систему, снижением влияния тимических факторов на клеточные показатели и адаптацию в целом. Постепенное формирование метаболической иммунодепрессии (повышение концентрации низкоплотных липидов, холестерина, сахара, кортизола и др. с понижением чувствительности к ним клеток-мишеней) приводит к отмене толерантности иммунной системы к собственным антигенам. В этот период отмечаются сниженная активность Т-, В-лимфоцитов, внутрисубпопуляционный дисбаланс регуляторных Т-лимфоцитов, персистенция ЦИК, дефекты фагоцитоза и гипериммуноглобулинемия как реакция на собственные антигены. Клинически имеется склонность к аутоиммунным процессам (больший процент женщин: остеопорозы, ревматоидный артрит, аутоимммуннй тиреоидит), злокачественным новообразованиям (больший процент мужчин), острым и хроническим инфекциям, но не аллергии.
ИММУНОДЕФИЦИТЫ
К болезням иммунной системы относятся иммунодефициты, аллергии, аутоиммунные расстройства и лимфопролиферативные болезни. Иммунодефициты и аллергии относятся к области профессиональной деятельности врача аллерголога-иммунолога. Для пациентов с аутоиммунными и лимфопролиферативными болезнями врач аллерголог-иммунолог выступает как консультант.
Иммунодефициты – состояния, обусловленные недостаточностью функций иммунной системы.
Аллергии - состояния, характеризующиеся избыточной реакцией иммунной системы на экзоантигены.
Аутоиммунные расстройства - состояния, обусловленные повреждением собственных структур (эндоантигенов) организма посредством иммунологических механизмов.
Лимфопролиферативные болезни - опухоли из иммунокомпетентных клеток.
Иммунодефициты или иммунодефицитные состояния (ИДС) обусловлены нарушениями в иммунном ответе на антиген. Эти нарушения могут реализоваться на различных этапах иммунопоэза в виде изменения количества клеток, участвующих в иммунном ответе, нарушения активности их рецепторного аппарата, цитокинпродуцирующей способности. Иммунодефициты разделяют на первичные и вторичные.
Первичные иммунодефициты (ПИД) – генетически детерминированные нарушения, обусловленные отсутствием или изменением экспрессии генов иммуногенома. Эти изменения могут касаться синтеза важнейших ферментов, нарушения активности врожденного иммунитета, онтогенеза иммунокомпетентных клеток и процессов формирования специфического иммунного ответа. Известные первичные иммунодефициты были систематизированы и представлены в Международном классификаторе болезней.
Вторичные иммунодефициты (ВИД) – нарушения на различных этапах иммунного ответа на антиген, формирующиеся в позднем постнатальном периоде или у взрослых. ВИД не являются результатом генетических дефектов, формируются в течение жизни и имеют различные причины происхождения.
Вероятность наличия ИДС имеется в большинстве случаев затяжных, рецидивирующих, повторных и хронических инфекций любой этиологии, гнойно-воспалительных и паразитарных болезней, а также в связи с воздействием каких-либо иммунотропных физических и химических факторов (включая экологические, профессиональные и др.).
ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ
СОСТОЯНИЯ (ПИД )
По клинической характеристике все ПИД можно подразделить на манифестные (клинически выраженные) и малые (минорные), при этом в клинической структуре выделяется несколько синдромов: инфекционный, энтеропатический, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный, дисморфогенетический. Инфекционный синдром является ведущим и характеризуется тяжёлыми гипертоксическими или затяжными, хроническими, рецидивирующими или повторными неэпидимическими инфекциями. По локализации дефектов иммунной системы выделяют комбинированные иммунодефициты, Т-иммунодефициты, В-иммунодефициты и дефекты естественного иммунитета.
Впервые научная информация о наследственных ИДС появилась в 1952 году, когда Bruton описал первичную агаммаглобулинемию у мальчика, страдавшего тяжелым септическим процессом.
Можно выделить ряд молекулярно-генетических аномалий, характерных для первичных ИДС:
1. Делеции (выпадение или выключение) генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов и ТCR.
2. Мутации, ведущие к нарушению реаранжировки генов иммуноглобулинов и ТCR.
3. Дефекты из-за альтернативного сплайсинга РНК (что ведёт к синтезу изменённых белков - молекул иммунной системы).
4. Мутации генов, кодирующих белки, которые регулируют активацию и дифференцировку лимфоцитов в ходе иммунных ответов.
5. Мутации, ведущие к нарушению синтеза белков тканевой совместимости (HLA).
6. Мутации, нарушающие созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов в тимусе.
7. Мутации генов, кодирующих синтез ферментов и компонентов комплемента.
В среднем частота ПИД по данным разных авторов колеблется от 1 до 3 на 1000 случаев. Манифестные формы первичных ИДС встречаются значительно реже: болезнь Брутона - 1:1000000; синдром Вискотта-Олдрича - 5:1000000; наследственные патологии фагоцитоза 2:1000. В клинической практике чаще других наблюдаются дефекты гуморального иммунитета (недостаточность синтеза антител) и составляют 50-75% от всех форм. В 20% случаев встречаются комбинированные формы, в 10% - изолированная недостаточность Т-клеточного иммунитета, в 18% - патология фагоцитоза, в 2% случаев отмечаются дефекты системы комплемента. Чаще болеют мальчики (до 80%), так как молекулярные аномалии при многих первичных ИДС являются Х-сцепленными. При аутосомно-рецессивном наследовании частота поражения одинакова для обоих полов.
4.1.1. Рабочая классификация первичных иммунодефицитов (ВОЗ)
I. Комбинированные:
1. Тяжёлая комбинированная иммунологическая недостаточность (ТКИН)
2. Дефицит аденозиндеаминазы
3. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
4. Дефицит HLA II
5. Ретикулярная дисгенезия
6. Дефицит CD3g и CD3d
7. Дефицит CD8
II. Т-иммунодефициты:
1. Дефицит CD4
2. Дефицит CD7
3. Дефицит IL2
4. Множественный цитокиновый дефект
5. Дефект сигнальной трансдукции
III. В-иммунодефициты
1. Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)
2. Иммунодефицит с увеличением IgM
3. Дефицит тяжёлых цепей иммуноглобулинов
4. Дефицит лёгких цепей иммуноглобулинов
5. Дефицит субклассов IgG
6. Дефицит антител с нормальным содержанием иммуноглобулинов
7. Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)
8. Селективный дефицит IgA
9. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детей
IV. Иммунодефициты, сочетанные с другими дефектами
1. Синдром Вискотта-Олдрича
2. Атаксия-телеангиэктазия (синдром (Луи-Бар)
3. Аплазия тимуса и паращитовидных желёз (синдром ДиДжорджи)
V. Дефекты комплемента:
Дефициты C1q, C1r, C2-C9, C1 ингибитора, факторов I, H, D, пропердина
VI. Фагоцитарные дефекты
1. Хроническая грануломатозная болезнь
2. Дефекты лейкоцитарной адгезии 1-го и 2-го типов
3. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
4. Дефицит миелопероксидазы
5. Дефицит вторичных гранул
6. Синдром Швахмана
Общие принципы диагностики ПИД: сбор иммунологического анамнеза, оценка клинической картины, исследование иммунного статуса (клетки и молекулы для анализа могут забираться до рождения путём амниоцентеза, из ворсин хориона, из крови плода), определение антител до и после вакцинации, проведение кожных проб, молекулярно-биологические исследования (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), верификация патогенов.
4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов ПИД
Комбинированные формы иммунодефицитов, включая тяжёлую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), и Т-иммунодефициты проявляется с рождения или первых месяцев жизни в форме особо тяжёлой неуправляемой септической инфекции, кандидоза, интерстициальных пневмоний, герпесвирусных инфекций, гипотрофии и др. Описано несколько молекулярных аномалий, наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики). Характеризуется лимфопенией, снижением количества CD3+ Т-клеток, в меньшей степени CD19+ В-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности. Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаях Т-лимфоциты не экспрессируют HLA-антигены I и II - “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствии HLA II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция). Прогноз чаще неблагоприятен, если не проводится трансплантация костного мозга.
Х-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)
При этом состоянии уровень IgG составляет менее 2,0 г/л. Тип наследования – рецессивный, сцепленный с X-хромосомой (болеют только мальчики). Генетическая аномалия обусловлена мутацией гена тирозинкиназы Брутона (btk), что приводит к нарушению раннего этапа дифференцировки В-клеток. При этом в конце первого года жизни отмечается резкое снижение резистентности к бактериальным, грибковым и некоторым паразитарным инфекциям. Антивирусная защита, как правило, не страдает, но встречаются тяжёлые случаи поствакцинального полиомиелита. Часто возникают септические состояния. Такие дети могут подвергаться активной иммунизации против кори, краснухи, однако отмечается высокая чувствительность больных к вирусу полиомиелита. У детей старше трех лет часто встречаются аутоиммунные заболевания (полиартрит, дерматомиозит). Характерны отставание в физическом развитии, гипоплазия лимфоидной ткани. Нередко отмечается комбинация основного процесса с атопической экземой, респираторным аллергозом и бронхиальной астмой. Это связано с тем, что синтез IgE сохраняется. Особенности иммунного статуса: содержание CD19+ лимфоцитов - менее 2%, вплоть до полного отсутствия, количество CD3+ клеток не изменено. Туберкулиновые пробы и реакции на БЦЖ сохраняются в норме. Особенно резко снижается уровень IgG и IgA, в меньшей степени - IgM. При антигенной стимуляции (например, АКДС) титр антител не нарастает. Содержание факторов естественного иммунитета в биологических жидкостях не изменено, также не нарушены параметры Т-клеточного иммунитета. Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, антибиотики.
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты, но точная молекулярная аномалия не известна. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрации IgM, IgG, IgA<3,0 г/л. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хронические микробно-воспалительные процесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, костей, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерны гиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличение селезенки, предрасположенность к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развивается восходящий холангит, желчекаменная болезнь, артриты и атопические процессы. Как правило, количество В-лимфоцитов в крови не снижено, но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, прежде всего IgG. Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, антибиотики.
Дефицит субклассов IgG
ИДС развивается при дефиците любого из 4 подклассов IgG, но при этом уровень общего IgG может быть в норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. В клинической картине доминируют рецидивирующие инфекции дыхательных путей. Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, антибиотики.
Селективный дефицит Ig А
Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. Содержание IgА в сыворотке крови менее 0,05 г/л. Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние Т-клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта: 1) без клинических проявлений; 2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар); 3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM; 4) в сочетании с хромосомными мутациями. Описано несколько молекулярных аномалий, обусловливающих даную форму иммунодефицита
В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхолегочной системе. Как правило, снижается и сывороточный, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно, IgA активирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или снижении IgA в секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела к IgA, относящиеся к классу IgG. Селективный дефицит IgA относится к некорригируемым дефектам иммунитета. Функции CD3+Т-клеток не нарушены. Лечение: антибиотики, мукозальные аутовакцины.
Дата: 2019-03-05, просмотров: 247.