ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России
Санкт-Петербургский фармацевтический техникум
Кабинет фармакологии
Л Е К Ц И Я № 25-26
Тема: «Средства, стимулирующие ЦНС»
Санкт-Петербург
2016
ЛЕКЦИЯ №25-26 – Тема: «Средства, стимулирующие ЦНС»
ЛВ, стимулирующие ЦНС можно разделить на несколько групп:
| I. Психостимуляторы |
психотропный эффект |
| II. Ноотропные средства | |
| III. Антидепрессанты | |
| IV. Препараты лития (Нормотимики) | |
| V. Аналептики | |
| VI. Общетонизирующие средства и адаптогены | |
| VII. Стимуляторы эректильной дисфункции | |
ИмеютI . ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ (ПС)
Бодидарма, сын индийского раджи и проповедник буддизма, путешествовал по Китаю. Он подвергал себя лишениям, не спал долгое время, чтобы после смерти достигнуть нирваны. Однако через три года испытаний усталость всё-таки его поборола, и он неожиданно уснул. После пробуждения Бодидарма в отчаянии отрезал себе веки. На месте, куда упали капли крови несчастного юноши, зазеленел чайный куст, листья которого придают бодрость.
Открывателем психостимулирующих свойств кофе был настоятель монастыря в Аравии. Он узнал от местных пастухов, что козы, поедая плоды кофе, становятся очень возбуждёнными и убегают в пустыню. Настоятель приготовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для придания бодрости во время ночных богослужений.
Это психотропные средства, оказывающие стимулирующее влияние на функции головного мозга и активизирующие психическую и физическую деятельность организма.
В спектр действия ПС входят следующие эффекты:
1. Стимулируют интеллектуальную деятельность, ускоряют процессы мышления, речь, улучшают концентрацию внимания, запоминания, улучшают настроение (как и транквилизаторы эффективны при расстройствах невротического, а не психического характера). Устраняют вялость, снижение работоспособности и др.
2. Удлиняют период бодрствования, снижают сонливость, усталость.
3. Усиливают двигательную активность, уменьшают время реакции на внешние раздражители.
4. Ослабляют действие веществ, угнетающих ЦНС.
5. Оказывают стимулирующее действие на периферическом уровне (часто – симпатомиметическое).
ПС оказывают однотипное влияние на больных и здоровых людей.
При использовании различных ПС возможно появление эйфории, пристрастия, последействия. При неконтролируемом приёме, после периода повышенной активности, отмена препарата сопровождается вялостью, заторможенностью, сонливостью, упадком сил, т.к. эти вещества мобилизируют психические и физические силы организма на какой-то период времени, после чего обязательно нужно время для восстановления затраченных ресурсов. ПС не устраняют потребности организма во сне, питании, отдыхе, восстановлении сил. Хроническое использование недопустимо. Систематическое использование ПС как допинга приводит к истощению нервной деятельности и упадку сил.
Первый мощный психостимулятор – амфетамин был синтезирован в 1910 году. По строению он аналог катехоламинов и оказывает сильное адреномиметическое действие в ЦНС и на периферии. Вызывает большое количество побочных эффектов, привыкание, зависимость. В настоящее время в качестве лекарственного препарата не применяется.
В ряде растений встречаются три пуриновых алкалоида: кофеин, теобромин и теофиллин. В качестве ПС используют только кофеин, у теофиллина и теобромина преобладают спазмолитические свойства.
В настоящее время в медицинской практике в качестве ПС используют только кофеин-бензоат натрия.
КОФЕИН
Фармакологические эффекты на ЦНС:
В терапевтических дозах является умеренным ПС. Влияние на ЦНС зависит от ряда факторов:
1) От дозы
Тонизирующее влияние на ЦНС – повышение психической и физической работоспособности вызывает доза – 0,1-0,2. Повышение дозы – 0,3-0,5 вызывает повышенную возбудимость, головную боль, тремор, трудность выполнения точной работы, элементы эйфории. Более высокие дозы приводят к истощению нервных клеток, угнетению.
2) От типа ВНД, индивидуальных особенностей
Возбудимым людям нужны меньшие дозы, чем уравновешенным. У некоторых людей может быть противоположный эффект (чаще сильный тип).
У кофеина сочетаются свойства ПС и аналептика. В терапевтических дозах проявляется психостимулирующий эффект, связанный с прямым влиянием кофеина на кору головного мозга.
При использовании более высоких доз действие препарата распространяется на продолговатый мозг, где находится дыхательный и сосудодвигательный центры. Аналептическое действие кофеина особенно выражено в условиях патологии.
На спинной мозг кофеин действует в очень больших дозах, что может привести к развитию судорог (облегчается межнейрональная передача возбуждения).
Действие на ССС:
Кофеин оказывает прямое стимулирующее действие на миокард, которое выражается тахикардией, повышением силы сердечных сокращений и повышением потребления кислорода миокардом.
На сосуды кофеин оказывает двоякое влияние:
а) Прямое влияние на гладкие мышцы сосудов оказывает сосудорасширяющее действие;
б) За счет возбуждения сосудодвигательного центра реализуется сосудосуживающий эффект.
Поэтому суммарное давление, как правило, не изменяется, или несколько повышается. Кофеин расширяет коронарные сосуды, сосуды почек и скелетных мышц, тонизируют мозговые сосуды.
Другие эффекты:
– слабое спазмолитическое (бронхи, желче- и мочевыводящие пути);
– повышает секрецию желудочного сока;
– усиливается секреция адреналина (большие дозы);
– повышается обмен веществ;
– улучшается работа скелетных мышц.
Механизм действия:
1) Психостимулирующее действие кофеина связано с его влиянием на аденозиновые рецепторы (тормозные рецепторы).
Аденозин – промежуточный метаболит, который уменьшает процессы возбуждения, в мозге связываясь с аденозиновыми рецепторами, расположенными на мембране нервных клеток. Накапливаясь в организме к концу дня, аденозин предупреждает истощение нервной деятельности. Кофеин имеет структурное сходство, что даёт возможность конкурировать с аденозином, заменяя его на аденозиновых рецепторах, а, следовательно, оказывать противоположный – стимулирующий эффект.
| 
|
| аденозин | кофеин |
2) В больших дозах кофеин угнетает фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению в тканях цАМФ – внутриклеточного медиатора, который активизирует функции в клетке, а значит различные физиологические процессы в организме (увеличение гликогенолиза, увеличение обменных процессов в тканях и др.).
Применение:
1) Для повышения психической и физической работоспособности, устранения мышечной слабости и сонливости;
2) При состояниях сопровождающихся угнетением ЦНС;
3) Для стимуляции функций ССС (гипотония, при травмах, интоксикациях, инфекциях – инъекции; временные расстройства мозгового кровообращения (мигрени), как венотонизирующее средство).
Растворимая в воде лекарственная форма:
КОФЕИН-БЕНЗОАТ НАТРИЯ (МНН: КОФЕИН)
Форма выпуска: ампулы, таблетки.
Кофеин часто входит в состав комбинированных препаратов (таблеток), особенно в сочетании с анальгетиками: «АСКОФЕН-П» и «ЦИТРАМОН П» (оба содержат аспирин, парацетамол, кофеин), «СОЛПАДЕИН» (парацетамол, кодеин, кофеин), «ПАНАДОЛ-ЭКСТРА» (парацетамол, кофеин) – применяются в качестве болеутоляющего и при лечении приступов мигрени.
Дозы и длительность приёма подбирают индивидуально.
ВРД: 0,3 г; ВСД: 1,0
В чашке молотого кофе от 90-200 мг, в чашке чая от 30 до 70 мг, в стакане кока-колы и пепси от 35 до 45 мг). Смертельная доза: 10,0.
При злоупотреблении кофеином возникает зависимость – «теизм».
При отравлении: шум в ушах, головокружение, тошнота, тахикардия, тремор, увеличение АД, аритмия, психомоторное возбуждение, спутанное сознание, судороги.
Противопоказания: повышенная возбудимость, бессонница, гипертония, органические поражения ССС, старческий возраст.
II. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Ноотропные средства (от греч. noos – ум, разум и tropos – направление) – психотропные лекарственные средства, улучшающие память и умственную деятельность, а также стимулирующие процессы обучения, нарушенные различными повреждающими воздействиями.
Особенности действия:
1. Избирательно влияют на мозговую ткань;
2. Улучшают функционирование мозга, не оказывая при этом существенного возбуждения ЦНС;
3. Повышают устойчивость нервных клеток к повреждающим факторам (гипоксия, интоксикации, возрастные изменения, травмы, понижение кровообращения и др.);
4. Лечебный эффект наиболее выражен в условиях патологии (умственная недостаточность, органические поражения головного мозга);
5. Лечебный эффект развивается только при курсовом приеме (не менее 3-4 недель).
Фармакологические эффекты:
Улучшается функционирование головного мозга: активизируется умственная деятельность, улучшается память, мышление, способность к обучению, улучшаются психические функции.
Механизм действия:
Из-за неоднородности группы механизм действия неодинаков, хотя имеется ряд общих черт:
1) Препараты не оказывают прямого действия на рецепторы (за исключением производных ГАМК), но улучшают эффективность многих нейромедиаторов, влияя на различные звенья передачи нервного импульса;
2) Улучшают энергетический и пластический обмен в разных тканях, включая ЦНС и периферические органы (стимулируют утилизацию глюкозы мозгом, синтез АТФ, РНК, белков, фосфолипидов мембран);
3) Улучшают кровообращение и микроциркуляцию в ЦНС и внутренних органах (миокард, печень, почки).
Применение:
1. У здоровых лиц после истощающих психоэмоциональных и физических нагрузок, при астении, синдроме хронической усталости;
2. В качестве восстановительного лечения и в процессе реабилитации при черепно-мозговых травмах, инсультах, нейроинфекциях, интоксикациях нейротропными препаратами, ядами, в абстинентном периоде у больных наркоманией и алкоголизмом;
3. В геронтологии для профилактики нарушений мышления и памяти, старческой деменции и болезни Альцгеймера;
4. В педиатрии для лечения умственной отсталости лёгкой и средней степени, трудности обучения, задержке речи, нарушении поведения, трудности воспитания.
Препараты назначаются внутрь длительными курсами от 4-х недель до нескольких месяцев и более. В острых ситуациях используют парентеральное введение.
Ноотропные препараты могут иметь различное химическое строение.
Препараты медиаторного типа
Преимущественно влияют на нейромедиаторы участвующие в формировании памятного следа.
2.1. Влияющие на ГАМК-ергическую систему
АМИНАЛОН
ПИКАМИЛОН
ФЕНОТРОПИЛ (МНН: ФЕНИЛПИРАЦЕТАМ)
ФЕНИБУТ
В эту группу также можно отнести ПИРАЦЕТАМ (МНН)
По своей структуре синтетические аналоги или комбинированные молекулы с ГАМК.
Фенотропил обладает сильным и продолжительным эффектом. Не рекомендуется назначать детям и после 15 часов.
Фенибут также оказывает противотревожное действие, улучшает сон.
Форма выпуска: таблетки (у всех препаратов), ампулы (пикамилон).
2.2. Влияющие на глутаматергическую систему
АКАТИНОЛ (МНН: МЕМАНТИН)
Антагонист глутаматных рецепторов. Применяется для лечения абстиненции и хронического алкоголизма.
Форма выпуска: таблетки.
ГЛИЦИН (МНН)
Аминокислота. Является центральным нейромедиатором тормозного типа. Улучшает метаболические процессы в тканях мозга. Оказывает седативное действие.
Форма выпуска: таблетки сублингвальные.
НООПЕПТ (Циклопролилглицин)
Является аналогом эндогенного пептида отвечающего за процессы обучения и запоминания.
Форма выпуска: таблетки.
2.3. Влияющие на холинергическую систему
ГЛИАТИЛИН (МНН: ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ)
Холиномиметик центрального действия с преимущественным влиянием на ЦНС. Высвобождение холина из активного вещества происходит в головном мозге; холин участвует в биосинтезе ацетилхолина. Альфосцерат биотрансформируется до глицерофосфата, который является предшественником фосфолипидов. Т.о. ацетилхолин улучшает передачу нервных импульсов, а глицерофосфат участвует в синтезе мембранного фосфолипида, в результате улучшается эластичность мембран и функция рецепторов.
Форма выпуска: капсулы, ампулы.
Антихолинэстеразные средства:
Проникают через ГЭБ (основное действие на нарушения двигательной активности, связанные с работой ЦНС):
НИВАЛИН, РЕМИНИЛ (МНН: ГАЛАНТАМИН) – таблетки, капсулы, ампулы.
ЭКСЕЛОН, АЛЬЦЕНОРМ (МНН: РИВАСТИГМИН) – раствор для приёма внутрь, капсулы, ТДТС
АЛЗЕПИЛ (МНН: ДОПЕНЕЗИЛ) – таблетки
НЕЙРОМИДИН (МНН: ИПИДАКРИН) – таблетки, ампулы
Показания: миастения и нарушения двигательной функции после различных заболеваний (деменция, ДЦП, полиомиелит, параличи, неврит, радикулит).
КОРТЕКСИН
СЕМАКС
АКТОВЕГИН
Являются концентратами мозгового вещества крупного рогатого скота (кортексин) или свиньи (церебролизин), аналогами естественных пептидов организма (семакс), получены из крови телят (актовегин).
Форма выпуска: ампулы (церебролизин, кортексин), назальные капли (семакс), актовегин – таблетки, флаконы, ампулы.
Церебральные вазодилататоры
КАВИНТОН (МНН: ВИНПОЦЕТИН)
ЦИННАРИЗИН (МНН)
Непосредственно влияет на обмен веществ в тканях мозга. Улучшает мозговое кровообращение, оказывает сосудорасширяющее, нейропротективное, антиагрегационное, антигипоксическое действия. Избирательно усиливает мозговой кровоток и микроциркуляцию, улучшает снабжение мозга кислородом.
Форма выпуска: таблетки (оба), ампулы (винпоцетин).
Аналоги витаминов
Нормализуют обменные процессы, восполняя необходимые метаболиты нервных тканей.
ЭНЦЕФАБОЛ (МНН: ПИРИТИНОЛ)
Производное витамина В6.
Форма выпуска: таблетки, суспензия.
ПАНТОГАМ (МНН: ГОПАНТЕНОВАЯ КИСЛОТА)
Аналог витамина В15 и ГАМК.
Форма выпуска: таблетки, сироп, капсулы.
Растительные средства
МЕМОПЛАНТ, БИЛОБИЛ, ТАНАКАН
Все препараты получены из растения Гинкго двулопастного (Ginkgo biloba) и содержат экстракт его листьев. Экстракт содержит флавоноидные гликозиды, терпеновые производные, алкалоиды.
Форма выпуска: мемоплант (таблетки), билобил (капсулы), танакан (таблетки, раствор внутрь).
Есть данные, что при совместном назначении с антикоагулянтами и антиагрегантами может вызвать геморрагические инсульты, также как и при длительном назначении в виде монопрепарата.
Ни один препарат на основе экстракта Гинкго билоба не получил одобрения со стороны FDA как безопасный и эффективный против какого бы то ни было заболевания.
III. АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Депрессия – болезненное состояние, характеризующееся отрицательными эмоциями, подавленностью, апатией, тоскливым настроением, чувством вины, безнадёжностью, снижением психической активности в сочетании с двигательными расстройствами. Имеются нарушения в работе внутренних органов (потеря аппетита, истощение, запоры, брадикардия и др.).
По данным ВОЗ 5% населения страдают депрессией, а у 10% – возникает в какой-то период жизни.
Различают:
а) реактивные или «экзогенные» депрессии – в основе которых лежат тяжёлые психические травмы (смерть близкого человека, психическое переутомление, злоупотребление психотропными средствами и др.) – более 60%;
б) «эндогенные» депрессии – депрессивный компонент это часть психического заболевания (маниакально–депрессивный психоз, шизофрения, депрессии старческие, посттравматические) – около 25%.
При маниакально-депрессивных психозах – протекает циклично (чередуются мания или депрессия) – около 10-15%. В этом случае манию лечат нормотимиками или нейролептиками, депрессию – антидепрессантами.
Механизмы формирования депрессии до конца не выяснены. С 1950-х годов существует «аминная теория». Согласно ней считается, что при депрессиях уменьшается содержание в тканях мозга нейромедиаторов: серотонина (медиатор настроения), норадреналина и в меньшей степени дофамина и АЦХ.
Антидепрессанты – лекарственные средства, уменьшающие проявление депрессии. Способствуют восстановлению настроения, исчезает тоска, чувство безнадёжности, суицидальные мысли, улучшается и ускоряется мышление и т.д.
Фармакологические эффекты:
1) Тимолептический эффект – способность повышать и восстанавливать болезненно сниженное настроение.
2) Тимеретический (тимоэректический) эффект – активация психической и моторной деятельности.
3) Седативный эффект – устранение отрицательных эмоций, тревоги, страха и беспокойства.
4) Обезболивающее действие и способность потенцировать аналгезию.
У некоторых препаратов может присутствовать и стимулирующее и седативное действие («сбалансированный» эффект).
Механизм действия: связан с накоплением в тканях мозга серотонина и норадреналина различными путями.
Классификация (по механизму действия):
1. Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)
2. Ингибиторы обратного захвата (ИОЗ)
3. Атипичные антидепрессанты
В практическом отношении важно подразделение антидепрессантов на препараты преимущественно седативного, стимулирующего и сбалансированного действия.
К группе:
– антидепрессантов седативного действия («тимолептики») относят амитриптилин, леривон, азафен, триттико;
– антидепрессантов-стимуляторов («тимеретики» или «тимоэректики») относят аурорикс, флуоксетин, циталопрам;
– к антидепрессантам со сбалансированным действием (универсальные) относят имипрамин, мапротилин, пиразидол, тианептин, пароксетин, сертралин.
Пиразидол влияет не только на симптомы депрессии, но оказывает также ноотропное действие, улучшает когнитивные (познавательные) функции.
Препараты зверобоя
НЕГРУСТИН, ГЕЛАРИУМ ГИПЕРИКУМ, ДЕПРИМ, ДЕПРИМ ФОРТЕ (ТРАВА ЗВЕРОБОЯ, сухой экстракт)
Показания: депрессивные (легкой и средней степени тяжести) расстройства, состояния тревоги и страха, психовегетативные расстройства, в т.ч. в комплексной терапии.
По механизму действия являются ингибиторами МАО.
Побочные эффекты от препаратов зверобоя наблюдаются гораздо реже, чем от синтетических антидепрессантов, и наиболее серьезным из них считают фотосенсибилизацию (гиперицизм), проявляющуюся при нормальных дозах без клинических последствий.
Форма выпуска: негрустин (капсулы, раствор для приёма внутрь), гелариум гиперикум (драже), деприм (таблетки, капсулы), деприм форте (капсулы).
Атипичные антидепрессанты
«Атипичными» антидепрессантами называют препараты имеющие не классические механизмы действия – ингибирование МАО или ингибирование ОЗ серотонина/норадреналина, а способные влиять на постсинаптические серотониновые рецепторы с целью улучшения взаимодействия серотонина с рецептором.
ТРИТТИКО (МНН: ТРАЗОДОН) – таблетки
Механизм действия: связан с высокой аффинностью препарата к некоторым подтипам серотониновых рецепторов, с которыми тразодон вступает в антагонистическое или агонистическое взаимодействие в зависимости от подтипа, а также со специфической способностью вызывать ингибирование обратного захвата серотонина.
Вызывает усиление эректильной функции, применяется для лечения импотенции, даже не связанной с депрессией.
К «атипичным» антидепрессантам также относят: АЗАФЕН (МНН: ПИПОФЕЗИН), ЛЮДИОМИЛ (МНН: МАПРОТИЛИН), ЛЕРИВОН (МНН: МИАНСЕРИН), т.к. помимо действия на обратный захват оказывают влияние на постсинаптические серотониновые рецепторы.
КОАКСИЛ (МНН: ТИАНЕПТИН) – таблетки
Механизм действия: стимулирует обратный захват серотонина пресинаптическими окончаниями. Не оказывает влияние на другие нейромедиаторные системы.
V. АНАЛЕПТИКИ
Аналептики (от греч. analepticos – укрепляющий, восстанавливающий) – средства, восстанавливающие жизненно-важные функции продолговатого мозга.
В химической структуре всех аналептиков имеются гетероциклические системы. Эти вещества не являются психостимуляторами, а представляют собой стимуляторы ЦНС общего типа, и действуют на различных уровнях ЦНС.
Их объединяет то, что они активизируют жизненно важные функции организма: дыхательную и сердечно-сосудистую. Аналептики усиливают процессы возбуждения, облегчают синаптическую передачу нервного импульса. Высокие дозы повышают рефлекторную возбудимость. Токсические дозы стимулируют двигательные зоны коры головного мозга, что приводит к развитию судорог.
Аналептики отличаются избирательностью в отношении различных отделов ЦНС.
Преимущественное влияние на кору головного мозга оказывает кофеин (рассмотрен выше).
Преимущественное влияние на спинной мозг оказывает стрихнин (в настоящее время из-за высокой токсичности почти не используется).
Основной группой аналептиков являются вещества, преимущественно влияющие на продолговатый мозг. Они стимулируют: а) дыхательный центр – повышается частота и глубина дыхания, б) сосудодвигательный центр – сужение сосудов, повышение АД, активизация работы сердца. Наиболее сильный эффект наблюдается при угнетении центров продолговатого мозга.
Для получения аналептического эффекта препараты вводят парентерально, чаще – внутривенно.
КОФЕИН-НАТРИЯ БЕНЗОАТ (МНН: КОФЕИН)
Влияет на дыхательный и сосудо-двигательные центры, повышает активность симпатической системы. Используют при гипотонии и коллаптоидных состояниях центрального генеза. Вводят п/к.
Форма выпуска: ампулы, таблетки.
«СУЛЬФОКАМФОКАИН» (сульфокамфорная кислота + прокаин)
Водорастворимый препарат камфоры, содержащий новокаин. Используют, когда сердечная недостаточность и нарушение дыхания выражены умеренно.
Форма выпуска: ампулы; п/к, в/м, в/в.
КОРДИАМИН (МНН: НИКЕТАМИД)
Незначительно влияет на работу сердца, оказывает прямое и рефлекторное влияние на центры продолговатого мозга. В острых ситуациях вводят в/в, п/к, в/м (но п/к и в/м инъекции болезненны). Кордиамин можно использовать при гипотонии и астенических состояниях у пожилых людей, при хроническом нарушении кровообращения в результате инфекции и в других случаях.
Форма выпуска: капли внутрь (15-40 капель 2-3 раза в день), ампулы.
К аналептикам относятся также:
КОРАЗОЛ – в настоящее время применяется только в экспериментальной фармакологии, токсичнее других.
Основные показания к применению аналептиков:
1. Асфиксия новорождённых (в настоящее время используют ИВЛ);
2. Нарушение дыхания при травмах, утоплении, шоке, во время операций, при отравлении веществами, угнетающими ЦНС (кордиамин, сульфокамфокаин);
3. Коллаптоидные состояния центрального происхождения (кофеин-бензоат натрия, кордиамин);
4. Ослабление сердечной деятельности при инфекционных заболеваниях, у пожилых людей и в других случаях (сульфокамфокаин).
ПАНТОКРИН
Экстракт из неокостенелых рогов (пантов) марала, изюбра или пятнистого оленя (МНН).
Форма выпуска: таблетки, экстракт жидкий.
Фармакологические эффекты: адаптационный, тонизирующий, иммуностимулирующий, стимулирующий вегетативную нервную систему.
Выраженность эффекта зависит от дозы и конкретного вещества. Фармакологическое действие обеспечивается набором биологически активных веществ.
Следует иметь в виду, что общетонизирующий и адаптогенный эффекты проявляются «мягко» и постепенно. Курсы лечения могут составлять от 1 до 5 месяцев. После чего делают перерыв до полугода.
Препараты назначают каплями 2-3 раза в день в первой половине дня за 30 минут до еды.
Не рекомендуется назначать адаптогены летом. Все препараты малотоксичны.
Применение:
1. Астенические состояния, переутомление, неврастения, хронические заболевания, умственная и физическая усталость;
2. Умеренная гипотония, вегето-сосудистая дистония;
3. В период выздоровления после перенесённых тяжёлых заболеваний, травм; для повышения общего тонуса организма, в том числе и людям старших возрастных групп;
4. Для повышения иммунитета в период эпидемий;
5. У здоровых людей для повышения работоспособности, адаптации к экстремальным воздействиям.
Противопоказания: состояния возбуждения, бессонница, гипертония, гиперкинезы, старческий возраст.
ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России
Дата: 2019-03-05, просмотров: 192.
