На основе циклопентафенантрена. Синтез витамина D
Поможем в ✍️ написании учебной работы
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

 

Структура стероидных гормонов - естественных метаболитов, выполняющих регуляторные функции в организме - включает циклопентановый и циклогексановые фрагменты. Гормоны стероидного типа, в отличие от пептидных гормонов, могут проникать через мембрану в клетку в виде комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез нуклеиновых кислот. Некоторые из них, например, эстрон (7) и его 17-этинилпроизводные (8, 9), используют в медицине. Женский половой гормон эстрон 7 обнаружен 70 лет назад в моче беременных женщин. Он контролирует в организме развитие и функционирование половых органов и отвечает за проявление вторичных половых признаков. Вещества 7-9 применяют в качестве противозачаточных средств. Их промышленный синтез основан на гидрировании 2-метокси-нафталина (1) до тетралина (2), окислением которого хромовой кислотой до тетралона (3) и обработкой последнего винилмагнийбромидом получают спирт (4). 2-Метилциклопентандион-1,3 как СН-кислота легко присоединяется по винильной группе спирта 4, образуя после деги-

дратации щелочью соединение (5), которое далее подвергают кислотнокатализируемой циклизации с отщеплением одной молекулы воды. В результате возникает конденсированный четырехъядерный остов молекулы (6). Гидрированием (H2 /Pd) олефиновой связи с последующим гидролизом метоксильной группы, получают эстрон 7

Из эстрона присоединением ацетилена синтезируют эстрогенные компоненты эффективных пероральных противозачаточных средств (антиовуляторов) этинилэстрадиола 8 (R=OH) и местранола 9 (R=OMe), которые тормозят наступление овуляции. На основе эстрона осуществлены синтезы ряда других веществ аналогичного биодействия. Следует отметить, что ведутся работы по замене стероидных противозачаточных средств на агенты нестероидного типа в связи с тем,

что появляются данные по проявлению тромбозов у женщин, а также случаи генерации опухолей у лабораторных животных под действием стероидных антиовуляторов.

Ряд стероидов обладает противовоспалительным и антиаллергическим действием. К ним относятся кортизон, преднизон и преднизолон, которые в виде сложных моноэфиров, проявляющих лучшую лечебную активность, назначаются при ревматизме, полиартритах, бронхиальной астме, экземе, аллергических и других заболеваниях. Их получают из природного вещества холестерина по следующей схеме. Сначала холестерин (1) окислительным отщеплением боковой алкильной группы при С-17 хромовымангидридом (после предварительной защиты ОН и С=С групп, соответсвенно, ацилированием и бромированием) переводят в дибромкетон (2). Этот кетон дебромируют действием Zn и получают ацетат дегидроэпиандростерона (3), в котором затем кольцо D химически модифицируют. Его цианируют ацетонциангидрином до спирта (4а), который далее дегидратируют хлороксидом фосфора в присутствии пиридина как акцептора HCl. В результате этого получают цианпроизводное (4б), обработка которого метилмагнийбро-

мидом дает промежуточный имин (4в), легко гидролизуемый последующим добавлением воды, что позволяет преобразовать циангруппу в ацетильную и кроме того снять ацетильную защиту с ОН группы при С-3. В синтезированном таким образом кетоне (5) селективно окисляют пероксидом водорода С=С связь в положении 16 в оксиран (6). Спиртовую группу при С-3 оксирана 6 (кольцо А) превращают в оксогруппу. Реакция идет в присутствии триалкоксиалюминия и циклогексанона (акцептор водорода) и сопровождается изомеризацией двойной связи из кольца В в кольцо А, что приводит к сопряженному енону 7а. На следующей

стадии оксирановое кольцо в соединении 7а расщепляют действием HBr и получают бромгидрин 7б, который дебромируют водородом на никелевом катализаторе до третичного спирта (8). Этот спирт обрабатывают затем йодом и водой, превращая его в кетодиол (9). Решающей стадией этой схемы является селективное биогидроксилирование диола 9 по С-11 с использованием культуры бактерий

Rhizopus N.. Биоокисление позволяет получать триол (10) с выходом более 50%. Последующим химическим окислением ОН группы при С-11 в кетогруппу получают кортизон (11, R=H). Ацетилированием боковой гидроксиметильной группы кортизона синтезируют также ацетат (12, R=Ac).

Ниже представлены структурные формулы преднизона, преднизалона и их моноэфиров - лекарственных веществ, структурно близких кортизону (его гидрированные и дегидрированные формы).

Витамины группы D (кальциферолы 4 и 5),регулируют обмен кальция и фосфора и особенно важны в раннем возрасте. Их используют для лечения рахита, остеопороза, туберкулеза костей и др. Холекальциферол (4) (витамин D3) синтезируют из холестерина 1 бромированием бромсукцинимидом аллильного положения С-8 с последующим дегидробромированием бромпроизводного (2) органическим основанием, что приводит к сопряженному диену (3). Его фотохимической дециклизацией (по кольцу B) получают витамин D3.

Дата: 2019-02-25, просмотров: 262.