Лекарственные вещества алициклического ряда.

Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным наркотическим средством применяемым для ингаляционного наркоза (общей анестезии, в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают из аллилхлорида присоединением бромистого водорода с последующим дегидрогалогенированием образовавшегося 1-бром-3-хлорпропана в присутствии цинка.

Противозачаточные и противовоспалительные вещества.

Синтез производных ароматического ряда.

Анестетики и противотуберкулезные средства на основе пара-аминобензойной кислоты.

Среди многих тысяч производных пара-аминобензойной кислоты найден ряд эффективных местных анестетиков - веществ, подавляющих чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Такие ее эфиры, как анестезин (4), новокаин (5) и дикаин (8) стали успешно заменять в клинике алкалоид кокаин, благодаря имитации его фармакофорной (анестезиофорной) группы -N-(C)n-X-C(=O)Ar, не вызывая при этом болезненного привыкания к лекарству. Синтезируют все эти три лекарственных вещества из пара-нитротолуола (1), который окисляют до нитробензойной кислоты (2). Затем стандартными реакциями этерификации, восстановления и переэтерификации получают последовательно

эфир (3), анестезин 4 и новокаин 5. Алкилирование амина (6) бутилбромидом с последующей этерификацией бутиламина (7) аминоэтанолом приводит к дикаину 8.

Производные пара-аминосалициловой кислоты ПАСК (11) и БеПАСК (12) используют при лечении туберкулеза. Механизм антибактериального действия этих препаратов аналогичен действию сульфаниламидов (ошибочное включение патогенной бактерией лекарственного вещества в структуру фолиевой кислоты - фактора роста; см. раздел 4.7.). Хотя биоактивность соединения 11 и 12 высока, у патогенных микобактерий быстро вырабатывается к ним устойчивость. Методы синтеза этих препаратов основаны на превращении нитробензола в мета-аминофенол (9) обычными последовательными реакциями электрофильного замещения (сульфирования), восстановления нитрогруппы в аминную и нуклеофильного ипсо-замещения (сульфогруппы на гидроксильную). Реакцией Кольбе

аминофенол 9 затем карбоксилируют, получая аминосалицилат калия (10) и действием кислоты выделяют ПАСК 11. Обработкой ПАСК бензоилхлоридом, а затем хлоридом кальция синтезируют ее N-бензоилпроизводное 12 в виде кальциевой соли.

Синтез противоопухолевых лекарственных веществ группы

Азиридина и оксирана.

После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа в азотистых (горчичных) ипритах (см. раздел 2.2) превращается в водных растворах в азиридиниевый (или этилениммониевый) ион, была создана вторая группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ - группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают цитотаксическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот. Незамещенный азиридин (1) обладает мутагенным и канцерогенным действием и используется для моделирования раковых заболеваний на опытных животных при изучении метаболизма лекарственных веществ и поиске новых препаратов. Его производят циклизацией 1,2-дихлорэтана с элиминированием хлора, протекающим в среде жидкого аммиака в присутствии CaO. При нуклеофильном взаимодействии азиридина с 2-аллилоксираном (2) или с трихлортриазином (4) получают два противоопухолевых препарата, соответственно, этоксен (3) и третамин (ТЭМ, триэтиленмеламин, 5).

На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был получен большой ряд амидов, нашедших клиническое применение при лечении различных форм рака. Так, тиофосфамид (6) используют для лечения опухоли яичника, рака молочной железы и шейки матки. Препарат дипин (8) рекомендуется при лимфолейкозах и раке гортани. Препарат 6 синтезируют действием азиридина на трихлорангидрид тиофосфорной кислоты в присутствии триэтиламина в качестве акцептора HCl. Дипин 8 производят последовательным амидированием хлорокиси фосфора пиперазином 4 и азиридином.

Имифос (12) создан аналогично на основе моноамидирования POCl₃ тиазолидином (10) до дихлорамида (11), который затем обрабатывают азиридином. Тиазолидиновый синтон 10 получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через гидроксиэтилазиридин (9), который при действии сероводорода рециклизуется с выделением воды и образованием пятичленного цикла.

Фопурин (13) представляет собой пример придания препарату комбинированной (по механизму биодействия) противоопухолевой активности, так как он сконструирован из двух "действующих" начал - алкилирующей диазиридинилфосфамидной группировки и антиметаболитного нуклеинового основания (пуриновый гетероцикл).

Еще один нетривиальный подход при "конструировании" противоопухолевого лекарственного вещества алкилирующего действия продемонстрирован созданием фотрина (14), в котором атомы фосфора оказывются включенными в гетероароматический остов трифосфатриазина, а азиридинильные заместители при атомах фосфора расположены над и под ароматическим циклом.

Заменой азиридинильного радикала на оксирановый удалось получить новый препарат для старого класса алкилирующих средств - тероксирон (17). Он является антинеопластическим лекарственным веществом, изменяющим генетический материал за счет образования ковалентных связей с основаниями ДНК. Этот агент оказался очень эффективным благодаря, по-видимому, способности сшивать две соседние цепи ДНК, приостанавливать расплетение двойной спирали и предотвращать таким образом репликации ДНК. Тероксирон 17 получают в виде рацемической смеси (*RS, *RS и *SR) взаимодействием 2-хлорметилоксирана (эпихлоргидрином, 15) с 2,4,6-тригидрокситриазином (циануровой кислотой, 16) в присутствии триэтиламина.

Следует отметить, что незамещенный оксиран обладает лишь бактерицидным и инсектицидным действием и применяется для дезинфекции. Его получают либо прямым окислением этилена воздухом в присутствии металлического серебра при 200-300^о С либо в две стадии, превращая этилен действием хлора и воды сначала в 2-хлорэтанол, который затем дегидрохлорируют в условиях его азеотропной перегонки (100^о С) в присутствии гидроксида кальция.

Лекарственные вещества алициклического ряда.

Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным наркотическим средством применяемым для ингаляционного наркоза (общей анестезии, в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают из аллилхлорида присоединением бромистого водорода с последующим дегидрогалогенированием образовавшегося 1-бром-3-хлорпропана в присутствии цинка.