Проблема безпеки лікарських засобів (ЛЗ) стає все більш актуальною у всьому світі. Це пов’язано насамперед з тим, що в медичній практиці зростає впровадження лікарських засобів з високою біологічною активністю, застосування яких може супроводжуватися виникненням побічних реакцій (ПР), різних за проявом та ступенем тяжкості.

В Україні з 1996 року вперше в історії її системи охорони здоров’я офіційним вивченням ПД ЛЗ почав займатись підрозділ Фармакологічного комітету МОЗ України — Центр побічної дії ліків. Діяльність його була спрямована на збір та аналіз, в першу чергу, власної інформації про ПР, які реєструвались при офіційних клінічних випробуваннях ЛЗ. Одночасно розпочалось створення бази даних спонтанних повідомлень про ПД ЛЗ. В 1999 році ця структура була перетворена у Відділ фармакологічного нагляду в складі Державного фармакологічного центру МОЗ України (правонаступник Фармакологічного комітету).

Основними завданнями Відділу фармакологічного нагляду є:

· впровадження в практику охорони здоров’я системи фармакологічного нагляду;

· розробка сучасної методології з питань організації контролю за безпекою ЛЗ при клінічних випробуваннях та при їх застосуванні в медичній практиці;

· розробка та впровадження сучасної наукової методології з питань ви- вчення ПР;

· участь у розробці та впровадженні регламентуючих документів з організації та здійснення контролю за ПР, а також експертизи матеріалів з ПР в Україні;

· здійснення консультативно-методичної та просвітницької діяльності в галузі контролю за ПР ЛЗ;

· налагодження спільно з Центром медичної статистики МОЗ України щорічного збору статистичної інформації про ПР ЛЗ, відповідно до нормативних документів МОЗ України;

· проведення постійного аналізу та узагальнення інформації про ПР ЛЗ з метою надання обґрунтованих рекомендацій для безпечної фармакотерапії та фармакопрофілактики у хворих;

· разом з Головним управлінням освіти, науки та інформаційно-аналітичного забезпечення та Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти МОЗ України здійснювати заходи щодо вдосконалення перед- та післядипломної підготовки лікарів у вищих медичних навчальних закладах та закладах післядипломної освіти III — IV рівнів акредитації в сфері нагляду за ПР ЛЗ;

· здійснення контролю за виконанням лікарями та керівниками лікувально-профілактичних закладів та установ України Інструкції про здійснення нагляду за ПР ЛЗ, затвердженої наказом МОЗ України;

· здійснення експертизи матеріалів на всіх етапах клінічних випробувань ЛЗ в царині контролю за ПР ЛЗ, а також інспекція випадків ПР ЛЗ при медичному застосуванні;

· публікація матеріалів з питань ПР ЛЗ в засобах періодичної медичної інформації та інших виданнях.

Відомо, що контроль за ефективністю та безпекою лікарських засобів — це невід’ємна складова частина GCP та керівництв ІСН. Оптимальне здійснення як стандартних, так і спеціальних алгоритмів вимагає використання уніфікованого підходу до термінів, якими мають користуватись різні за фахом лікарі та лікарі-дослідники при вирішенні завдань фармакологічного нагляду: безпечність (нешкідливість) лікарського засобу; вірогідна побічна реакція; достовірна побічна реакція; можлива побічна реакція; непередбачувана побічна дія; непередбачувана побічна реакція/явище; несерйозна побічна дія; несерйозна побічна реакція або несерйозне побічне явище; передбачувана побічна дія; передбачувана побічна реакція/явище; побічна дія; побічний ефект; серйозна побічна дія; спонтанні повідомлення; сумнівна побічна реакція та інші.

Юридичною основою документів щодо удосконалення державної системи фармакологічного нагляду стали: Закон України «Про лікарські засоби» (1996); Порядок державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, затверджений постановою Кабінету Міністрів України від 13.09.2000 р. # 1422; Інструкція про проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затверджена наказом МОЗ України від 01.11.2000 р. # 281 (зареєстровано Міністерством юстиції України 17.11.2000 р. за # 830/5051) — з метою досягнення гармонізації з нормами, що застосовуються у міжнародній практиці, керівництв Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини (ІСН) та директив Ради Європейського Економічного Співтовариства з питань фармакологічного нагляду (75/319 ЄЕС з доповненнями, внесеними директивами 83/570/ЄЕС та 93/39/ЄЕС). В грудні 2000 року наказом МОЗ України (# 347 від 19.12.2000 р.) була затверджена «Інструкція про здійснення нагляду за побічними реакціями/діями лікарських засобів» (зареєстровано Міністерством юстиції України 26.12.2000 р. за # 947/5168).

Наказом та Інструкцією в Україні встановлено систему контролю за ПР/ПД ЛЗ та основні вимоги до збору даних, необхідних для здійснення особливого контролю за ПР/ПД ЛЗ, що виникають при медичному застосуванні; а також проведення наукової оцінки цієї інформації. Інструкція застосовується до ЛЗ на етапі клінічних випробувань та/або дозволених до медичного застосування. Контроль за ПР/ПД ЛЗ здійснюється ДФЦ МОЗ України, який залучає для виконання цієї Інструкції співробітників регіональних відділень, які створюються за наказом директора ДФЦ МОЗ України.

В Україні Інструкцією, затвердженою наказом МОЗ, встановлено наступний порядок надходження інформації про ПР/ПД ЛЗ до МОЗ України від лікарів та лікувально-профілактичних установ.

1. Вся інформація про ПР/ПД лікарських засобів надходить до Центру.

2. Інформація про ПР/ПД лікарських засобів надходить до Центру від:

· лікарів, фармацевтів та медичних працівників незалежно від відомчого підпорядкування і форми власності;

· виробників/власників реєстраційного посвідчення або їх уповноважених представників;

· уповноважених міжнародних організацій (ВООЗ, ЄС тощо);

· медичних інформативних джерел та наукових видань;

· громадських організацій, які репрезентують інтереси споживачів лікарських засобів, а також громадян;

· комісії з питань етики (під час клінічних випробувань лікарських засобів);

· регіональних відділень.

3. Центр отримує інформацію про ПР/ПД лікарських засобів, систематизує, аналізує відповідно до термінів, що надані у додатку 1 цієї Інструкції, та готує інформаційні повідомлення, аналітичні огляди, експрес-інформацію, методичні рекомендації, пропозиції МОЗ України щодо зміни інструкції для медичного застосування і обігу лікарських засобів тощо.

4. Звіти про підозрювані серйозні побічні реакції Центр має направляти до ВООЗ через бюро ВООЗ в Україні, а копії — до Агенції ЄС.

В лютому 2001 року прийняті накази МОЗ України # 51 від 08.02.2001 р. «Про організацію подання інформації про побічну дію лікарських засобів» та # 52 від 08.02.2001 р. «Про внесення доповнень у 3 пункту 5.1 Інструкції про здійснення нагляду за побічними реакціями/діями лікарських засобів».

В наказі МОЗ України # 51 від 08.02.2001 р. було дано доручення міністру охорони здоров’я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь охорони здоров’я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій: покласти відповідальність за забезпечення подання закладами охорони здоров’я інформації про ПД ЛЗ до ДФЦ МОЗ України.

Центру медичної статистики МОЗ України: передбачити в програмі звітності за 2001 рік збір статистичної інформації про побічну дію лікарських засобів; узагальнити пропозиції щодо внесення змін в обліково-звітну документацію про побічну дію лікарських засобів до 1 березня 2002 року.

Головному управлінню освіти, науки та інформаційно-аналітичного забезпечення і Центральному методичному кабінету з вищої медичної освіти МОЗ України: подати пропозиції щодо внесення доповнень до навчальних програм вищих медичних навчальних закладів та закладів післядипломної освіти III — IV рівнів акредитації з питань нагляду за побічними діями лікарських засобів.

ДФЦ МОЗ України — забезпечити надання організаційної та методичної допомоги Міністерству охорони здоров’я Автономної Республіки Крим, управлінням охорони здоров’я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій, закладам охорони здоров’я щодо подання інформації про побічну дію лікарських засобів; розробити та подати до 1 вересня 2001 року на затвердження до МОЗ України методичні рекомендації про збір та подання інформації про побічну дію лікарських засобів; забезпечувати лікувально-профілактичні заклади бланками «Повідомлення про побічні реакції/дії (ПР/ПД) лікарських засобів (ЛЗ)» для заповнення їх на подання інформації до Державного фармакологічного центру МОЗ України протягом 2001–2005 років.

Наказом МОЗ України # 52 від 08.02.2001 р. у графі «Медична документація» рядок «Форма #» доповнити цифрами «137/о».

В наказі МОЗ України # 292 від 16.07.2001 р. «Про удосконалення організації подання інформації про побічну реакцію лікарських засобів» затверджена форма # 69-здоров галузевої статистичної звітності «Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в лікувально-профілактичних установах», а також інструкція для складання галузевого звіту за формою 69-здоров — річний «Звіт про випадки побічної реакції/дії лікарських засобів в лікувально-профілактичних установах» та методичні рекомендації з заповнення форми 137/о, а також заповнення та надання карти-повідомлення «Повідомлення про підозрювані серйозні побічні реакції/дії лікарських засобів при проведенні клінічного випробування», методичні рекомендації щодо заповнення та надання карти-повідомлення про будь-які підозрювані серйозні та/або непередбачувані ПР ЛЗ (заповнює виробник/власник реєстраційного посвідчення або їх уповноважений представник). Наказом передбачено графік проведення інформаційно-навчальних нарад з питань організації фармакологічного нагляду з керівниками охорони здоров’я, держадміністрацій регіонів та головними штатними (позаштатними) спеціалістами за фахом «терапія» за участю керівників лікувально-профілактичних установ. Проведення цих заходів доручено спеціалістам ДФЦ МОЗ України. Вперше в практиці охорони здоров’я Центру медичної статистики МОЗ України доручено внести доповнення в інструкції до звітних форм 003/о, 025/о, 025-2/о і 005-6/о стосовно ПР ЛЗ. Цим наказом лікарі та керівники охорони здоров’я всіх ланок зобов’язуються постійно фіксувати та організовувати збір інформації про ПР ЛЗ як супутні захворювання та ускладнення в медичній картці стаціонарного хворого (форма 003/о), медичній картці амбулаторного хворого (форма 025/о) та в звітних формах 066/о «Картка хворого, який вибув із стаціонару», формах 025-6/о, 025-2/о «Талон амбулаторного пацієнта», «Статистичний талон заключних (звітних) діагнозів».

З 2001 року Відділом фармакологічного нагляду розпочата організаційно-методична та просвітницька робота з питань організації фармакологічного нагляду в Україні. На виконання Наказів МОЗ України # 51 від 08.02.2001 р. та # 292 від 16.07.2001 р. було проведено 8 інформаційно-навчальних нарад з питань організації фармакологічного нагляду: з головними штатними (позаштатними) спеціалістами за фахом «терапія» управлінь охорони здоров’я обласних державних адміністрацій; з лікарями-фтизіатрами та співробітниками кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця; з головними лікарями лікувально-профілактичних закладів та терапевтами Житомирської області та м. Житомира; з представниками лікувально-профілактичних закладів Запорізької та Дніпропетровської областей; з заступниками генеральних директорів з лікувальної частини ТМО районів м. Києва; з заступниками начальників Управління охорони здоров’я Рівненської області, головними терапевтами Управління охорони здоров’я та ЦРЛ, а також начмедами та завідувачами відділеннями обласних, міських та центральних районних лікарень Рівненської області; з представниками (головні лікарі, заступники головних лікарів, лікарі-терапевти) лікувально-профілактичних закладів Вінницької області та м. Вінниці; з представниками (головні лікарі, заступники головних лікарів, лікарі-терапевти) лікувально-профілактичних закладів Донецької області та м. Донецька.

Всього у нарадах-семінарах з питань організації фармакологічного нагляду в Україні брали участь 530 фахівців.

Серед першочергових завдань з питань контролю за ПД ЛЗ в Україні постали такі:

· створення інфраструктури підрозділів Центру, організація та координація їх діяльності з виявлення, збору інформації та аналізу причин, особливостей механізмів розвитку побічних реакцій на вітчизняні та закордонні ЛЗ, взаємодія в цьому напрямку з органами охорони здоров’я, лікувально-профілактичними установами і закладами незалежно від їх галузевого підпорядкування, виробниками ЛЗ;

· формування національного ін-формаційно-аналітичного банку даних щодо побічної дії ЛЗ;

· створення мережі регіональних центрів для вивчення побічної дії ЛЗ та координації їх діяльності, підготовка для них під керівництвом клінічних фармакологів фахівців з питань фармакологічного нагляду;

· підготовка та подання в МОЗ України узагальнених даних про побічні реакції на ЛЗ, які зареєстровані в країні для прийняття відповідних заходів щодо зміни інструкцій або їх заборони (так, за період існування відділу фармакологічного нагляду Центром вже були розглянуті різні питання про обіг, медичне застосування та прийняті відповідні регулюючі рішення щодо таких ЛЗ, як фенацетин, анальгін, циметидин, еуфілін, бутадіон, антимікробні лікарські засоби групи нітрофуранів, гентаміцину, трамадолу-М, препаратів ехінацеї, деяких гомеопатичних ЛЗ);

· налагодження взаємозв’язків з міжнародними організаціями в царині фармакологічного нагляду, обмін інформацією з відповідним центром ВООЗ з моніторингу ЛЗ, європейськими організаціями, країнами СНД;

· налагодження просвітницької роботи з населенням та співпраця із засобами масової інформації з метою підвищення культури використання та застосування ЛЗ;

· підготовка та надання методичної інформації щодо діяльності в галузі фармакологічного нагляду регіональним відділенням, медичним та аптечним працівникам (так, інформація про ПР друкується в більш ніж 10 спеціальних засобах медичної інформації та періодичних виданнях: «Вісник фармакології і фармації», «Ліки», «Фармацевтичний журнал», «Клінічна фармація», «Український кардіологічний журнал», «Український пульмонологічний журнал», «Сучасні проблеми токсикології», «Український медичний часопис» та інших).

Система фармакологічного нагляду — це державна система збору, наукової оцінки інформації про ПР лікарських засобів при їх медичному застосуванні з метою прийняття відповідних регуляторних рішень.

В умовах використання в Україні більш ніж 8 тисяч зареєстрованих ЛЗ важливість проблеми безпечного застосування ліків та контролю за цим шляхом створення сучасної системи фармакологічного нагляду є одним з актуальних завдань системи охорони здоров’я.

Експертами ВООЗ були виявлені основні фактори, за яких виникає ПР/ПД ЛЗ.

1. Фактори, які не пов’язані з дією ліків:

· особливості організму хворого (вік, стать, генетичні особливості, схильність до алергічних реакцій, специфіка перебігу захворювання, шкідливі звички);

· зовнішні, щодо хворого, фактори (лікар, який проводить фармакотерапію, екологічне оточення, умови праці тощо).

2. Фактори, які пов’язані з дією ліків:

· особливості клініко-фармакологічної характеристики ЛЗ;

· адекватність вибору препарату;

· метод застосування препарату;

· взаємодія ЛЗ при поліпрагмазії.

Принципово, з точки зору доклінічного вивчення та клінічного моніторингу ПР/ПД ЛЗ були виділені наступні їх групи.

1. Алергічні, що не залежать від дози ЛЗ, — тип В.

2. Токсичні, що залежать від дози ЛЗ, — тип А.

3. Місцеві — у ділянках введення.

4. Реакції при взаємодії ЛЗ — виникають на тлі прийому кількох ЛЗ і є наслідком їх взаємовпливу на процеси фармакокінетики та/або фармакодинаміки.

5. Реакції на відміну ЛЗ — виникають при відміні ЛЗ.

6. Тератогенні ефекти — аномалії розвитку плода, які пов’язані з застосуванням ЛЗ.

7. Канцерогенні ефекти — утворення пухлин, пов’язане із застосуванням ЛЗ.

Все це дозволило наприкінці ХХ сторіччя досягти взаєморозуміння щодо принципових підходів до функціонування системи контролю за безпекою ліків та об’єднати весь комплекс заходів у суспільстві, який отримав назву — фармакологічний нагляд.

Фармакологічний нагляд — відповідно до частини 5А, статті 29а положень Фармацевтичного Європейського законодавства Європейського Союзу — система, яка гарантує, що на підставі отриманої інформації про негативні реакції на лікарські препарати в умовах їх звичайного застосування будуть прийматися відповідні регламентуючі рішення стосовно ліцензованих в ЄС ЛЗ. Ця система повинна використовуватись для збору даних, які необхідні для здійснення нагляду за ЛЗ, при спеціальному контролі ПР у людини, а також при проведенні наукової оцінки цієї інформації. Така інформація повинна співставлятись із вживанням цих ЛЗ.

Система фармакологічного нагляду повинна проводити також порівняльне вивчення даних про частоту неправильного застосування та серйозних випадків зловживання ЛЗ.

Наразі визначені наступні принципові форми збору та аналізу інформації про ПР/ПД ЛЗ на дореєстраційному і постреєстраційному етапах:

1. Офіційні клінічні випробування дозволяють виявляти тільки такі ПР/ПД, що часто виникають — позаяк проводяться на обмеженій кількості хворих (до 300). Частота ПР складає 1:200.

2. Епідеміологічні дослідження, які проводяться після дозволу ЛЗ до широкого застосування, на 5-10 тисячах та більше хворих (при них виявляють, як правило, несподівані побічні ефекти).

3. Система реєстрації окремих повідомлень про побічні ефекти.

4. Загальнонаціональні статистичні дослідження.

5. Контрольовані клінічні дослідження (при вивчені нових ЛЗ).

ВООЗ розроблені спеціальні методи спостереження та підходи до об’єктивного виявлення ПР/ПД ЛЗ при їх медичному застосуванні.

1. Епізодичні випадкові повідомлення

2. Добровільні організовані повідомлення (в Україні — карта спонтанних повідомлень).

3. Інші системи організації спостережень на етапах широкого медичного застосування ЛЗ: реєстрація певних ПД ЛЗ; проспективні дослідження (дослідження в групах пацієнтів); ретроспективні дослідження (вивчення виявлених випадків); популяційна статистика; узагальнення інформації із всіх джерел реєстрації ПД ЛЗ.

Методи отримання повідомлень про ПР/ПД ЛЗ (М.Н.Г. Дюкс, 1995) класифікуються за п’ятьма типами.

1. Спонтанні повідомлення — надають можливість залучити населення та здійснювати контроль за ПД всіх ЛЗ, які дозволені до медичного застосування в країні; строки вивчення ПД не обмежені; існує можливість розподілу пацієнтів за відповідними групами; істотно не порушується перебіг подій; незначні витрати на дослідження.

2. Активний моніторинг стаціонарів — базується на зборі демографічних, соціальних та медичних даних про всіх пацієнтів, які потрапляють в стаціонар.

3. Рецептурний моніторинг — базується на систематичному зборі та аналізі рецептів, які виписуються на новий ЛЗ; водночас встановлюється контакт з лікарем, котрий особисто повідомляє про дію препаратів.

4. Вивчення в групах — принципово передбачає визначення групи пацієнтів, які застосовують відповідний ЛЗ та контрольної групи для проведення порівняння ефективності та безпеки фармакотерапії.

5. Порівняльне вивчення — базується на відборі пацієнтів з характерною негативною реакцією на відповідній ЛЗ та пацієнтів, у яких відсутня така реакція на цей ЛЗ.