Для проявления эффекта биологически активных веществ критическую роль играют возможность их доставки к месту действия, а также проблемы их накопления, деградации и выведения из организма.

Важнейшим условием для осуществления поступления лекарств к системам, воспринимающих их в качестве экзогенных лигандов, является их способность проникать через различные мембраны, охраняющие клеточное пространство от чужеродных соединений.

Все клетки окружены тонкой липопротеидной мембраной, которая фактически контролирует проникновение в цитоплазму различных веществ, т.е. регулирует обмен между цитоплазмой и окружающей средой.

Перенос вещества через мембрану осуществляется различно, при этом проблемы ионизации и липофильности весьма важны для проникновения веществ через мембрану и не только для неорганических ионов, но и для биологически активных органических соединений.

Степень ионизации органических молекул в растворах определяется их структурой. Четвертичные соли ионизированы полностью вне зависимости от pH среды. Сильные кислоты и щелочи в растворах ионизированы также 100%. Однако это нехарактерно для многих органических соединений.

По пути следования вещества в организме неизбежна частичная потеря его по различным причинам. Поступающие в организм вещества задерживаются в различных местах – депонируются. Место депонирования зависит от структуры соединения, например, нейтральные молекулы депонируются в липидах, катионы в основном в РНК и гликопротеинах, анионы в альбумине. В жировых клетках накапливаются такие высоколипофильные соединения как тиобарбитураты. РНК обладают сродством основаниям и соединениям, имеющим основные центры, накапливаются в РНК.

Способность связывать лекарство характерно для целого ряда белков. Наиболее важный в этом плане альбумин – белок, содержащий 109 катионных и 120 анионных групп.

Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами

Медиатор – вещество, которое служит для передачи нервного возбуждения. В частности физиологически активные соединения взаимодействуют с глутаматными рецепторами.

В последнее время было показано, что нейропередача с участием глутаминовой кислоты играет важную роль в процессах памяти, развития познавательных способностей, в возникновении нейродегенеративных нарушений и т.д. Избыточная активность глутаминовой кислоты является одним из факторов патогенеза таких заболеваний как эпилепсия, гипогликемия, травмы центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, что и послужило причиной необычно возросшего интереса к созданию химических соединений, блокирующих активацию глутаматного рецептора.

Передача нервного импульса

Основной единицей нервной системы является нейрон. Нейрон – нервная клетка, функции которой состоит в распространении и интерпретации информации.

Элементарным проявлением активности служит возбуждение, происходящее в результате изменения полярности мембраны нервной клетки. Фактически нервная деятельность является результатом процессов, происходящих в синапсах – в местах контакта двух нейронов, где происходит передача возбуждения от одной клетки к другой. Передача осуществляется с помощью химических соединений – нейромедиаторов. В момент возбуждения значительное количество молекул высвобождается в синаптическую щель (пространство, разделяющее мембраны контактирующих клеток) диффундирует через нее и связываются с рецепторами на поверхности клеток. Последнее и означает восприятие сигнала.

Специфичность взаимодействия нейромедиаторов в рецепторах определяется строением как рецепторов, так лигандов. Основой действия большинства химических веществ на центральную нервную систему является их способность изменять процесс синаптической передачи возбуждения. Чаще всего эти вещества выступают в роли агонистов (активаторы), они повышают функциональную активность рецепторов, или антагонистов (блокаторы). В синапсах нервно-мышечных соединений основным медиатором является хлорацетилхолин. Если нервные узлы расположены вблизи спинного мозга медиатором является норадреналин.

В большинстве возбужденных синапсах в мозге млекопитающих выделяемым нейромедиатором является L‑глутаминовая кислота (1‑аминопропан‑1,3‑дикарбоновая кислота).

Это один из медиаторов относящийся к классу возбуждающих аминокислот, а γ‑аминомасляная кислота (ГАМК), как и глицин, являются тормозящим медиатором центральной нервной системы. Важнейшие физиологические функции γ‑аминомасляной кислоты – регуляция возбудимости мозга и участие в формировании поведенческих реакций, например, подавление агрессивного состояния.

γ‑аминомасляная кислота образуется в организме путем декарбоксилирования L‑глутаминовой кислоты под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.

Основной путь метаболического превращения γ‑аминомасляной кислоты в нервной ткани – это трансаминирование с участием α‑кетоглутаровой кислоты. Катализатором в этом случае служит фермент ГАМК-Т (ГАМК-трансамилаза). Трансаминирование приводит к глутаминовой кислоте, метаболическому предшественнику γ‑аминомасляной кислоты и янтарному полуальдегиду, превращающегося затем в ГОМК (γ‑оксимасляная кислота), которая является антигипоксическим средством.

Именно этот процесс инактивации γ‑аминомасляной кислоты стал целевым для исследований, направленных на накопление медиаторов в тканях мозга, для усиления его нейротормозной активности.

Считается, что 70% центральных синапсов предназначенных для стимуляции центральной нервной системы используют в качестве медиатора L‑глутаминовую кислоту, а вот избыточное накопление его приводит к необратимым повреждениям нейронов и тяжелым патологиям типа болезни Альцгеймера, инсульта и т.д.

Глутаматные рецепторы делятся на два основных типа:

1. ионотропные (i Gly Rs)

2. метаботропные (m Gly Rs)

Ионотропные глутаматные рецепторы образуют ионные каналы и непосредственно передают электрический сигнал от нервных клеток за счет возникновения ионного тока.

Метаботропные глутаматные рецепторы переносят электрический сигнал не непосредственно, а через систему вторичных мессенджеров – молекулы или ионы, которые в итоге вызывают изменения конфигурации белков, участвующих в специфических клеточных процессах.

Ионотропные глутаматные рецепторы – семейство глутаматных рецепторов, связанных с ионными каналами. Включает в себя два подтипа, различающихся по фармакологическим и структурным свойствам. Название этих подтипов образованы от названий наиболее селективных лигандов-агонистов к каждому из соответствующих рецепторов. Таковыми являются N‑метил‑D‑аспарагиновая кислота (NMDA), 2‑амино‑3‑гидрокси‑5‑метилизоксазол‑4‑ил‑пропановая кислота (AMPA), каиновая кислота

Таким образом различают два подтипа ионотропных глутаматных рецепторов: NMDA и NMPA (каинатный подтип).

NMDA наиболее изученный из всех глутаматных рецепторов. Исследования действия соединений различных классов показало наличие в нем несколько сайтов регуляций – это область специального связывания с лигандами. Рецептор NMDA имеет два аминокислотных сайта: один для специфического связывания глутаминовой кислоты, другой для специфического связывания глицина, являющиеся коагонистами глутамата. Иными словами, для открытия ионного канала необходима активация обоих (глутаминового и глицинового) связывающих центров. Канал сопряженный с рецепторами NMDA проницаем для катионов Na⁺, K⁺, Ca²⁺ и именно с увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция связывают гибель нервных клеток при заболеваниях, сопровождающихся гипервозбуждением рецептора NMDA.

В канале рецептора NMDA существует сайт специфического связывания двухвалентных ионов Mg²⁺ и Zn²⁺, которые оказывают ингибирующее действие на процессы синаптического возбуждения рецепторов NMDA. На рецепторе NMDA присутствуют и другие аллостерические модуляторные сайты, т.е. такие, взаимодействие с которыми не оказывает прямого действия на основную медиаторную передачу, но способны влиять на функционирование рецептора. Таковыми являются:

1) Фенциклидиновый сайт. Он расположен в ионном канале, а действие фенциклидина заключается в селективном блокировании открытого ионного канала.

2) Полиаминовый сайт, расположенный на внутренней стороне постсинаптической мембраны нейрона и способный связывать некоторые эндогенные полиамины, например, спермидин, спермин.

Рассмотрим химию соединений активных по отношению к рецепторам NMDA.