Задания для проверки исходного уровня

1. Из гомогената поджелудочной железы животного выделели ряд соединений, обладающих гормональной активностью и провели их физико- химический анализ. Какое свойство подтверждает белковую природу исследуемых веществ?

       А. Растворимость в жирах

       В. Аминокислотный состав

       С. Низкий молекулярный вес

       D. Гидролиз до нуклеотидов

       Е. Явление мутаратации

2. Для оценки количественного содержания белков в исследуемой сыворотке крови провели цветную реакию, подтверждающую наличие характерной только для них связи. Какой?

       А. Сложноэфирной

       В. Пептидной

       С. N – гликозидной

       D. Водородной

       Е. Дисульфидной

Эталоны ответов: 1– В, 2 – В.

Информацию для восполнения исходного уровня можно найти в следующей литературе:

1. Биоорганическая химия : учеб.пособие / уклад. А. Г. Матвиенко ; Донецкий мед.ун-т. - Донецк, 2013. - 205 с.

2. Биоорганическая химия [Электронный ресурс] : учеб.пособие / А. Г. Матвиенко [и др.]; Донецкий мед. ун-т. Каф.фарм. и мед. химии. - Донецк, 2013. - 1 электрон.опт. диск (CD-R) : цв. 12 см. : ил.

3. Биоорганическая химия [Электронный ресурс] : учебник / Н. А. Тюкавкина, Ю. И. Бауков, С. Э. Зурабян. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. – http://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970431887.html

Содержание обучения соответственно целям:

Теоретические вопросы

1. Гормоны поджелудочной железы

1.1. Инсулин: структура, секреция, механизм днйствия и влияние на обмен углеводов, липидов и белков. Ростстимулирующий эффект инсулина. Инсулиноподобные факторы роста и онкобелки

1.2. Глюкагон: структура, механизм действия и влияние на обмен веществ

1. Сахарный диабет: инсулинзависимый и инсулиннезависимый типы. Изменения метаболизма при сахарном диабете
2. Гормоны желудочно-кишечного тракта: гастрин, холецистокинин, секретин

Основные термины и их определения

Основными гормонами, секретирующимися эндокринным аппаратом поджелудочной железы – островков Лангенгарса, являются инсулин и глюкагон.

Инсулин (I) — анаболический гормон, способствующий сохранению глюкозы, жирных кислот и аминокислот. Глюкагон, наоборот, — катаболический: он мобилизует глюкозу, жирные кислоты и аминокислоты из тканевых запасов в кровоток. Эти два гормона функционально взаимосвязаны. Глюкагон — пептид (29 аминокислот), синтезируемый α-клетками pancreas. Он действует через 7- TMС-( R). Гормон усиливает распад гликогена за счёт активации гликоген-фосфорилазы (с участием цАМФ) и фосфолипазы C (увеличивая уровень цитоплазматического Ca²⁺). Гликогенолиз стимулируется в печени, но не в мышцах. Глюкагон — мощный стимулятор липолиза. По­вышая содержание цАМР в адипоцитах, он активи­рует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела. Глюкагон стимулирует глюконеогенез.

Основной регулятор секреции глюкагона — глюкоза: увеличение в ответ на гипогликемию и снижение при повышении уровня глюкозы в крови; секреция гормона возрастает также при потреблении белков.

Инсулин ( I) — полипептид, состоящий из двух цепей: А-цепь содержит 21 аминокислоту, B-цепь — 30. Обе цепи связаны двумя S-S-мостиками. I человека отличается от инсулина свиньи только одной аминокислотой. Синтез I проходит по законам синтеза секретируемых белков. Реализация гормонального сигнала инсулина в тканях-мишенях затрагивает механизм реализации, связанный с 1-ТМС-рецепторами.

Механизм действия гормонов, взаимодействующих
с 1-ТМС-рецепторами

К 1- TMС-( R) относятся гуанилатциклазы, катализирующие образование цГМФ из ГТФ. Первый тип гуанилатциклаз, локализующийся в плазматической мембране, активируется внеклеточными лигандами (предсердным натрийуретическим фактором); второй —цитозольный фермент, активируемый оксидом азота (NO۬). Оксид азота вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, в том числе коронарных.

Гормон, присоединившись к 1- TMС-( R), его активирует. Этот гормон-рецепторный комплекс проявляет гуанилатциклазную активность, катализируя образование цГМФ из ГТФ. цГМФ (вторичный посредник) активирует протеинкиназу С, которая начинает  фосфорилировать остатки Сер и Тре в белках-мишенях, что приводит эти белки в функционально активное состояние. цГМФ является также активатором фосфодиэстераз, катализирующих распад цАМФ (т. е. цГМФ и цАМФ – антагонисты). Конечный эффект цГМФ проявляется в изменении транспорта ионов и воды в почках и кишечнике; в сердечной мышце цГМФ способствует мышечному расслаблению; в палочках и колбочках сетчатки глаза цГМФ стимулирует открытие ионных каналов.

Самой распространённой группой 1- TMС-( R) являются рецепторные тирозинкиназы. В их структуре имеется 4 домена: внеклеточный (связывает гормон), трансмембранный, внутриклеточный с тирозинкиназной активностью, внутриклеточный регуляторный. Важнейшей тирозинкиназой является ( R) инсулина. Присоединение инсулина вызывает аутофосфорилирование киназного домена ( R). При этом ускоряется фосфорилирование остатков тирозина в особом белке — IRS-1 (инсулин-рецепторный субстрат). Активный IRS-1 включает целый каскад реакций, усиливающих гормональный сигнал. Это протеинкиназные реакции с участием, в первую очередь, МАП-киназ (митоген-активируемые протеинкиназы). МАП-киназы изменяют активность многих ферментов путём их фосфорилирования.

В передаче сигнала с участием 1- TMС-( R)  есть свои выключатели. Это Ras-белки, относящиеся к семейству мономерных ГТФ-аз. Ras-белки могут быть активными, если к ним присоединяется ГТФ, и становиться неактивными при замене ГТФ на ГДФ. Однако Ras-белки катализируют гидролиз ГТФ очень медленно. Существует специальный белок, ускоряющий гидролиз ГТФ, — БАГ
(белок, активирующий ГТФ-азу). Другой специальный белок — SOS-белок (фактор, высвобождающий гуаниловые нуклеотиды).

Эффекты I многообразны, имеют временную зависимость: 1) быстрый (секунды) — ускорение транспорта глюкозы, аминокислот и калия в инсулинзависимые ткани; 2) промежуточный (минуты) — стимуляция синтеза белков и торможение их распада, активирование ферментов гликолиза и гликогенсинтазы, угнетение ферментов глюконеогенеза и фосфорилазы; 3) длительный (часы) — увеличение синтеза иРНК, ферментов липогенеза и др. Результирующий эффект влияния I — накопление углеводов, белков и жиров. Эффекты I тканеспецифичны.

Комплекс нарушений, вызванных недостаточностью функций I, называется сахарным диабетом. Выделяют две формы диабета: 1) I-зависимый сахарный диабет (диабет 1-го типа), развивается вследствие дефицита I, вызываемого аутоиммунным разрушением β-клеток pancreas; 2) I-независимый сахарный диабет (диабет 2-го типа), характеризуется устойчивостью к I и сниженной секрецией I. Он встречается чаще, развивается у пожилых лиц.

Диабет характеризуется полиурией, полидипсией, потерей веса (при увеличенном аппетите), гипергликемией, глюкозурией, кетозом, ацидозом, которые нередко заканчиваются комой. Избыток внеклеточной глюкозы сопровождается её внутриклеточным дефицитом — «голодание среди изобилия», уменьшением поступления аминокислот в мышцы и увеличением скорости липолиза. Характерный признак диабета — гипергликемия, которая заметно проявляется после еды, поэтому после глюкозной нагрузки концентрация глюкозы в плазме у больного диабетом значительно выше, чем у здорового, а возвращение к начальному уровню проходит медленнее. Гипергликемия >10 ммоль/л превышает реабсорбционные возможности почек и становится причиной глюкозурии. Выделение oсмотически активных молекул глюкозы влечет за собой потерю больших количеств воды (осмотический диурез). Длительная гипергликемия способствует неферментативному гликозилированию белков. Определение уровня гликозилированной формы гемоглобина HbA_1С используется для оценки эффективности лечения инсулином. Основные нарушения обмена липидов при диабете: усиление катаболизма липидов, увеличение образования кетоновых тел, снижение синтеза жирных кислот и триацилглицеролов. В силу недостаточости I нарушается гликолиз и стимулируется образование глюкозы из белков (глюконеогенез). Потребности в энергии удовлетворяются катаболизмом белков и жиров. Развивается белковая недостаточность. Больной теряет вес. В кровотоке накапливаются кетоновые тела, так как скорость их образования превышает возможности клеток по их использованию. Это приводит к развитию метаболического ацидоза. К дегидратации добавляются потери Na⁺ и K⁺.