Неблагоприятное влияние менопаузы на риск развития сердечно-сосуди­стых заболеваний связывают с происходящими в переходном возрасте изменениями в липидном секторе крови в «атерогенном» направлении — со снижением липопротеидов высокой плотности и повышением уровня содержания холестерина и липопротеидов низкой плотности. В условиях выраженного дефицита эстрогенных влияний эти изменения проявляют­ся со стороны сердечно-сосудистой системы опосредованно через рецеп­торы к эстрогенам и через влияние на биохимические процессы в эндо­телии кровеносных сосудов. С точки зрения биохимии это способствует снижению секреции простациклина и повышению уровня тромбоксана в системном кровотоке. В результате возрастает резистентность стенок артериальных сосудов кровотоку и появляется склонность к развитию микроциркулярных нарушений. Наряду с этим такие факторы, как ожи­рение, изменение диетических привычек и недостаточно подвижный образ жизни женщин переходного возраста, способствуют развитию таких метаболических нарушений, как изменение толерантности к глю­козе и снижение чувствительности к инсулину.

Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены зна­чительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем подчинены опреде­ленной хронологической закономерности в последовательности их проявления.

В патогенезе КС существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур и вегетативного равновесия вследст­вие нарушений в выработке нейротрансмиттеров, участвующих в процессе терморегуляции. Повышение тонуса норадренергических структур и допами-нергических структур ЦНС обусловливает пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление прилива жара.

Различные по степени тяжести проявления КС встречаются у 40—60% жен­щин старше 40 лет. Первые симптомы заболевания появляются чаще в весеннее или осеннее время года.

Почти у половины женщин с КС отмечается тяжелое течение заболевания (51%), у каждой третьей (33%) его проявления носят умеренный характер и только у 16% КС сопровождается легкими проявлениями. Более легкое течение наблюдается, как правило, у практически здоровых женщин; у боль­ных с хроническими психосоматическими заболеваниями КС протекает ати­пично и имеет склонность к тяжелому продолжительному течению.

В современной популяции только у 18% женщин острые проявления КС исчезают в течение первого года с момента их появления; в 56% заболевание продолжается 1—5 лет, а у каждой четвертой женщины (26%) заболевание имеет еще более длительное течение.

Климактерический синдром относится к пограничным состояниям кли­нической медицины и потому больные нуждаются в комплексном обследо­вании врачами ряда специальностей. Вместе с тем первое слово в диагнозе остается за гинекологом, т.к. появляющиеся симптомы связаны прежде всего с угасанием функции яичников. Больные нуждаются в специальном обсле­довании для уточнения гормональной активности яичников, определения уровня эстрогенных влияний и выявления связи между появлением прили­вов жара и климактерическими изменениями менструальной функции.

Ведущая роль врача-гинеколога в лечении больных с КС обусловлена также необходимостью выбора метода лечебного воздействия, препарата для ЗГТ соответствующих компонентов и дозового режима, соответственно меняющимся в ходе возрастной инволюции организма гормональных соот­ношениях.

Развиваясь в процессе возрастной перестройки организма, клинические проявления климактерического синдрома нередко подвергаются спонтан­ному обратному развитию, в связи с чем необходимость в специальном лече­нии возникает не у каждой женщины с этой патологией. Показаниями к назначению ЗГТ служат тяжелые и средней тяжести проявления заболевания, вопрос же о лечении больных с легкими формами решается в процессе дина­мического наблюдения. Общеукрепляющее лечение женщин с данным син­дромом является частью рационального гигиенического режима, рекоменду­емого для лиц пожилого возраста. Аналогичные мероприятия рекомендуются и для профилактики климактерического синдрома. Рекомендуется регулиро­вание диетического режима, включение в пищевой рацион овощей, фруктов и витаминных препаратов для пополнения естественного дефицита витами­нов в пожилом возрасте. При этом следует учитывать эффект витамина А, обусловленный антигистаминными его свойствами и способностью ускорять внутриклеточные окислительные процессы, витамина С — воздействовать на нарушенный липидный обмен, витамина Е — способствовать улучшению 1 капиллярного кровообращения в области гипофиза, а также оказывающего 20 коферментативный эффект, с усилением синтеза холестерина и стероидных гормонов. При разработке и рекомендации диеты следует учитывать воз-

растные метаболические сдвиги в женском организме, в частности, выклю­чение «защитного» эффекта эстрогенов с соответствующими изменениями толерантности к углеводам и жирам, повышение содержания сывороточного холестерина, триглицеридов и фосфолипидов. Рекомендуется лечебная физкультура.

Значительно труднее и более длительно проходит лечение больных с давно­стью заболевания КС свыше 1—2 лет. На этой стадии его развития становятся более значительными и глубокими изменения динамики возбудительного и тормозного процессов в коре больших полушарий; происходит ослабление внутреннего активного торможения. В зависимости от времени начала лечения «выздоровление» больных наступает при различной степени компенсации воз­растных системных нарушений, в первую очередь со стороны ЦНС.

Рассмотрение особенностей развития отдельных клинических проявлений постменопаузального синдрома отчетливо свидетельствует о патогенети­ческой обоснованности ЗГТ.

Выбору способа лечения могут помочь представления о пути обменных превращений эстрогенных гормонов как основного лечебного фактора в зависимости от способа введения препарата. После перорального введения гормоны поступают в портальный кровоток и после прохождения через печень - в систему общего кровообращения. При чрескожном пути введения распределение препарата в общем кровотоке предшествует его метаболичес­ким превращениям в печени.

Соответственно особенностям обменных превращений при разных спо­собах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая высока при чрескожном пути введения и относительно низка при пероральном приеме.

Принципы ЗГТ в перименопаузальном периоде основываются на после­довательном назначении эстрогенов и прогестинов в циклическом режиме для облегчения климактерических симптомов и поддержания регулярных циклов. После менопаузы желательно избежать менструальноподобных выделений.

Целью лечения в этом периоде является устранение симптомов климак­терического синдрома, улучшение качества жизни в физическом и психиче­ском отношении и предупреждение развития остеопороза и ишемической болезни сердца. В связи с этим в постменопаузальном периоде предпочтение отдается назначению гормональных препаратов в непрерывном режиме. При выраженных признаках старения урогенитальной системы средством выбора являются эстрогены, обладающие специфической кольпо- и уротропной активностью, — эстриол и его аналоги. При назначении ЗГТ пациенткам с локальными урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановле­ния нормального функционального состояния гормонозависимых тканей урогенитальной системы и стимуляции механизмов естественной биологиче­ской защиты в нижних отделах мочеполовой системы.

Стратегия ЗГТ предусматривает выбор наиболее низкого, но обязательно адекватного дозового режима с учетом настоятельной необходимости пре­дупреждения пролиферативного воздействия на эндометрий и молочные железы путем непременного использования прогестинов в циклическом или непрерывном режиме. Длительность курса ЗГТ вариабельна и зависит от вре­мени развития и характера клинических проявлений менопаузального симп-томокомплекса. Непродолжительные курсы ЗГТ с положительным эффектом могут быть использованы у женщин с приливами жара, психологическими

нарушениями, диспареунией, при нарушениях мочеиспускания. При выра­женных системных нарушениях и в целях предупреждения их развития у женщин в группах риска продолжительность ЗГТ составляет обычно 6—8 лет. В этих условиях осуществляется защитный эффект эстрогенов в части благо­приятного влияния на липидный спектр крови и толерантность к глюкозе. Предотвращается развитие атеросклероза, и риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы снижается с 65 до 33%.

При использовании чрескожной системы введения препаратов благоприят­ные сдвиги в липидном спектре крови наступают после 6 месяцев лечения; одновременно снижается АД и уменьшается риск развития остеопороза; нормализуются показатели свертывания крови.

При проведении ЗГТ могут быть использованы различные лекарственные соединения, различные пути введения и дозовые режимы. В связи с необ­ходимостью реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к гормонозависимым структурам на фоне применения эстрогенных гормонов все чаще применяются комбинированные препараты.

Местно применяются влагалищные таблетки и суппозитории или вла­галищные кремы с аппликаторами.

Клинический эффект ЗГТ даже при тяжелых формах КС проявляется в первые месяцы лечебного воздействия. Возрастает число пациенток, не предъявляющих жалоб на приливы жара, потливость, депрессию, головные боли, сердцебиения, головокружения. У остальных же в ходе обратного развития КС большая часть этих симптомов приобретает легкое течение. Одновременно проявляется благоприятный эффект на липидный спектр кро­ви и состояние сердечно-сосудистой системы.

Выбор метода гормонального воздействия основывается на совокупности симптомов менопаузального синдрома к моменту начала лечебного воз­действия, отсутствии или сохранении менструальноподобных кровотечений, что позволяет прогнозировать продолжительность ЗГТ — кратковременную или, наоборот, длительную и определить конечную ее цель — лечение боль­ных по поводу только КС или одновременно лечебное воздействие при ком­плексе появившихся в пре- и/или постменопаузе системных нарушений — ЗГТ может быть также назначено в постменопаузальном возрасте женщинам группы риска системных нарушений.

Проблема лечения урогенитальных расстройств (УГР) является диску-табельной. Обсуждается в основном вопрос о том, какой вид терапии можно считать оптимальным — системное или локальное введение эстрогенов. Существует несколько причин имеющихся до настоящего времени разногла­сий. Основная заключается в том, что врачи и ряд ученых рассматривают УГР как исключительно локальную проблему у женщин в постменопаузе, возникающую, когда уровень эндогенно образуемых эстрогенов не станет ниже эстрогенной активности, необходимой для стимуляции пролиферации эндометрия, что составляет около 50 нг/мл. Кроме того, длительное время считалось, что в отличие от эстрадиола, входящего в состав препаратов для ЗГТ, специфическим вагинотропным свойством обладает только эстриол. Было выяснено специфическое связывание эстриола в тканях влагалища женщин в постменопаузе, не обнаруженное в матке. Это и сделало его пред­почтительным препаратом УГР. Исследованиями последних лет было дока­зано, что эстриол и эстрадиол связываются с одним и тем же специфическим рецептором, так как не было найдено никаких различий в физико-химичес­ких свойствах рецептора эстрогена во влагалище и матке.

Местное применение эстрогенов при УГР считается оптимальным в лечении атрофических урогенитальных изменений в структурах урогениального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя спосо­бами: локальной диффузией или вагинальной абсорбцией. При локальной диффузии эстрогены способны диффундировать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать там адекватных концентра­ций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение, возможно, и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что локально примененные эстрогены абсорбируют­ся и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток.

Локально применяются и низкие дозы эстрадиола (8 мкг в день). Выра­женная эффективность столь низких доз вагинально применяемых эстроге­нов недостаточно ясна. Однако многочисленными исследованиями установ­лено, что для клинического снижения интенсивности симптомов УГР достаточно всего 10—15% от принятой оральной дозировки. Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эстриола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказа­ний. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме для профи­лактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.

Низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объяв­лены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского мониторного наблюдения. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована эффективность лечения низкими дозами эстрогенов атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи.

Если урогенитальные расстройства развиваются у женщины в климактерии изолированно, вопрос может решаться в пользу локального применения эстрогенов. В случае сочетания симптомов урогенитальной атрофии с кли­мактерическим синдромом и необходимости проведения профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также остеопороза вопрос решается в пользу системной ЗГТ.

По данным М. Notelovitz, D. Barlow и G. Bachman, у 40—55% женщин с атрофическим вагинитом и цистоуретритом, получающих системную ЗГТ, отмечали неполное исчезновение симптомов. В этих случаях используется сочетание системной и местной ЗГТ, причем благоприятным является назна­чение препаратов, содержащих эстрадиол в качестве составляющих препара­та для системного воздействия, и эстриола — локально, так как при сочетан­ием использовании их биологический эффект не усиливается.

Противопоказаниями к назначению ЗГТ являются:

. растущие опухоли матки, яичников и молочных желез;

. кровотечения из половых путей неясного генеза;

. острые тромбоэмболические и тромбофлебические расстройства;

. тяжелая почечная и печеночная недостаточность;                                      

. тяжелый сахарный диабет;

. гемобластозы.                                                                                               

В последнее время широко обсуждается вопрос о влиянии ЗГТ на риск развития рака репродуктивных органов и о применении ЗГТ у женщин, пере­несших рак половых органов и молочных желез. Ранее рак эндометрия и молочной железы рассматривались как абсолютные противопоказания для ЗГТ. Однако в последние годы считается, что пациентки с раком молочной железы и тяжелым течением климактерического синдрома нуждаются в кон­сультациях и разработке тактики ведения лечения совместно онкологами и гинекологами.

Согласно консенсусу Европейской Ассоциации по менопаузе (1995) следует:

. пациенткам, оперированным по поводу гормональнонезависимого рака

молочной железы, может быть назначено ЗГТ;

. пациенткам, оперированным по поводу гормональнозависисмого рака молочной железы, рекомендуется назначать антиэстрогены как адьювантную терапию (тамоксифен, новадекс, ралоксифен) в непрерывном режиме с добавлением прогестагенов в течение 10—12 дней каждые 3 месяца;

. после 3-летнего рецидивного периода после операции ЗГТ не противо­показана. Лечение проводится под контролем онколога и гинеколога. Решение о назначении ЗГТ следует принимать совместно с женщиной после предоставления ей информации о позитивных и негативных последст­виях подобной терапии.

При длительном приеме ЗГТ на одной чаше весов стоят положительные эффекты (профилактика остеопороза, приливов, сердечно-сосудистых заболеваний, мочеполовых симптомов, болезни Альцгеймера), а на другой — возможное увеличение риска развития рака молочной железы при приеме ЗГТ более 5 лет.

До настоящего времени значительные затруднения вызывает определение тактики врача при поздних проявлениях постменопаузального синдрома, особенно у женщин старше 60—70 лет, отягощенных множественными мета­болическими нарушениями и разнообразной соматической патологией. Накопленный к настоящему времени опыт позволяет считать, что ЗГТ долж­на быть прерогативой переходного, а не старческого периода жизни женщи­ны.

Особое место среди популяции женщин постменопаузального возраста занимают женщины с преждевременной (идиопатической или хирургичес­кой) менопаузой (до 40—45 лет) в связи с повышением у них в 4—5 раз рис­ка инфаркта миокарда в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста.

Если учитывать, что возрастной порог возникновения костных переломов у женщин группы риска достигается через 10-15 лет после выключения функции яичников, то становится очевидным, что для женщин с преждевре­менной менопаузой этот период наступает в шестом десятилетии. Таким образом, эта группа женщин имеет несомненные показания к ЗГТ.

Остеопороз

С учетом патогенеза формирования в основе профилактики остеопороза лежит своевременное, как можно более раннее, еще в пременопаузе, начало эстрогенотерапии. Последняя направлена в первую очередь на блокаду про­цессов резорбции (распада) костной ткани. Вышеперечисленные препараты, за исключением эстриола, независимо от формы и путей введения, не только останавливают потерю массы кости, но могут увеличивать плотность костной ткани как в плоских, так и трубчатых костях. Они стимулируют формирова­ние костной ткани путем увеличения числа рецепторов кальция в остеобла­стах. Эстрогены эффективны при снижении плотности кости в любом возра­сте, в том числе и у женщин с ПОЭС в молодом возрасте. При возрастном остеопорозе профилактика и лечение последнего наиболее эффективны при начале терапии в первые три года постменопаузы. Для лечения используются преимущественно препараты последовательного типа. Прием препаратов должен продолжаться длительное время.

Основная цель терапии остеопороза — не только устранение болевого синд­рома но прежде всего профилактика переломов. При терапии остеопороза, особенно на фоне уже произошедшего перелома, суточная доза эстрогенов должна быть увеличена. Большую помощь при определении длительности лечения может оказать рентгенологический и денситометрический контроль состоянии костной ткани. Наилучшие результаты при терапии остеопороза дает применение эстрадиола, так как конъюгированные эстрогены быстро инактивируются в печени, а системный эффект эстриола минимален. Суточные дозы эстрадиола при пероральном применении составляют 4 — 1 мг, чрескожном — 0,1 — 0,05 мг; коньюгированных эстрогенов — 1,25 — 0,625 мг.

При одновременном приеме кальция (до 1—1,5 г/сут) эффективность эст­рогенотерапии существенно повышается, однако он не может считаться аль­тернативой эстрогенам. Значительно более выраженный терапевтический эффект достигается при сочетанном применении кальция с витамином D, дефицит которого играет важную патогенетическую роль в развитии остео­пороза («Calcium Magnesium Chelate» - Кальций Магний хелат). Важно отметить, что выделение каль­ция имеет индивидуальные показатели, поэтому лечение целесообразно про­водить под контролем экскреции кальция с мочой.

Кальцитонин применяется только в случаях диагностированного остео­пороза. Его патогенетическое действие связано с блокадой снижения плот­ности трабекулярных костей. Он оказывает выраженный анальгетический эффект при острых болях в костях. В профилактических целях обычно не применяется из-за парентерального способа введения. Терапевтическая доза миакальцика («Новартис», Швейцария) составляет 50 - 100 мг внутримы­шечно через день на протяжении 2—3 месяцев при обязательном одновре­менном приеме препаратов кальция.

Бифосфонаты также блокируют резорбцию кости. Однако данные об их эффективности при постменопаузальном остеопорозе неоднозначны и тре­буют дальнейшего изучения.

Профилактика и терапия возрастного остеопороза носит комплексный характер. Помимо медикаментозного компонента профилактика его должна включать правильный режим труда и отдыха, физические упражнения в режиме умеренной осевой нагрузки на трубчатые кости скелета (без риска падения), полноценное питание (включая прием овощей и фруктов, рыбы, растительных жиров, молока, творога).