Нарушения транспортной функции канальцев можно разделить на первичные и вторичные.

Первичные нарушения функции канальцев связаны с изолированными (почечная глюкозурия, цистинурия, иминоглицинурия, почечная фосфатурия, изолированная гипоурикемия и др.) и множественными дефектами транспортных ферментативных систем (синдром Фанкони, болезнь Хартнупа, синдром Барттера, синдром Лоу и др.).

Одним из вариантов нарушений транспортной функции канальцев является дефект аминокислотных транспортных систем, при этом возможно конкурентное вытеснение и повышенная чувствительность соответствующих аминокислот к другим переносчикам. Поэтому дефект транспортной системы одной аминокислоты клинически проявляется дефицитом другой аминокислоты. Например, при выпадении транспортных систем основных аминокислот (цистин, лизин, аргинин, орнитин) в результате конкурентного взаимодействия развивается цистинурия. При высокой концентрации цистина в моче создаются условия для образования цистиновых конкрементов в мочевыводящих путях. Такая форма аминоацидурии встречается в клинике наиболее часто. Наряду с цистином в определенной степени повышается экскреция лизина, аргинина, орнитина.

Для болезни Хартнупа (аутосомно-рецессивный путь наследования) характерно одновременное нарушение транспорта 14 аминокислот (триптофан, аланин, гистидин, изолейцин, лейцин, треонин, валин, глутамин, аспарагин, тирозин, глицин, цитруллин, серин, фенилаланин) в проксимальных канальцах и тонкой кишке. Потери аминокислот с мочой и недостаточное их всасывание приводят к расстройствам белкового обмена и гипотрофии. Пониженное всасывание триптофана сопровождается ограничением синтеза никотинамида и развитием пеллагры. Изменение аминокислотного спектра крови часто сочетается с гипоурикемией. Назначение никотинамида и диеты с высоким содержанием белка, как правило, компенсирует нарушение всасывания аминокислот и их потери с мочой.

У пациентов с синдромом Барттера (аутосомно-рецессивный путь наследования) ферментативный дефект в восходящем отделе петли Генле проявляется нарушением реабсорбции калия и хлора. Характерны гипокалиемия, гипохлоремия (в результате избыточного их выведения) и метаболический алкалоз. Гипокалиемия оказывает стимулирующее действие на синтез ПГ Е₂ и I₂, которые повышают секрецию ренина и тем самым активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин стимулирует почечную калликреин-кининовую систему, а альдостерон способствует увеличению выведения калия с мочой. Однако, несмотря па повышение продукции ренина, ангиотензина и альдостерона, величина системного артериального давления поддерживается на нормальном уровне за счет вазодилататорного эффекта ПГ Е₂ и кининов.

Имеется ряд заболеваний, связанных с комбинированными нарушениями канальцевой реабсорбции в проксимальных и дистальных канальцах. Наиболее хорошо изучены синдромы Фанкони и Лоу.

При синдроме Фанкони имеется генерализованный дефект транспортных систем, проявляющийся аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией и, соответственно, полиурией. Эти нарушения определяют развитие метаболического ацидоза. Экскреция натрия, калия, магния при этом остается нормальной. Синдром Фанкони может протекать как самостоятельное заболевание (аутосомно-рецессивный путь наследования), а также быть симптомом таких заболеваний, как миеломная болезнь, болезнь Вильсона, тубулоинтерстициальный нефрит. У пациентов с генетически обусловленной формой заболевания анатомическим субстратом является S-образная деформация начальной части проксимальных канальцев и атрофия клеток канальцевого эпителия в этой зоне. Клинически проявляется рахитом, остеомаляцией, карликовостью.

Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) также представляет собой форму синдрома Фанкони, наследуемую рецессивным путем, сцепленным с полом. Заболевание характеризуется глюкозурией, фосфатурией, генерализованной аминоацидурией, протеинурией, канальцевым ацидозом 2-го типа в сочетании с тяжелой клинической картиной, проявляющейся мышечной гипотонией, арефлексией, отеками, глаукомой, катарактой. Интеллектуальные возможности, как правило, снижены.

У пациентов с врожденной патологией канальцев развитие ХПН связано с образованием камней в почках и накоплением аномальных метаболитов в почечной паренхиме и тканях других органов.

Дефицит транспортных систем является причиной семейного гипофосфатического, рефрактерного к действию рахита, обусловленного дефицитом витамина D.

Витамин D -зависимый рахит 1-го типа обусловлен генетическим дефектом 25-гидроксихолекальциферол-1α-гидроксилазы и, соответственно, нарушением выработки l,25(OH)₂D₃ в почках.

При этом уровень паратгормона и щелочной фосфатазы крови высокий, а концентрация кальция в крови и моче – низкая. Большое количество кальция теряется с каловыми массами. Реабсорбция фосфатов в почках снижена.

Витамин D -зависимый рахит 2-го типа связан с дефектом рецепторов 1,25(ОН)₂D₃ и проявляется вторичным гиперпаратиреоидизмом в сочетании с гипофосфатемией и гипокальциемией. Характерно генерализованное облысение вследствие нарушений минерального обмена.

Изолированные ферментопатии, как правило, не требуют специальной коррекции. Например, при наследственной тирозинемии назначение диеты, лишенной фенилаланина и тирозина, является достаточным для коррекции этого дефекта. Пациенты с комбинированными ферментопатиями нуждаются в специфической терапии.

Вторичные нарушения функции канальцев развиваются у пациентов с нефропатиями, интоксикациями. Возможно тотальное или изолированное повреждение канальцев как проксимальных, так и дистальных. Наличие в моче веществ, которые в норме в ней отсутствуют, не обязательно свидетельствует о нарушении реабсорбции, так как возможно их попадание в мочу вследствие нарушения метаболизма или повышенного образования (например, мочевая кислота, глюкоза). В последующем на этом фоне могут развиться изменения функции канальцев. При повышении в моче концентрации осмотически активных веществ, не подвергающихся реабсорбции (маннитол) или подлежащих реабсорбцин (глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные белки), процесс реабсорбции в проксимальных канальцах замедляется.

Почечная глюкозурия развивается вследствие алкалоза, воздействия холода, интоксикаций (флоридзин-глюкозид), генетического дефекта транспорта глюкозы. Диагноз почечной глюкозурии ставится тогда, когда глюкозурия сочетается с нормальным или имеющим тенденцию к снижению уровнем глюкозы плазмы. Почечный порог для глюкозы снижается, а ее реабсорбция замедляется (тип А почечной глюкозурии). Угнетение реабсорбции происходит только при нормогликемии (нормальный почечный порог 9,0-10,0 ммоль/л).

Почечная аминоацидурия наблюдается при увеличении содержания аминокислот в плазме в результате повышенного их образования в организме, а также при нарушении обмена одной аминокислоты (например, фенилаланина при фенилкетонурии). Повреждение транспортных систем проявляется аминоацидурией.

Уменьшение онкотического давления в эфферентных околоканальцевых сосудах и/или повышение гидростатического давления в них сопровождаются затруднением реабсорбции [Na⁺] и усилением натрийуреза. Гипопротеинемия при нефритическом синдроме, состояниях, сопровождающихся внеклеточной гипергидратацией (сердечная недостаточность, печеночная недостаточность), проявляется низким онкотическим давлением в эфферентной артериоле и снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Устранение гипоальбуминемии и повышение онкотического давления в капиллярах приводит к нормализации реабсорбции натрия в проксимальных канальцах.

Необходимо подчеркнуть, что изменения проксимальной канальцевой реабсорбции натрия часто нивелируются соответствующими изменениями транспорта электролита в последующих сегментах нефрона в ответ на воздействие одновременно действующих других факторов регуляции натрийуреза. Таким образом, экскреция натрия представляется производной от суммы воздействий.

Последствия нарушений функции канальцев проявляются в изменении белкового и углеводного обмена, водно-электролитного баланса и кислотно-основного равновесия.

Нарушения транспортной функции проксимальных и дистальных канальцев проявляются почечным канальцевым ацидозом. В зависимости от локализации повреждения выделяют 4 типа выделительного канальцевого ацидоза:

1-й тип - ацидоз в результате нарушения реабсорбции в дистальных канальцах без гиперкалиемии;

2-й тип - ацидоз в результате нарушения реабсорбции в проксимальных канальцах;

3-й тип - сочетание 1 и 2-го типов;

4-й тип - ацидоз в результате нарушения реабсорбции в дистальных канальцах с гиперкалиемией.

Выделительный канальцевый ацидоз 1-го типа развивается вследствие нарушения функции дистальных канальцев. При этом виде ацидоза сохранена способность реабсорбировать бикарбонат в проксимальных канальцах, а секреция ионов [Н⁺] в дистальных канальцах снижена, что проявляется неспособностью снижать рН мочи ниже 6,0. Возможно усиление обратной диффузии ионов [Н⁺] в эпителиоциты при сохраненной первичной секреции ионов [Н⁺] в просвет канальца. Снижение элиминации [Н⁺] сопровождается замедлением реабсорбции [Na⁺] и гиповолемией. Стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы устраняет дефицит [Na⁺] и определяет выраженность гипокалиемии.

Генетически обусловленная форма дистального канальцевого ацидоза – синдром Баттлера-Олбрайта (аутосомно-доминантный путь наследования), который проявляется в детском возрасте рахитом, отставанием в росте, мышечной слабостью (вплоть до параличей), полиурией, гиперкальциурией (реже нормокальциурия), нефро-кальцинозом и нефролитиазом с сопутствующим пиелонефритом.

Вторично дистальный канальцевый ацидоз возникает при таких заболеваниях, как хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз, фиброзирующий альвеолит, системная красная волчанка, пиелонефрит, гиперпаратиреоидизм, лекарственные и токсические нефропатии.

Ацидоз становится причиной нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани. Кальций вымывается из костей, попадает в мочу, при рН более 6,0 становится нерастворимым и осаждается, при этом вторично повреждается почечная паренхима. Для приобретен­ной формы характерно постепенное снижение экскреции [Са²⁺] с мочой. Клинические проявления – остеопороз, остеомаляция, нередко сопровождающаяся болями в костях и переломами, возможны мышечная слабость, анорексия, заторможенность.

Дистальный канальцевый ацидоз характеризуется тем, что при проведении нагрузочного теста с NH₄C1 или СаС1₂, рН мочи не становится ниже 6,0.

Коррекцию ацидоза 1-го типа проводят небольшими дозами бикарбонатов – 1-3 ммоль/кг в сутки (0,2 г бикарбоната на 1 кг массы тела).

Выделительный канальцевый ацидоз 2-го типа возникает в результате нарушения секреции водородных ионов и реабсорбции бикарбоната в проксимальных канальцах и проявляется гиперхлоремическим ацидозом.

В физиологических условиях 80 % бикарбоната реабсорбируется в проксимальных канальцах. При избыточном поступлении фильтрата с повышенным содержанием бикарбоната в дистальные канальцы возможна его реабсорбция в пределах 15 % от поступившего количества, оставшийся нереабсорбированным бикарбонат выводится с мочой. Поэтому при ацидозе 2-го типа снижается содержание бикарбоната в плазме крови и, соответственно, в почечном фильтрате. Максимальная реабсорбционная способность почек в отношении бикарбоната снижается от нормального значения (26 ммоль/л) до нового, более низкого уровня. Соответственно, концентрация НСО₃^-_{_} крови устанавливается на значениях ниже, чем в норме. При этом новом уровне НСО₃^- крови он реабсорбируется полностью, и реакция мочи остается кислой в пределах 5,5. Поэтому у больных с повреждением проксимальных канальцев положительный протонный баланс не носит постоянного характера. Помимо дефекта реабсорбции бикарбоната, имеются дефекты транспорта фосфатов, аминокислот, мочевой кислоты и глюкозы.

Проксимальный канальцевый ацидоз проявляется как самостоятельный патологический процесс при генетически обусловленном дефекте транспортных систем (синдромы Фанкони и Лоу). Чаще проксимальные канальцы повреждаются вторично при нефротическом синдроме, амилоидозе почек, множественной миеломе, после трансплантации почки, при приеме лекарственных препаратов (сульфаниламиды, диакарб, 6-меркаптопурин, тетрациклин с истекшим сроком годности и др.), попадании в организм веществ, обладающих нефротоксическими свойствами (свинец, кадмий, медь, ртуть), при дефиците витамина D ₃, гиперпаратиреоидизме.

Клинические проявления зависят от характера нарушений. Так, у больных с синдромом Фанкони и другими генетически обусловленными нарушениями функции канальцев отмечается задержка роста, изменения костей. У больных с повышенной экскрецией кальция наблюдается нефрокальциноз и нефролитиаз.

Коррекцию проксимального ацидоза проводят большими дозами бикарбонатов до 10 ммоль/кг в сутки (1 г бикарбоната на 1 кг массы тела), однако такие дозы могут усилить имеющуюся гипокалиемию.

Выделительный канальцевый, ацидоз 3-го типа развивается при повреждении проксимальных и дистальных канальцев. В этом случае нарушается реабсорбция бикарбоната, секреция ионов [H⁺] и усиливается их обратная диффузия через измененную стенку ка­нальцев, страдают транспортные системы, обеспечивающие задержку в организме аминокислот, глюкозы и др. Поэтому ацидоз 3-го типа характеризуется выраженными изменениями электролитного и биохимического состава крови в сочетании со щелочной реакцией мочи.

Выделительный канальцевый ацидоз 4-го типа связан со снижением выработки альдостерона и/или появлением резистентности к нему эпителиальных клеток дистальных канальцев. Альдостерон повышает секрецию ионов калия и [Н⁺]. Поэтому при его дефиците возникает гиперкалиемия и нарушается ацидогенез в проксимальных канальцах. Причинами ацидоза 4-го типа являются гипоренинемия, первичный и вторичный гипоальдостеронизм.

Таким образом, патофизиологической основой нарушений кислотовыделительной функции почек являются:

· нарушения процессов ацидо- и аммониогенеза;

· снижение канальцевой реабсорбции НСО₃^-;

· избыточная элиминация почками Na⁺ и К⁺;

· гиперкальциурия.

Нарушение кислотовыделительной функции почек характеризуется высоким рН мочи, не соответствующим степени системного ацидоза, и снижением экскреции титруемых кислот и [NH₄⁺] Экскреция титруемых кислот снижается при ХПН, гипокалиемии, гиперкальциурии. Активность аммониогенеза нарушается при ХПН и гиперкальциурии.