E. V. Varlamov, E.N. Lebedeva
Department of Biological Chemistry

The Orenburg State Medical University

Отсутствие или низкая активность ферментов в большинстве случаев ведет к возникновению наследственных болезней обмена веществ — так называемых энзимопатий.

Цель данной работы – рассмотреть значение нарушения обмена гомоцистеина в патогенезе различных заболеваний и энзимопатий, которые могут привести к гипергомоцистеинемии.

В данной работе использовались следующие методы: ознакомление с литературой по данной теме, сопоставление результатов экспериментов различных исследовательских групп.

Многие наследственные дефекты обмена веществ сопровождаются развитием болезненных состояний, широко варьирующих по тяжести течения, — от легкого до чрезвычайно тяжелого. 

Гомоцистеин — это серосодержащая аминокислота, образующаяся в процессе обмена метионина и цистеина.

Ключевое значение в метаболизме гомоцистеина имеютферменты: метионинсинтаза, бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза и цистатионин-β-синтаза. Изменение активности этих ферментов прямо связано с нарушением обмена гомоцистеина. Кофакторами ферментов, участвующих в этих процессах, выступают витамины, прежде всего пиридоксин (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12) и фолиевая кислота. Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза

В случае избытка гомоцистеина в здоровом организме он превращается обратно в метионин путем реметилирования в присутствии донора метильной группы 5-метилтетрагидрофолата (производного фолиевой кислоты). Реметилированиегомоцистеина в метионин катализирует цитоплазматический фермент метионинсинтаза. Для работы фермента необходим метилкобаламин, производное витамина В12. Метионинсинтаза обеспечивает преобразование гомоцистеина в метионин посредством реакции, в которой метилкобаламин выступает в роли промежуточного переносчика метильной группы.

При этом происходит окисление кобаламина, и фермент метионинсинтаза переходит в неактивное состояние. Данная реакция невозможна при недостатке витамина В12, представляющего собой кофермент метионинсинтетазы.

Донором метильной группы в этом случае является 5-метилентетрагидрофолиевая кислота, коферментная форма известного антианемического витаминного фактора. При недостатке фолиевой кислоты или витамина В12 один из основных путей обмена гомоцистеина может быть блокирован, что приводит к гипергомоцистеинемии.

В некоторых тканях, в основном в печени, возможен альтернативный, независимый от витаминов В12 и фолиевой кислоты, путь реметилированиягомоцистеина с участием бетаина и бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы. Бетаин-гомоцистеинметилтрансфераза является цитозольным цинк-зависимым ферментом, экспрессирующимся в печени, почках, хрусталике глаза и полностью отсутствующим в тканях головного мозга. Бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза катализирует перенос метильной группы с бетаина на гомоцистеин, в результате образуется диметилглицин и метионин.

В ряде исследований показано, что снижение экспрессии гена BHMT приводит к 7-кратному увеличению концентрации циркулирующего гомоцистеина.

Как было описано ранее, существует два пути утилизации гомоцистеина в клетке: путь реметилирования, в результате которого восстанавливается метионин, и путь транссульфирования, в результате которого образуется цистеин через цистатионин.

Фермент цистатионин-β-синтаза участвует в превращении гомоцистеина в цистатионин в присутствии витамина В6, содержится в основном в печени, почках и некоторых других тканях, и снижение его экспрессии в сочетании с нарушением питания может привести к тяжелым сосудистым нарушениям. Цистатион, в свою очередь, окисляется с образованием таурина и неорганических сульфатов, востребованных в синтезе прямых антикоагулянтов – гепарина, гепаран-сульфата, а также хондроитинсульфата.

Таким образом, повышение гомоцистеина в плазме крови можно рассматривать как фактор риска развития гипергомоцистеинемии, как причину дисбаланса в организме и накопления генетической нестабильности, что является фактором повышенного риска развития ряда многофакторных заболеваний.

Гомоцистеин токсичен, избыток его в крови является фактором риска развития заболеваний сосудистого генеза, таких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, венозный тромбоз, инсульт. Повышенный уровень гомоцистеина – фактор риска возникновения нейродегенеративных заболеваний, например, врожденных пороков развития.

Результаты многочисленных исследований позволили установить, что наличие гомоцистеинемии (ГЦ) повышает риск развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий и может в ряде случаев являтьсяпрогностическим маркером летального исхода.

ГЦ способствует чрезмерной пролиферации гладкомышечных клеток и обнажению коллагена средней оболочки сосудистой стенки. Гладкомышечные клетки в результате мигрируют, что приводит к утолщению интимы. Итогом этих процессов являются сужение просвета сосудов, микроангиопатия, микротромбообразование, атеросклероз.

Умеренное повышение уровня ГЦ в плазме крови приводит к раннему развитию окклюзивных заболеваний сосудов, нервно-психических заболеваний, а также осложнений беременности, возникновению дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий у плода и новорожденного.

Избыток гомоцистеина является цитотоксическим и тромбогенным фактором в кровеносном русле, играющим важную роль на ранних стадиях развития эндотелиальной дисфункции.

По данным ряда исследований, гипергомоцистеинемия (ГГЦ) способна инициировать тромбоз, развивающийся вследствие влияния ГЦ и его метаболитов на некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Повышение уровня ГЦ в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности антитромбина-III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно-плацентарного кровообращения.

На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности, на более поздних сроках (II, III триместры) – с развитием хронической плацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности.

Длительно протекающая ГГЦ посредством дисбаланса в антиоксидантной системе организма приводит к снижению количества эндотелиальных прогениторных клеток, что снижает регенеративные возможности и пластичность сосудистой стенки.

Гипергомоцистеин в избыточных концентрациях приводит к угнетению натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы в мембране гладкомышечных клеток сосудов, увеличивает внутриклеточную концентрацию натрия, приводит к электролитным нарушениям, что вызывает вазоконстрикцию и становится существенным элементом порочного круга, лежащего в основе патогенеза как артериальной гипертензии, так и преэклампсии. Особенно важным представляется способность ГЦ беспрепятственно проникать через плаценту и оказывать токсическое влияние на плод. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения может быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и гестоза в результате дефектов имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.

Доказано, что ГГЦ на самых ранних стадиях беременности (3-4-й неделе внутриутробного развития) является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spinabifida). Также ГГЦ является причиной развития врожденных пороков сердца и дефектов нижних конечностей. На более поздних стадиях беременности ГГЦ является причиной развития хронической плацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода, что приводит к снижению генетически детерминированной массы плода и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного, и развитию целого ряда осложнений периода новорожденности.

Что касается патогенеза внутриутробной гибели плода, то здесь на передний план выходит тромбоз плацентарных сосудов, на почве которого развиваются фибриноидный некроз, острый атероз и интралюминарный тромбоз спиральных артерий плаценты, нижающий кровоток в плаценте.

Последствия развития ГГЦ во время беременности – привычная потеря плода, инфаркты и отслойка материнской части плаценты, гестозы, пороки внутриутробного развития плода (анэнцефалия, врожденные пороки сердца, незаращение спинномозгового канала – spinabifida), хроническая плацентарная недостаточность, исходом которой являются внутриматочная задержка развития плода, хроническая гипоксия и возможная гибель плода.

Несмотря на многочисленные исследования, посвящённые гипергомоцистеинемии, чёткого понимания значения гомоцистеина в патогенезе заболеваний человека по-прежнему нет. Достоверно доказано, что повышенный уровень этой аминокислоты в крови является фактором риска развития многих болезней. Однако не ясно, в каких случаях действие на ткани гомоцистеина является важным звеном патогенеза заболевания, а когда гипергомоцистеинемия – лишь диагностически значимый маркер.

Кроме того, понимание способов реализации негативных эффектов этой аминокислоты может способствовать улучшению качества диагностики и терапии ССЗ и ряда других заболеваний.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ АЛКАПТОНУРИИ
А. С. Долгова, Д. С. Мастюкова, А. А. Лободина, 2 курс
Научный руководитель - к.м.н., доц. С. Н. Афонина
Кафедра биологической химии
Оренбургский государственный медицинский университет
BASICBIOCHEMICALALKAPTONURIA
A . S . DolgovaA . A . LobodinaD . S . Mastukova , 2 course
Supervisor - Candidate of Sciences in Medicine , Assistant Professor S . N . Afonina
DepartmentofBiochemistry
The Orenburg State Medical University

Аннотация. На сегодняшний день, такая патология как, алкаптонурия диагностируется ещё в раннем возрасте. Однако в некоторых случаях она может быть выявлена только по мере развития полноценной клинической картины. Несмотря на достижения в медицине и биохимии в борьбе и профилактике алкаптонурии, проблема ее лечения остаётся актуальной.

Ключевые слова: алк a птонурия, биохимия, лечение, профилактика.

Annotation. Today, alcaptonuria is diagnosed at an early age. Sometimes it can be detected, if develops the full clinical picture. Despite advances in medicine and biochemistry in the treatment and prevention of alkaptonuria, the problem of its treatment remains relevant.

Key Words: alkaptonuria, biochemistry, treatment, prevention.

Алкаптонурия — генетически обусловленная энзимопатия, в основе которой лежит нарушение метаболизма тирозина, приводящее к избыточному образованию промежуточного метаболита - гомогентизиновой кислоты (HGD), определяющая течение симптомокомплекса алкаптонурии. В последние годы частота выявления данной энзимопатии растёт, что обусловливает повышение необходимости её исследования.

Цель статьи. Рассмотреть биохимические основы алкаптонурии. Для её достижения нами поставлены задачи: определить нарушение в обмене тирозина и выявить характерные для него симптомы и осложнения.

Материалы и методы. Анализ материалов, посвящённых патологии обмена тирозина.

При алкаптонурии мутации затрагивают ген оксидазы HGD, поэтому нарушается воспроизводство фермента гомогентизиназы, участвующей в расщеплении тирозина и фенилаланина.

Гомогентизиновая кислота при данной патологии превращается в хиноновые полифенолы (пигмент алкаптон), которые накапливаются в соединительных тканях и экскретируются с мочой.

Клиническую картину алкаптонурии составляют гомогентизиновая ацидурия, охроноз и артропатия. Существует и ранний признак - в детском возрасте на мокрых пеленках из-за большого количества гомогентизиновой кислоты в моче от нее остаются темные разводы, однако полный симптомокомплекс развивается к 20-35 годам. В дальнейшем со стороны мочеполовых органов нередко развиваются пиелонефрит, мочекаменная болезнь, калькулезный простатит.

Кожный синдром при алкаптонурии характеризуется появлением серо-коричневой пигментации, уплотняются и приобретают серо-голубое окрашивание ушные раковины. Диффузное отложение пигмента отмечается в хрящах гортани, что сопровождается охриплостью голоса, дисфагией и болью при глотании. Кроме того, патология затрагивает крупные суставы нижних конечностей и позвоночник.

Таким образом, несмотря на лёгкость постановки диагноза, на сегодняшний день специфического лечения указанной патологии не существует. Это вызывает необходимость разработки принципиально новых подходов в лечении алкаптонурии.