Реакции замещения в ароматическом кольце

Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

ТЕМА 7. Реакционная способность шестичленных ароматических гетероциклов, содержащих азот. Шестичленные кислородсодержащие гетероциклические соединения группы пирана. Понятие о семичленных гетероциклах.

ПЛАН.

1. Примеры шестичленных ароматических гетероциклов с одним и двумя гетероатомами.

2. Основные свойства.

3. Нуклеофильные свойства пиридина. Химическая основа действия кофермента НАД+.

4. Реакции замещения в ароматическом ядре.

5. β-Гидрокси- и β–аминопроизводные пиридина. 8-Гидроксихинолин.

6. Лактам-лактимная таутомерия α-гидроксипроизводных.

7. Барбитуровая кислота. Барбитураты.

8. Реакции окисления и восстановления. Окисление гомологов пиридина.

9. Примеры лекарственных веществ и витаминов на основе шестичленных гетероциклов.

10.Обзор гетероциклических соединений группы пирана.

11. Примеры реакций пиронов и бензопиронов.

12.Цианидиновая проба на флавоноиды. Восстановление цианидина. 13.Понятие о семичленных гетероциклических соединениях.

Примеры шестичленных ароматических гетероциклов с одним и двумя гетероатомами.

5 5 3

5 N 3

ЭА 6 6

N N 2 6 12

пиридин пиримидин пиридазин пиразин

(азин) (диазин-1,3) (диазин-1,2) (диазин-1,4)

5 4 5 4

6 3 6 3

2 7 N 2

1 8 1

больше элект- больше элект-

ронная плотность ронная плотность

хинолин изохинолин

(бензо-[в]-пиридин) (бензо-[с]-пиридин)

Гетероатомы в составе шестичленных ароматических гетероциклов имеют пиридиновое строение, неподеленная пара электронов гетероатома не участвует в ароматической π-электронной системе молекулы, она занимает гибридную орбиталь в плоскости цикла и может образовывать связи с электронодефицитными частицами, например, протоном, без нарушения

ароматического строения цикла. Поэтому шестичленные ароматические гетероциклы неацидофобны.

Электронное влияние пиридинового гетероатома на атомы углерода цикла является электроноакцепторным (-I_N, -М_N), электронная плотность на атомах углерода в цикле понижена (в сравнении с бензолом). Поэтому шестичленные ароматические гетероциклы – π-недостаточные системы.

Ароматичность шестичленных ароматических гетероциклических соединений довольно высокая. Например, ароматичность пиридина выше, чем у пятичленных тиофена, фурана, пиррола, но уступает бензолу. Второй и третий гетероатом в цикле могут как увеличивать, так и уменьшать термодинамическую устойчивость соединения. Относительно высокой ароматичностью, обычно, обладают гетероциклы с более «равномерным», симметричным распределением гетероатомов в структуре цикла.

Основные свойства.

Основные свойства шестичленных ароматических гетероциклических соединений обусловлены основным центром на пиридиновых гетероатомах и в целом выражены слабо. Сравнительная характеристика основных свойств некоторых гетероциклических соединений показана на схеме.

Сравнительная характеристика основных свойств:

Пиридин – слабое основание. Его основные свойства заметно уступают имидазолу и являются существенно более слабыми, чем у насыщенного пиперидина. Основные свойства пиридина сопоставимы со свойствами первичного ароматического амина анилина. Конденсация пиридинового цикла с бензольным ядром и, особенно, введение в цикл еще одного гетероатома (ЭА) уменьшают основные свойства соединения.

Примеры реакций:

пиридин растворим в воде, его раствор имеет слабо-щелочную среду:

+ HOH

N N

+ OH , pH > 7

катион пиридиния

+ H2SO4

HSO ^-

N H

O2N

NO2

N H

O2N

NO2

пикрат пиридиния (желтый осадок)

+ HCl Cl

хлорид хинолиния (хинолина гидрохлорид)

Пиримидин имеет в молекуле два основных центра, но образует соль только с одним эквивалентом кислоты, т.е. является однокислотным основанием:

+ HCl

HCl

1 эквивалент избыток нет реакции

хлорид пиримидиния

Катионный центр катиона пиримидиния оказывает настолько сильное электроноакцепторное действие на второй основный центр, что лишает его таким образом способности вступать в дальнейшую реакцию.

3. Нуклеофильные свойства пиридина. Химическая основа окислительно-восстановительного действия кофермента НАД+.

Нуклеофильные свойства пиридина, так же как и основные, обусловлены неподеленной электронной парой атома азота. Пиридин легко алкилируется и ацилируется выполняя в реакциях нуклеофильного замещения (S_N) роль

нуклеофильного реагента. Для алкилирования пиридина используют в качестве субстрата алкилгалогениды и диалкилсульфаты, для ацилирования – ангидриды и ацилгалогениды. Если реакция проводится при комнатной температуре или охлаждении, образуются соли N-алкил- и N-ацилпиридиния.

Примеры реакций:

+d SN

+ CH3 I

N CH3

I алкилирование

реагент субстрат иодид N-метилпиридиния

CH3-CH2 O O

2 + S

SO 2-

CH -CH O O

3 2 2

C2H5

+ CH₃-C

N Cl

C=O CH3

Cl ацилирование

хлорид N-ацетилпиридиния

Химическая основа действия НАД + .

Положительный заряд катиона N-алкилпиридиния делокализован:

N N N N

R R R R

Дефицит электронов в катионе делает его легко восприимчивым к нуклефильной атаке, например, гидрид-анионом Н:– (реакция восстановления). Продукт присоединения гидрид-аниона не имеет ароматического строения, относительно неустойчив, поэтому легко протекает обратная реакция (реакция окисления):

H восстановление

+d + H:

N - H:^-

окисление

H H

sp³

N R

нет ароматического строения

Обратимая реакция восстановления N-алкилпиридиниевого катиона рассматривается как химическая основа действия кофермента НАД+. НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) – один из коферментов, с помощью

которых в организме осуществляются ферментативные окислительно- восстановительные процессы:

НАД⁺ + Н: НАДН

окисленная восстановленная

форма форма

кофермента кофермента

В этих процессах химическим изменениям подвергается никотинамидный структурный фрагмент НАД+, который имеет

природу N-алкилпиридиниевого катиона:

H O

NH2

остаток амида никотиновой кислоты в составе кофермента НАД+

Обратимое окисление S(+)-молочной кислоты в пировиноградную кислоту – пример одной из окислительно-восстановительных реакций, которые осуществляет НАД+ в организме:

CH3-CH-COOH

НАД⁺ + Н: + Н⁺

CH3-C-COOH

НАДН + Н⁺

+d C

N R

NH2 +H:

H H O C

NH2

N R

Примеры лекарственных средств и витаминов на основе шестичленных гетероциклов.

NH2

Витамин РР (амид никотиновой кислоты); применяется при заболеваниях пеллагрой, гепатитом и некоторых других болезнях.

NH-NH2

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты); противотуберкулезное средство.

NH-N=CH OH

OCH3

Фтивазид (4-гидрокси-3-метоксибензилиденгидразид изоникотиновой кислоты); противотуберкулезное средство.

NO2

Нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин); антибактериальное средство, применяют при инфекциях урогенитального тракта.

I N

Энтеросептол (8-гидрокси-7-иодо-5-хлорхинолин); местнодействующее антибактериальное средство.

H R'

R''

O N O H

Барбитураты (5,5-производные барбитуровой кислоты); оказывают успокаивающее, снотворное и противосудорожное действие.

O C CH3

COO

N H

Ацеклидин (3-ацетоксихинуклидина салицилат); является

холиномиметическим веществом, стимулирует преимущественно м- холинореактивные системы организма.

C6H5

N Cl

Фенкарол (хинукледил-3-дифенилметанола гидрохлорид); противогистаминный препарат для лечения различных аллергий.

H3C N N

S CH2

CH2

Br x HBr

Тиамин (витамин В₁); один из важнейших витаминов.

Примеры реакций пиронов и бензопиронов.

Пироны и бензопироны – реакционноспособные соединения. Их реакции достаточно разнообразны.

Возможные реакционные центры, некоторые типы реакций:

основный, Образование солей с кислотами,

O нуклеофильный алкилирование

(+d)

-d -d

реакции электрофильного замещения (SE)

+d O +d реакции с нуклеофилами,приводящие к

раскрытию цикла

g-пирон

O +d O

лактон

a-пирон

реакции нуклеофильного замещения с раскрытием цикла

g-Пирон, хромон и их производные образуют соли с кислотами и алкилируются по атому кислорода оксогруппы. Продуктами этих реакций являются соли замещенного катиона пирилия и бензопирилия.

Образование солей пирилия:

H₃C O

CH3

HCl

H3C

O CH₃

2,6-диметилпирон- 4

4-гидрокси-2,6-диметил-пирилия хлорид

O-CH3

H₃C O

CH3

4-метокси-2,6 -диметил-пирилия хлорид

С магнийорганическими соединениями (реактив Гриньяра) сначала происходит типичная для кетонов реакция нуклеофильного присоединения

(А_N), но при подкислении продукт присоединения теряет гидроксил и образуется катион пирилия.

Реакция с магнийорганическими соединениями:

-d +d

OMgCl

CH3-CH2- MgCl

C2H5 HCl

H3C

CH3 AN OH

H3C

C2H5

CH3

-MgCl2

C2H5 HCl

H3C O

CH3

-H2O

H3C

CH3

Другие реакции кетонов, обычно, не характерны для пиронов и бензопиронов.

Реакции электрофильного замещения (S_E) происходят в положения 3 и 5 у g-пиронов и по бензольному кольцу у хромона, если в молекуле есть электронодонорные заместители:

R O R

Br2, FeCl3 Br

R O R

CH3 HNO3, H2SO4 O2N O CH3

CH3 CH3

Реакции с сильными нуклеофильными реагентами приводят к расщеплению гетероцикла пиронов и бензопиронов при атаке нуклеофила в

a-положение:

KOH

O R

KOH

C OH

OK R

C O

OK R

O O OK O OH C O

OH OK

O O

Гетероцикл пиронов сравнительно легко восстанавливается в условиях гетерогенного катализа. Конечными продуктами восстановления являются тетрагидропиранолы:

R O R

3H2, Pd H

R O R

замещенный

g-пирон

замещенный тетрагидро-g

-пиранол

ПЛАН.

1. Примеры шестичленных ароматических гетероциклов с одним и двумя гетероатомами.

2. Основные свойства.

3. Нуклеофильные свойства пиридина. Химическая основа действия кофермента НАД+.

4. Реакции замещения в ароматическом ядре.

5. β-Гидрокси- и β–аминопроизводные пиридина. 8-Гидроксихинолин.

6. Лактам-лактимная таутомерия α-гидроксипроизводных.

7. Барбитуровая кислота. Барбитураты.

8. Реакции окисления и восстановления. Окисление гомологов пиридина.

9. Примеры лекарственных веществ и витаминов на основе шестичленных гетероциклов.

10.Обзор гетероциклических соединений группы пирана.

11. Примеры реакций пиронов и бензопиронов.

Примеры шестичленных ароматических гетероциклов с одним и двумя гетероатомами.

5 5 3

5 N 3

ЭА 6 6

N N 2 6 12

пиридин пиримидин пиридазин пиразин

(азин) (диазин-1,3) (диазин-1,2) (диазин-1,4)

5 4 5 4

6 3 6 3

2 7 N 2

1 8 1

больше элект- больше элект-

ронная плотность ронная плотность

хинолин изохинолин

(бензо-[в]-пиридин) (бензо-[с]-пиридин)

ароматического строения цикла. Поэтому шестичленные ароматические гетероциклы неацидофобны.

Основные свойства.

Сравнительная характеристика основных свойств:

Примеры реакций:

пиридин растворим в воде, его раствор имеет слабо-щелочную среду:

+ HOH

N N

+ OH , pH > 7

катион пиридиния

+ H2SO4

HSO ^-

N H

O2N

NO2

N H

O2N

NO2

пикрат пиридиния (желтый осадок)

+ HCl Cl

хлорид хинолиния (хинолина гидрохлорид)

+ HCl

HCl

1 эквивалент избыток нет реакции

хлорид пиримидиния

Примеры реакций:

+d SN

+ CH3 I

N CH3

I алкилирование

реагент субстрат иодид N-метилпиридиния

CH3-CH2 O O

2 + S

SO 2-

CH -CH O O

3 2 2

C2H5

+ CH₃-C

N Cl

C=O CH3

Cl ацилирование

хлорид N-ацетилпиридиния

Химическая основа действия НАД + .

Положительный заряд катиона N-алкилпиридиния делокализован:

N N N N

R R R R

H восстановление

+d + H:

N - H:^-

окисление

H H

sp³

N R

нет ароматического строения

которых в организме осуществляются ферментативные окислительно- восстановительные процессы:

НАД⁺ + Н: НАДН

окисленная восстановленная

форма форма

кофермента кофермента

природу N-алкилпиридиниевого катиона:

H O

NH2

остаток амида никотиновой кислоты в составе кофермента НАД+

CH3-CH-COOH

НАД⁺ + Н: + Н⁺

CH3-C-COOH

НАДН + Н⁺

+d C

N R

NH2 +H:

H H O C

NH2

N R

Реакции замещения в ароматическом кольце.

π-Недостаточность ароматических шестичленных гетероциклических соединений делает реакции электрофильного замещения (S_E) для них трудно осуществимыми и, одновременно, увеличивает возможности протекания реакций нуклеофильного замещения (S_N). В ряду соединений пятичленные ароматические гетероциклы → арены → шестичленные ароматические гетероциклы – характерность реакций S_E уменьшается, а реакций S_N увеличивается:

Электроноакцепторное влияние двух пиридиновых гетероатомов в молекулах шестичленных ароматических гетероциклов оказывается настолько сильным, что реакции электрофильного замещения S_E у незамещенных гетероциклов с двумя гетероатомами не происходят. Только присутствие электронодонорных (ЭД) заместителей делает реакции S_E осуществимыми у этого класса гетероциклических соединений.

Реакции S_E и S_N происходят в разные положения шестичленного гетероцикла, в соответствии с распределением электронной плотности в молекуле. Например, в молекуле пиридина электрофильное замещение осуществляется в β-положения относительно гетероатома (положения 3 и 5), а нуклеофильное замещение – в α- и γ-положения (2 и 4).

В молекуле хинолина реакции замещения происходят в разных циклах: электрофильное замещение, преимущественно,- в бензольное кольцо (положения 5,8 в кинитически- и 6, 7 в термодинамически контролируемых реакциях), нуклеофильное замещение – в пиридиновое кольцо.

Электрофильное замещение.

Реакции электрофильного замещения у шестичленных гетероциклических соединений протекают достаточно трудно и в жестких условиях. Большинство этих реакций происходят в кислой среде, в условиях, в которых молекулы гетероциклов превращаются в катионы, поскольку все они являются основаниями. Протонирование пиридинового гетероатома и превращение в катионный центр увеличает его электроноакцепторное влияние и дополнительно затрудняет таким образом реакции с электрофилами. По механизму S_E протекают нитрование, сульфирование и галогенирование.

Схемы реакций S_E.

-d -d

KNO3,H2SO4 конц.

NO2 SO3H

нитрование сульфирование

галогенирование

H⁺ H HNO

N -HOH N

H H

NO2

более сильный ЭА

электронная ЭА плотность больше

NO2

Электродонорные заместители в гетероциклическом ароматическом кольце способствуют протеканию реакций электрофильного замещения и определяют ориентацию замещения. Например, незамещенный пиримидин не реагирует с бромом, но 2-амино-пиримидин бромируется в n-положение относительно электронодонорного заместителя:

Br2 (SE) нет реакции

ЭА

N NH2

Br2 (SE) Br

NH2

Нуклеофильное замещение.

Реакции нуклеофильного замещения в молекуле пиридина осуществляются в α- и γ- положения (преимущественно в α-положение) сильными нуклеофилами, такими как амид калия или натрия (реакции аминирования по Чичибабину), твердая щелочь (гидроксилирование) при нагревании. Хинолин аминируется и гидроксилируется в пиридиновый цикл.

Примеры реакций S_N:

+d N +d

KNH2, t^o (NH ^-)

KOH тв., t^o (OH^-)

аминирование

N NH2

гидроксилирование

N OH

+d N +d

SN KNH2, t^o

N NH2

SN KNH2, t^o

-d

H2N

N OH

N Br 2

N NH2

H2N

N NH2

5. β-Гидрокси- и β-аминопроизводные пиридина. 8-Гидроксихинолин.

β-Амино- и β-гидроксипиридин могут быть получены, например, через продукты нитрования и сульфирования пиридина:

NO2

6 [H]

NH2

N=O

HO-N=O,H⁺

N2 HOH OH

восстановление

-2H2O N

диазотирование

-2H2O

-N2 ,

-H⁺

3-нитропиридин 3-аминопиридин катион 3-гидроксипиридин (b-аминопиридин) 3-пиридиндиазония (b-гидроксипиридин)

SO3H NaOH

образование соли N

+d SO3Na

2NaOH тв., t^o

плавление

-Na₂SO₃ N

-H2O

ONa

H+ OH

-Na⁺

пиридин-3- пиридин-3- пиридил-3- 3-гидроксипиридин сульфокислота сульфонат натрия оксид натрия (β-гидроксипиридин)

В молекулах β-амино- и β-гидроксипиридинов нет прямого сопряжения функциональной группы (-NH₂, -OH) с гетероатомом в цикле, их влияние в цикле несогласованно. Например:

Эти производные пиридина ведут себя как гетерофункциональные соединения, т.е. показывают свойства, обусловленные как функциональной группой (первичный ароматический амин, фенол), так и гетероатомом (основание, нуклеофил). Поэтому β-аминопиридин является двухкислотным основанием (образует два ряда солей), диазотируется с образованием в определенных условиях соли диазония, которая затем дает обычные для солей диазония реакции как с выделением азота, так и реакции по диазогруппе:

основный центр

более сильный основный центр

HCl

2Cl

β-Гидроксипиридин амфотерен, он имеет слабые кислотные свойства (подобно фенолам) и является основанием, поэтому образует как катионные, так и анионные соли. Например:

основный центр

H кислотный центр

NaOH

-H2O

ONa

O Cl

N биполярная

H структура

8-Гидроксихинолин также может быть получен через стадию сульфирования (S_E) хинолина. 8-Гидроксихинолин образует прочные комплексы с катионами некоторых металлов, например, магния, кобальта. На этом свойстве 8-гидроксихинолина основано его использование как аналитического реагента и противомикробного средства.

5 4

6 3 H2SO4 nSO3, t^o 7 N 2

8 1

SO3H

2NaOH, t^o

-Na2SO3

-HOH

6. Лактим-лактамная таутомерия α-гидроксипроизводных пиридина.

Свойства гидрокси- и аминопроизводных пиридина зависят от положения функциональной группы как заместителя в пиридиновом цикле: α- и γ- производные имеют особые свойства и отличаются от β-производных, например, способностью к таутомерным превращениям. В молекулах α- и γ- гидрокси и аминопиридинов осуществляется прямое сопряжение функциональной группы и гетероатома в цикле, поэтому перенос протона от функциональной группы на основный центр гетероатома сопровождается перераспределением электронной плотности в молекуле и образованием другого таутомера. Таутомерия α-гидроксипиридина является лактим- лактамной.

Схема лактим-лактамной таутомерии α-гидроксипиридина:

N O H

кислотный

основный центр

центр

кислотный

центр

лактимная форма лактамная форма (иминол) (циклический амид)

Обычно, в нещелочной среде более устойчива лактамная форма (более слабая кислота). Лактимная форма проявляет более сильные О-Н кислотные свойства, поэтому она образует соли с основаниями:

N O

N O H

NaOH

-HOH

N ONa

α- и γ- Амино- и –гидроксипроизводные пиридина имеют и другие отличия в свойствах от β-производных. Например, α- и γ-аминопиридины образуют соли с одним эквивалентом кислоты, в условиях диазотирования выделяют азот N₂↑ и в качестве продукта дают гидроксипиридин:

N NH2

HCl

N NH2

H Cl

N OH

Дата: 2019-05-28, просмотров: 233.

12 3 4 5 Следующая ⇒