В 1577 году пограничные курдские племена, подстрекаемые османским правителем Вана Хосровом-пашой, подняли мятеж. Поддержанные турецкими войсками, курды захватили Хой, а затем крепости Гегерчинлик и Урмию. Назначенный к этому времени правителем Азербайджана Амир-хан Туркман с 10—15 тыс. воинов двинулся из Тебриза к границе. Мятежники укрылись в крепостях, но закрепиться в курдских районах Амир-хан не смог. К мятежу примыкали все новые племена.

В это же время антисефевидское восстание вспыхнуло в Ширване. Объективной его причиной стало взимание давно не собранного налога. Ввиду крайней бедности местного населения даже жадный Тахмасиб е собирал тут 7 лет налогов. Но при общем расхищение казны при Мухаммеде Худабенде финансовые чиновники, решив, что теперь все позволено, выпустили гновки (хавале) на право взимания податей, которые были розданы курчиям (гвардейцам) в счет жалование. Недовольством народа воспользовался потоширван-шахов Абубекр-мирза, который собрал вокруг себя 2 — 3 тыс. человек из ширванской бывшей гвардии и из лезгин, к которым присоединилась беднота. Восстание началось резней кызылбашей в Дбенте и Шабране. Сам Абубекр 20 лет с самого раннего детства провел в Дагестане, скрываясь от сефевиских властей. Затем он посетил Крым, где стал зятем хана Девлет-Гирея (1551 —1577), и, заручившись поддержкой самого султана, тайно прибыл в Ширван, где и поднял мятеж.

Тщательно подготовившись к войне, инспирировав мятежи в Курдистане и Ширване, заручившись поддержкой правителей Дагестана, турки в 1578 году начали свое открытое, непосредственное вторжение Главнокомандующий турецкими войсками Мустафа Леле-паша со 100-тысячной армией выступил из Эрзурума. Кызылбашские предводители, занятые междоусобицами, не объединились и теперь. Ополчение Имамкум-хана Каджара и Чухурсаада в 15 тыс. человек расположилось к северо-востоку от Карса на берегу озера Чылдыр. Тут они одержали победу над турецким авангардом, но, увлекшись преследованием, не заметили нового подошедшего отрада Мустафы-паши и были разбиты. Чылдырская битва открыла туркам дорогу в Грузию. 24 августа 1578 года они вошли в Тбилиси. Царь Картлии Симон оказал сопротивление и повел партизанскую войну. Царь Кахетии Александр выразил покорность Мустафе-паше. После того как Грузия была занята, правитель Шеки Иса-хан оставил свое владение и ушел к Сефевидам.

Осенью 1578 года, несмотря на усталость, голод и недовольство значительной части солдат, турки форсировав реку Алазань, вступили в Ширван. Мустафа-паша с большим трудом убедил воинов продолжать поход. 16 сентября они вступили в Ареш, отдохнув и обеспечив себя провиантом на месяц для продолжения похода. Беглярбек Ширвана Арас-хан Румлу благоразумно покинул Ширван и расположился на правом берегу Куры. Турецкая армия без особого труда заняла, кроме Ареша, города Шемаха, Кабала, Баку, Махмудабад, Шабран и Сальян. Успех турок был в значительной мере обусловлен поддержкой и со стороны местного земледельческого ширванского населения, которое много потерпело от кызылбашских феодалов; местная знать, в свою очередь, все еще надеялась на возрождение своего государства с помощью внешней силы.

Ширван был разделен турками на две области (бейлербейства) — Дербент и Шемаху. Не дожидаясь наступления зимы, Мустафа-паша начал отход из Ширвана, оставив в крепостях гарнизоны. Их положение было крайне неустойчивым. Не сразу удалось найти военачальника, который согласился принять командование войсками в Ширване. Им стал решительный, волевой и воинственный Оздемир-оглы Осман-паша. Обратный путь в Эрзурум Грузию стоил туркам тысячи жизней: только одного снежного бурана 25 октября 1576 года между Тбилиси и Гори погибло от 5 до 6 тыс. солдат. В районе Тбилиси Мустафа-паша подвергся совместной атаке войск карабахского беглярбека Имамкули-хана и картлийского царя Симона, устроивших засады в лесах. Было убито около 20 тыс. турок, захвачены богатые трофеи.

В самом Ширване вскоре кызылбаши взяли Ареш. Сефевидский двор стал готовить главное войско, чтобы выбить турок из страны и перенести войну на неприятельскую территорию. Главнокомандующим был назначен царевич Хамза-мирза, при нем находилась его мать Махди Улья. 30-тысячная армия Хамзы-мирзы двинулась через Ардебиль в Карабах не занятый турками. Дальше планировалось освободить Ширван. Беглярбек Ширвана Арас-хан Румлу, боясь, что его обвинят в трусости и бездействии, узнав о походе Хамзы, сам предпринял попытку отвоевать свое владение. Когда он перешел Куру и осадил Шемаху, через Дербент в Ширван ворвалось 20-тысячное татарское войско во главе с братом хана и наследником престола Адиль-Гиреем. Отряд Арас-хана был окружен и почти весь уничтожен. Вслед за этим турки и татары двинулись на юг в Мурганскую степь, где находилось родное племя Арас-бека — румлу. Там большинство именитых людей было убито, а роль и значение племени румлу сильно подорваны. Татары захватили также множество пленников, которых повели назад в Ширван.

В это время шахское войско во главе с Мирзой Салманом вышло из Карабаха и, оставив осаждать Шемаху 3-тысячный отряд, вышло навстречу татарам. Стороны встретились 28 ноября 1579 года в местечке Моллахасан, на берегу реки Аксу. Татары были наголову разбиты, Адиль-Гирей был захвачен в плен. Вся военная добыча татар была отобрана. Узнав о разгроме, Осман-паша покинул Шемаху и двинулся на север в Дербент (город был в то время охвачен восстанием, и туркам пришлось брать его вторично).

Дербент остался единственным городом Ширвана в котором удержался турецкий гарнизон с самим Османом-пашой. Известие о почти полном очищении Пирвана было с ликованием воспринято в шахской тавке в Караагаче, где находился принц Хамза и его мать. Все войска после этого вернулись в Карабах, не пытаясь взять Дербент, что оказалось роковой ошибкой. Ответственность за это одни историки возлагают на визиря Мирзу Салмана, другие — на шахиню Махди Улья. В конце 1578 года, несмотря на зиму, войско по приказу шахини и Хамзы вернулось в Казвин. Засевший в Дербенте Осман-паша с гарнизоном, хотя и отрезанный от своих главных сил, продолжал тревожить кызылбашей набегами, ему помогали в этом дагестанцы и повстанцы Абу-Бекра.

Дальнейшим успехам кызылбашей в войне помешали внутренние распри. К лету 1579 года конфликт между азербайджанскими эмирами и шахиней Махди Улья достиг наивысшей точки. Утверждая на престоле Мухаммеда Худабенде, эмиры рассчитывали, что будут сами править, пользуясь своим влиянием. Однако фактически стала править шахиня, которая приблизила ко двору персидскую знать: своего личного визиря Мир Кавам ад-Дина Хусейна Ширази, столичного калантара (градоначальника) Афзала Мюнеджжима Казвини и упомянутого выше Мирзу Салмана Исфагани. Возмущение эмиров вызвала казнь правителя Мазандарана Мирзы-хана по приказу шахини. Против шахини созрел заговор эмиров, которые потребовали от шаха ее отстранения от двора (фактически убийства). Шах согласился отправить супругу назад в Шираз, но согласия на убийство не дал. Впрочем, эмиры сделали это и без его согласия, что произошло 26 июля 1579 года. Персидские придворные были отправлены в отставкуу. Кызылбашские эмиры добились своей цели: они дали, по существу, полновластными хозяевами в государстве, шах стал марионеткой в их руках. Днем раньше, 25 июля, в результате того же заговора бы убит пленный крымский принц Адиль-Гирей.

Летом 1579 года крымский хан Мухаммед-Гирей с 100-тысячной армией пришел в Ширван и радостно был встречен в Дербенте Осман-пашой. Татары вновь заняли весь Ширван. Сефевидские войска во главе с Мухаммедом-халифе были разгромлены, а последний убит. Мухаммед-Гирей утверждал, что пришел мстить за злодейски убитого брата. Взяв огромную добычу и уведя тысячи жителей для продажи на невольничьем рынке Кафы (Феодосии), татары покинули Ширван оставив турецкий гарнизон в Дербенте в одиночестве. Кызылбаши вновь овладели Ширваном.

Но в конце 1579 года возникла острая напряженность между племенами туркман, с одной стороны и шамлу и устаджлу, с другой. Вследствие непрерывных опустошений, нанесенных турками и татарами, зимой 1578—1579 года в Азербайджане начался страшный голод. Дело доходило до людоедства. Весной 1579 года люди ели молодую траву, от чего умирали еще быстрее. В 1580 году феодальные интриги достигли наибольшей остроты. Амир-хан Туркман со своими соплеменниками фактически вырезали в Тебризе всю знать шамлу. Устаджлу, боясь подобной участи, затаились на время. В Хорасане же шамлу со своим эмиром Ашкули-ханом фактически отделили восточную часть страны и создали свое государственное образование, объявив жившего там сына шаха принца Аббаса шахом в 1581 году.

В 1580 году крымские татары вновь ворвались и разграбили Ширван, разбив кызылбашское войско под предводительством Салман-хана, беглярбека Ширвана. С помощью татар турки из Дербента взяли Баку, оставив там гарнизон. У известного местечка Маллахасан вновь произошла битва главных кызылбашских сил с татарами, после чего неприятель вернулся в Крым. Турки вновь заперлись в Дербенте. Взять Баку кызылбаши не сумели, так в город морем постоянно поставлялось продовольствие и снаряжение из Дербента. В том же году между Сефевидским государством и Турцией состоялись мирные переговоры в Стамбуле о судьбе Ширвана, но из-за воинственных реляций султану Мураду III от Османа-паши из Дербента переговоры сорвались, и военные действия продолжались.

Весной 1581 года на Ширван в четвертый раз напали татары во главе с Гази-Гиреем и Сефи-Гиреем, но были наголову разбиты. Гази-Гирей попал в плен. Турецкий гарнизон в Дербенте получил подкрепление через Северный Кавказ. Борьба за Ширван шла с переменным успехом. В 1583 году после ряда побед кызылбаши во главе с Имамкули-ханом потерпели поражение под Дербентом от Османа-паши.

Внутри страны продолжались смуты. В 1582 году шах возглавил поход против хорасанских мятежников, многие взятые в плен эмиры устаджлу и шамлу были казнены по настоянию визиря Мирзы Салмана. Но огромная власть этого единственного оставшегося при дворе перса вызвала ненависть кызылбашских эмиров. Против него созрел заговор, и в Герате в 1583 году они потребовали у шаха и Хамзы убить Мирзу Салмана, угрожая в случае отказа присоединиться к Аббасу. Бессильный шах не смел возражать, и Мирза Салман был убит.