В отличие от нервных стволовых клеток, которые считаются мультипотентными из-за их способности образовывать многочисленные типы клеток нервной системы, появление плюрипотентных исследований стволовых клеток дает новые возможности по извлечению типов клеток, представляющих интерес из более примитивных популяций стволовых клеток, которые обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма. Выделение эмбриональных стволовых клеток (ESCs) из внутренней клеточной массы бластоцисты мыши, которые имеют способность сохранять своё плюрипотентное состояние в пробирке, стало первой демонстрацией плюрипотентных стволовых клеток (Evans and Kaufman 1981). Почти 20 лет спустя, аналогичные исследования о выводе первых человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESCs) прошли успешно (Thomson et al. 1998). На основе изучения способностей ESCs и мышей, и человека, исследователи смогли лучше понять основные механизмы, ответственные за поддержание плюрипотентности. В результате было обнаружено, что можно перепрограммировать соматические клетки, например, фибробласты, путем введения подмножества факторов транскрипции Oct4, Sox2, Nanog, Lin28, с-mус, и/или Klf4 для создания нового источника плюрипотентных стволовых клеток, известных как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs) (рис. 3). Последствия этого открытия велики, так как оно устранило эмбриональное происхождение стволовых клеток и, таким образом, этические соображения о ESCs, а также обеспечивает возможность генерировать плюрипотентные стволовые клетки практически из любой соматической клетки тела, предлагая перспективы для создания стволовых клеток для определенных пациентов или болезней, а также персонализированной медицины. Плюрипотентные стволовые клетки, такие как ESCs и iPSCs, имеют ряд особенностей, которые привели к росту интереса к ним применительно в области нейронной регенерации. Во-первых, эти клетки плюрипотентные, а это означает, что они могут быть культивированы и расширены до бесконечности, а также могут быть дифференцированы в любой тип клеток организма, в том числе и во все клетки нервной системы.

Во-вторых, способность этих клеток к перепросмотру развития была доказана, следовательно, они отлично послужат в качестве системы в пробирке для исследований в области развития (Hu et al. 2009; Meyer et al. 2009; Pankratz et al. 2007). В-третьих, с появлением iPSCs, соматические клетки могут быть

Рис. 3 Парадигма клеточного перепрограммирования. С помощью методов клеточного перепрограммирования, соматические клетки, такие как фибробласты кожи, могут быть выделены из отдельных пациентов и использоваться для генерации замены нейронов. Первоначальные усилия были направлены на перепрограммирование этих фибробластов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (путь 1), а затем направленная дифференцировка этих плюрипотентных стволовых клеток по нейральному происхождению. В последнее время усилия были сосредоточены на прямом перепрограммировании соматических клеток в указанный нейронный фенотип (путь 2), таким образом, минуя плюрипотентных посредников

перепрограммированы для формирования стволовых клеток, которые могли бы еще больше облегчить замену клеток от дегенерации нервов из аутогенных источников, что снижает вероятность отторжения трансплантата. iPSCs также продемонстрировали способность сохранять фенотипы заболеваний в пробирке и, следовательно, могут быть использованы для моделирования заболевания или скрининга лекарственных средств (Ebert et al. 2009; Egawa et al. 2012; Meyer et al. 2011). И, наконец, были установлены различные протоколы для дифференцировки нейронов, выведенных их стволовых клеток (Chambers et al. 2009; Hu et al. 2009; Lee et al. 2007; Li et al. 2005; Perrier et al. 2004; Yan et al. 2005).

Из-за этих уникальных преимуществ, значительные усилия были предприняты для использования этих клеток для разработки стратегий по регенерации нейронов при различных нейродегенеративных расстройствах, включая ALS, SMA, и PD, а также AMD.