Фенокопия – ненаследственное изменение каких–либо признаков организма под влиянием окружающей среды, копирующее фенотипическое проявление мутаций, отсутствующих в генотипе данной особи. Например:

1. Врожденные инфекции (токсоплазмоз, краснуха, сифилис и др.) могут индуцировать фенокопии патологических мутаций у нескольких сибсов (сибсы – это дети одной родительской пары: братья и сестры) и вызывать тем самым подозрение на нас­ледственное заболевание.

1. Фенокопии, вызываемые внешними факторами хи­мической и физической природы, могут с определенной час­тотой встречаться не только у пробанда, но и его сибсов, если факторы продолжают действовать и после рождения больного ребенка.

Термин "семейные болезни" не является синонимом "наследственных". Семейные болезни могут быть наследс­твенными и ненаследственными. Этот термин свидетельствует лишь о том, что заболевания встречаются среди членов одной семьи. Семейное заболевание может быть обусловлено одинаковым вредным фактором, который действует в семье: плохая освещенность, сырая квартира, профессиональная вредность и т.д.

Наследственные болезни – это болезни, этиологическим фактором которых являются мутации (генные, хромосомные или геномные). С одной стороны, большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (групп крови, цвет волос, форма носа и т.д.), а с другой – мутации затрагивают жизненно важные функции и тогда развивается болезнь.

Несмотря на то, что нет резких переходов от болезней, обусловленных внешними факторами, к наследственным болезням, с генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии академик РАМН Н.П.Бочков (1978) делит на 4 группы:

1. Наследственные болезни. Проявление патогенного действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от внешней среды. Она может менять лишь выраженность симптомов болезни. Определяющую роль здесь играет наследственность. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением: болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия и др. Болезнь может проявляться в любом возрасте и совсем не обязательно в детском (например, хорея Гентингтона развивается после 40 лет).

1. Болезни с наследственным предрасположением. Для этих болезней наследственность является этиологическим фактором, но для пенетрантности мутированных генов необходимо соответствующее состояние организма, обусловленное вредным влиянием среды (подагра, некоторые формы сахарного диабета – их проявление зависит от неумеренного питания). Такие заболевания обычно проявляются с возрастом при действии внешних факторов: переутомление, переедание, охлаждение и т.д.

2. В этой группе заболеваний этиологическими факторами являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависит от наследственного предрасположения. К этой группе можно отнести атеросклероз, гипертоническую болезнь, туберкулез, экзему, язвенную болезнь. Они возникают под действием внешних факторов (иногда даже не одного, а сочетания многих факторов – это мультифакториальные заболевания), но гораздо чаще у лиц с наследствен­ным предрасположением. Подобно болезням 2–ой группы, они относятся к болезням с наследственным предрасположением, и между ними нет резкой границы.

3. В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Этиологическими факторами являются только внешние (средовые) факторы. Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

Такая ранжировка болезней на группы в некоторой степени условна, но она помогает оценить соотносительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. Болезни 2-ой и 3-ей группы могут быть объединены в одну – это болезни с наследственным предрасположением.

Наследственные болезни составляют значительную часть в структуре общей патологии человека. Их известно уже более 2000 и этот список постоянно пополняется новыми формами. Они оказывают значительное влияние на заболеваемость и смертность. 40% детской смертности частично или полностью обусловлено наследственной патологией, не менее 40% спонтанных абортов связано с хромосомными нарушениями.

Большинство наследственных болезней имеет тяжелое хроническое течение. На обслуживание больных, страдающих наследственными заболеваниями, государство расходует огромные средства, а если учесть еще и большой моральный ущерб, причиняемый больными с наследственной патологией семье и обществу, то становится очевидной необходимость организованной борьбы с распространением наследственных болезней, и, в первую очередь, работы по их профилактике.

Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение тканей или захватывают несколько органов. Вот почему многие нас­ледственные болезни проявляются в виде синдромов и встре­чаются в практике врача любой специальности: педиатра, акушера–гинеколога, невропатолога, стоматолога, хирурга, гематолога, эндокринолога и др.

Наследственные болезни классифицируются с клинической и генетической точек зрения. В основу клинической клас­сификации положен системный и органный принцип, так как по этиологии все наследственные болезни едины (в их основе лежит мутация):

1. Болезни обмена – фенилкетонурия, галактоземия, подагра, гликогенозы,гомоцистинурия, порфирии и т.д.

2. Болезни соединительной ткани – синдром Марфана, хондродистрофии, ахондроплазии и др.

3. Болезни крови – гемоглобинопатии, мембранопатии, энзимопатии и др.

4. Психические заболевания – шизофрения, маниакально–депрессивный психоз и др.

5. Болезни желудочно-кишечного тракта – целиакия, пептическая язва, наследственные гипербилирубинемии и др.

6. Болезни почек – наследственный нефрит, цистинурия, цистиноз, поликистоз почек, туберозный склероз и др.

Естественно, что эта классификация условна. Например, нейрофиброматоз (доминантная мутация) встречается в нейро­хирургических клиниках (опухоль мозга у больных) и в дерматологических (у больных первоначально появляются желтоватые обширные пятна и узелки на коже). Больные эпилепсией являются пациентами и невропатологов, и пси­хиатров.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются как и мутации, поскольку они являются этиологическим фактором болезней.

В зависимости от уровня организации (объема повреждения) наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в этой связи наследственные болезни делятся на 2 большие группы:

1. Генные – заболевания, вызываемые генными мутациями, которые передаются из поколения в поколение.

1. Хромосомные – заболевания, вызываемые хромосомными и геномными мутациями.

В зависимости от генетического подхода наследственные болезни делятся на много групп:

1. По количеству вовлеченных локусов наследственные болезни могут быть:

а) моногенными (мутирован один ген) – фенилкетонурия, муковисцидоз, гемофилия, недостаточность Г–6–ФДГ и др.;

б) полигенные – это болезни с наследственным пред­расположением (гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет и др.). Полигенные заболевания выделяются в отдельную группу из–за сложного характера наследования болезни и влияния среды на реализацию предрасположения.

1. Генные мутации могут возникать в структурных и регуляторных генах. Основная масса наследственных заболе­ваний обусловлена, очевидно, мутациями в структурных генах. Хорошо изученных примеров наследственных болезней, обусловленных мутациями в регуляторных генах, пока нет – даже при гемоглобинопатиях, болезнях обмена веществ, дефиците Ig А речь идет только о предположении мутации регуляторного гена и поисках строгих доказательств.

2. По характеру наследования моногенные болезни делят­ся на:

а) аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;

б) аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилепсия и др.;

в) рецессивное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY–наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери–носительницы мутантного гена – 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать–кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра и Др.;

г) доминантное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, а все дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат–диабете – наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.

д) неполного доминирования (полудоминантный тип наследования). Заболевание проявляется в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном – в специфических условиях (например, серповидно–клеточная анемия отчетливо проявится гемолитическим кризом при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, пневмонии и т.д.). Образование серповидных эритроцитов также усиливается при повышении осмолярности плазмы, увеличении содержания 2,3–дифосфоглицерата в эритроцитах, снижении рН крови, замедлении кровотока, при дегидратации организма.

Нет, очевидно, смысла подразделять генные болезни в зависимости от характера генной мутации (делеции, дупликации, замещения), хотя все эти типы установлены для человека на основе тонкого анализа мутаций, так как фенотипическое проявление мутации обусловлено не механизмом ее возник­новения, а видом аномального пептида – белка, фермента.

Хромосомные болезни подразделяют в зависимости от типа мутаций на:

1. Синдромы, обусловленные числовыми аномалиями (полиплоидия, анэуплоидия).

1. Синдромы, обусловленные структурными перестройками (делеции, инверсии, транслокации, дупликации).

Такое подразделение хромосомных болезней помогает врачу в оценке прогноза для больного и в медико-генетическом консультировании. Большинство хромосомных болезней, обусловленных анэуплоидиями, вообще не передается, а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, которых не было у родителей.

Если мутация возникла в зародышевых клетках, то речь идет о так называемых полных формах, а если нерасхождение хромосом и структурные аберрации возникли на ранних стадиях дробления зиготы, то развиваются мозаичные формы.

Существует еще одна группа болезней, связанных с нас­ледственностью – это болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам и развивающиеся на основе иммунологической реакции у матерей. Наиболее типичным и хорошо изученным заболеванием этой группы является гемолитическая болезнь новорожденных. Она возникает в том случае, когда резус–положительный плод развивается в орга­низме резус–отрицательной матери.

Гаметопатии

Понятие «гаметопатии» охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово – и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных.

Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими от родителей и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия и самопроизвольных абортов. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных ВПР.

Бластопатии

Патология бластогенеза ограничивается первыми 15 сутками после оплодотворения. К основным конечным результатам бластопатий относятся:

— пустые зародышевые мешки (они образуются вследствие аплазии или ранней гибели эмбриобласта с последующей его резорбцией);

— гипоплазия и аплазия внезародышевых органов (амниона, амниотической ножки, желточного мешка);

— двойниковые пороки развития (симметричные и асимметричные, то есть полностью или частично не разделившиеся близнецы);

— внематочная или эктопическая беременность (имплантация оплодотворенного яйца в яичнике, маточной трубе, рудиментарном роге матки и у внутреннего зева матки) или нарушение глубины имплантации (поверхностная, необычно глубокая).

Причиной бластопатий чаще всего являются хромосомные аберрации в сочетании с влиянием среды (например, эндокринные, сердечно – сосудистые заболевания матери, гипоксия и др.).

Патология развития всего эмбриона представляет собой общие нарушения, в большинстве случаев не совместимые с жизнью. Большая часть зародышей, поврежденных в результате бластопатий, элиминируется путем спонтанных абортов, причем элиминация, как правило, происходит не в момент повреждения зародыша или даже его гибели, а несколько позднее, обычно через 3-4 недели.

Двойниковые пороки встречаются в виде сросшейся двойни. Если сросшаяся двойня состоит из равных симметрично развитых компонентов, она называется диплопагусом (от греч. diplos — двойной, pagus — соединять); если же она состоит из асимметрично развитых компонентов — гетеропагусом (от греч. heteros — другой), при этом недоразвитый близнец, находящийся в зависимости от другого, развитого, получил название паразита. При сращении в области головы называют такой порок краниопагусом, в области груди — торокопагусом, в области таза — ишиопагусом и др. Двойниковые пороки сочетаются с нежизнеспособностью. В редких случаях описана значительная продолжительность жизни таких близнецов до зрелого возраста. В легких случаях сращений только мягких тканей возможна хирургическая коррекция.

Эмбриопатии

Все виды патологии эмбриона (с 16 по 75 день беременности), индуцированные воздействием повреждающих факторов, называют эмбриопатиями. Эмбриопатии характеризуются нарушениями формирования органов, которые в конечном счете заканчиваются или гибелью эмбриона или врожденными пороками развития. Под термином «врожденный порок развития» следует понимать стойкие морфологические изменения органа или всего организма, возникающие внутриутробно, выходящие за пределы их возможного строения и приводящие к расстройствам функции. Степень выраженности врожденных пороков развития различна: от незначительных отклонений в структуре одного органа до тяжелых изменений многих органов, несовместимых с жизнью.

Под микроаномалиями развития (стигмы дизморфогенеза) понимают морфологические изменения, не сопровождающиеся нарушением функции. Например, телеангиэктазии, «веснушки», седая прядь надо лбом, низкий рост волос на лбу или на шее, деформация ушных раковин, монголоидный и антимонголоидный разрез глаз, эпикант, голубые склеры, синофриз, сглаженный фильтр, крыловидные складки на шее, полителия, арахнодактилия и др.

Нередко наблюдается сочетание органных пороков, характерных для периода бластогенеза, с пороками, при которых нарушения развития наблюдается на уровне тканевой дифференцировки, обычно по срокам соответствующих раннему фетальному периоду. Таким образом, бластопатии часто сочетаются с ранними фетопатиями. Врожденные пороки развития очень многообразны, нозологические формы их исчисляются тысячами.

К врожденным порокам относятся следующие нарушения развития:

— аплазия (агенезия) — полное врожденное отсутствие органа или его части. В большинстве случаев оба термина применяются как синонимы, однако, чтобы подчеркнуть не только отсутствие органа, но и его зачатка, используют термин «агенезия». Отсутствие отдельных частей органа в ряде случаев обозначается термином, образованным от греческого слова oligos (малый) и названия пораженного органа (например, «олигодактилия» — отсутствие одного или нескольких пальцев, «олигогирия» — отсутствие отдельных извилин головного мозга;

— врожденная гипоплазия — недоразвитие органа, проявляющееся дефицитом относительной массы или размеров органа. Уменьшение массы тела плода или новорожденного называют «врожденная гипотрофия (гипоплазия)». По отношению к детям более старшего возраста для обозначения уменьшенных размеров тела применяют термин «нанизм» (карликовость, микросомия);

— врожденная гипертрофия (гиперплазия) — увеличение относительной массы (или размера) органа за счет увеличения количества (гиперплазии) или объема (гипертрофии) клеток. Макросомия (гигантизм) — увеличение длины и массы всего тела. Для обозначения увеличения органов или их частей применяют приставку от греч. pachis (толстый) (например, «пахигирия» — утолщение извилины головного мозга, «пахиакрия» — утолщение фаланги пальцев). Удвоение, а также увеличение числа того или другого органа или его части (удвоение матки, двойная дуга аорты) обозначается термином с приставкой «поли» (от греч. poly — много) (например, «полигирия», «полидактилия», «полиспления»);

— атрезия — полное отсутствие канала или естественного отверстия;

— стеноз — сужение канала или отверстия;

— Название пороков, определяющих неразделение конечностей или их частей, начинается с греческой приставки syn, sym (вместе), например, «синдактилия» — неразделение пальцев, «симподия» — неразделение нижних конечностей;

—эктопия — смещение органа, то есть расположение его в необычном месте (например, расположение почки в малом тазу, расположение сердца вне грудной клетки;

—персистирование — сохранение эмбриональных структур, в норме исчезающих к определенному периоду развития. Одну из форм персистирования представляет дизрафия (арафия) — незаращение эмбриональной щели (расщелины губы, неба, позвоночника, уретры);

—гетеротопия — наличие клеток, тканей или целых участков органа в другом органе или в тех зонах того же органа, где их не должно быть (например, участки поджелудочной железы в дивертикуле Меккеля, островки хряща в легких вне стенки бронхов). Такие смещения клеток и тканей, как правило, обнаруживаются лишь под микроскопом. Их иногда называют хористиями (от греч. chorista — отделяющийся) в отличие от гамартий (от греч. gamartus — ошибка), под которыми понимают неправильное соотношение тканей, сопровождающееся опухолевидным разрастанием. Примером гамартий может быть разрастание фиброзной ткани в почке в виде островка, лишенного эпителиальных структур.

Фетопатии

Фетопатии (от лат. foetus — плод) – следствие повреждения плода от 12-й недели до момента рождения. Различают ранние (до 28 недели беременности) и поздние (от 28 недели и до родов) фетопатии. Фетопатии характеризуются следующими особенностями:

1. Редкостью врожденных пороков, обусловленных воздействием тератогенных факторов в плодный период;

2. Любое повреждение в этот период влечет за собой развитие пороков на тканевом уровне. При этом может наблюдаться либо неправильное соотношение тканей органов, либо задержка их созревания.

3. Наличием преимущественно генерализованных форм инфекций. Характерны множественные очаги, главным образом альтеративного воспаления в паренхиматозных органах, либо наличие генерализованного гранулематоза (например, при врожденном листериозе);

4. Инфекционные и токсические процессы сопровождаются выраженным геморрагическим диатезом (петехии на коже, слизистых оболочках, кровоизлияния во внутренние органы);

5. Наблюдается задержка инволюции и избыточная пролиферация клеток в очагах экстрамедуллярного кроветворения;

6. Гипертрофия и регенерация тканей в основном за счет гиперплазии мезенхимальных элементов, что приводит к избыточному развитию соединительной ткани (например, при муковисцидозе — в поджелудочной железе, при фиброэластозе сердца — разрастание эластической и фиброзной ткани в эндокарде).