Classification of gene mutations
Поможем в ✍️ написании учебной работы
Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

    6.4.3. Гендік мутациялардың адамның тұқым қуалайтын ауруларының дамуындағы рөлі.

* Ағылшын және орыс тілдерінде талдау үшін

Ақпараттық-дидактикалық блок

Гендік мутациялар (нүктелік мутациялар немесе трансгенациялар) дегеніміз бұл – ДНҚ молекуласында бір геннің нуклеотиттер қатарын қамтитын құрылысындағы өзгерістер.

Гендік мутацияның себептері бұл – физикалық, химиялық және биологиялық мутагендік факторлар. Көбінде, химиялық мутагендік факторлар ДНҚ молекуласындағы өзгерістерге алып келеді.

 Гендік муатациялар екі классқа бөлінеді:

1) репликация қателіктері – жұп негіздердің алмасуы. Азоттық негіздердің алмасуы. Аталған мутациялардың себептері: а) репликация қателіктері; б) арнайы химииялық агенттердің әсері. Химиялық агенттер әсерінен қосылған нуклеотидтің азоттық негіздерінің құрылысы өзгеруі мүмкін.

Синтезделіп жатқан ДНҚ молекуласына негізі өзгерген нуклеотидтің қате жалғануы себеп болуы мүмкін. Егер бұл өзгеріс репарация ферменттері арқылы анықталмайтын болса, өзгерген негіз репликация үдерісіне қатысып, жұп негіздердің басқа негізге алмасуына алып келеді.

Бір пуриндік негіздің (аденин) басқа пуриндік негізге (гуанин), бір пиримидиндік негіздің (цитозин) басқа пиримидиндік негізге (тимин) алмасуы транзиция деп аталады.

Бір пуриндік негіздің (адениннің немесе гуаниннің) пиримидиндік негізге (цитозинге немесе тиминге) алмасуы трансверсия деп аталады.

Азоттық негіздің алмасуынан болатын мутация алғашында ДНҚ молекуласының бір тізбегінде болады. Егер ол өзгерістер репарация механизмдері арқылы түзетілмесе, келесі репликация кезінде өзгерістер ДНҚ молекуласының екі тізбегінде де сақталып қалады.

2) оқылу ретінің жылжуы (фреймшифт) – нуклеотидтердің түсіп қалуы немесе қосылуы нәтижесінде болады. Мұндай мутациялар жиірек кездеседі және жасуша үшін қауіпті.

Аталған өзгеріс ДНҚ молекуласына кейбір химиялық элементтер әсер еткенде, сонымен қатар, радиоактивті сәулелену нәтижесінде орын алады. Осындай өзгерістер салдарынан полипептидтік тізбектің аминқышқылдық құрамының, ақуыздың құрылысы мен қызыментінің бұзылуы, фенотиптің өзгеруі болады. 

Инверсия – мутацияның бұл типі ДНҚ молекуласының белгілі бір бөлігінің 180° бұрылуынан болады. Бұл өзгерістер химиялық агенттердің және кейбір физикалық факторлардың репликация және рекомбинация үрдістерінің молекулалық-генетикалық механизмін бүзуы нәтижесінде орын алады.

Экзондардағы өзгерістердің бірнеше типін ажыратуға болады:

Миссенс-мутациялартриплетті кодтайтын нуклеотидтің өзгеруі нәтижесінде оның басқа кодтаушы триплетке алмасуы, яғни триплеттің мағынасының өзгеруі. Миссенс мутациялар кодондағы ақпараттың өзгеруіне және ақуыздың аминқышқылдық құрамының өзгеруіне алып келеді. Бұл гендік мутациялардың негізгі классы болып табылады.

Нонсенс-мутациялар – триплеттегі нуклеотидтің өзгеруі нәтижесінде оның нонсенс триплетке немесе мағынасыз триплетке алмасуы. 64 кодонның үшеуі терминалды, яғни ақуыз синтезін тоқтататын (УАА, УАГ, УГА) кодондар болып табылады. Нонсенс-мутациялар нәтижесінде трансляция үрдісі терминалды кодон кездескен жерде тоқтайды. Нәтижесінде ген тек полипептидттік тізбектің үзіндісін ғана синтездей алу кабілетіне ие болады.

Сеймсенс – мутациялар генетикалық кодтың артықтылық қасиеті нәтижесінде триплеттің кодтау мүмкіндігі өзгермейді, яғни ақуыздың аминқышқылдық құрамы алмаспайды.

Сплайсинг –мутациялар экзон мен интронның түйіскен жерінде пайда болып, сплайсингтің донорлық немесе акцепторлық сайттарын өзгерту арқылы ақпараттың іске асуын бұзады.

Гендік мутациялардың жеке бір категориясына геннің промоторлық немесе кодтаушы бөлігіндегі триплеттердің қайталанулар санының артуынан болатын «динамикалық» мутацияларды жатқызуға болады. Мутацияның мұндай типтері тек адамдарда ғана анықталған. Динамикалық мутациядан болатын, экспансия ауруларының ондаған нозологиялық формалары тіркелген және бұл тізім үнемі толықтырылуда. Бұл аурулардың этиологиясы триплеттер қайталанулар (CGG)n, (CTG)n, (CAG)n экспансиясымен байланысты. «Экспансия ауруларының» барлығына бас миының құрылымының өзгеруі тән болып келеді. Аурудың ауырлығы, оның басталуы қайталанулар санына қарай ауытқып отырады. подкорковых 

Сонымен қатар, мутациялар геннің реттеуші бөлімінде (промоторда, энхансерде, сайлансерде және атеннюаторда) болуы мүмкін. Мұндай гендік мутаациялар регуляторлық мутациялар деп аталады. Олар ақуыздың немесе ферменттің синтезінің азаюына, артуына немесе тоқтап қалуына алып келеді.

Нейтралды мутация — рецессивті мутациялар гетерозиготалы генотипте фенотипте жарыққа шықпайды, яғни бейтарап болады.

Гендік мутация нәтижесінде молекулалық деңгейде келесі өзгерістер болуы мүмкін: аномальды ақуыздың синтезделуі; ген өнімінің синтезінің артуы; алғашқы өнім синтезінің болмауы; қалыпты алғашқы ген өнімінің синтезінің төмендеуі.

Гендік мутациялардың механизмдерін зерттеудің және түсінудің болашақ дәрігерлер үшін үлкен теориялық және тәжірибелік мәні бар. Өйткені, адамның көптеген тұқымқуалайтын ауруларының себебі гендік мутациялар болып табылады. Гендік мутациялардың пайда болу механизмдерін білу адамның гендік ауруларының патологиялық үдерістерінің мәнін түсінуге, диагностикалау әдістерін ойластыруға, емдеуге және алдын-алу жұмыстарын жүргізуге мүмкіндік береді.

6.5. Оқытудың әдістері: үйлесімді оқыту әдісі (негізгі сұрақтар бойынша әңгімелесу, кестелер толтыру, тест тапсырмаларын шешу, видеофильмдер көру).

6.6. Әдебиеттер:

Негізгі:

6.6.1. Генетика. Под ред. Иванова В.И. М.: Академкнига, 2006. с. 164-173, 219-267.

6.6.2. Қуандықов Е.Ө., Нұралиева Ұ.Ә. Жалпы және медициналық генетика негіздері (дәрістер жинағы). Алматы: Эверо, 2009. б. 82-98.

6.6.3. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М.,2003. с. 78-82.

6.6.4. Аманжолова Л.Е. Жалпы және медициналық генетиканың биологиялық негіздері. Алматы, 2006. б.141-153.

6.6.5. Қазымбет П.Қ., Аманжолова Л.Е., Нұртаева Қ.С. Медициналық биология. А., 2002. б. 134-144.

6.6.6. Қуандықов Е.Ө., Әбілаев С.А. Медициналық биология және генетика. Алматы, 2006. б. 77-86.

6.6.7. Медициналық биология және генетика. Е.Ө. Қуандықовтың ред. Алматы, 2004. б. 114-126.

6.6.8. Қуандықов Е.Ө., Нұралиева Ұ.Ә. Негізгі молекулалық - генетикалық терминдердің орысша-қазақша сөздігі. Алматы: Эверо, 2012. 112 б.

Қосымша:

6.6.9.Медицинская генетика: учеб. пособие/ Роберт Л.Ньюссбаум, Родерик Р, Мак-Иннес, Хантингтон Ф. Виллард: пер. с англ. А. Ш. Латыпова; под ред. Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

6.7. Бақылау

6.7.1. Когнитивті (білім) құзыреттілікті бағалау:

6.7.1.1. Тақырыптың сұрақтары бойынша ауызша сұрау.

6.7.1.2. Тест бақылау – 10 сұрақтан 3 нұсқа

6.7.1.3. Тақырып бойынша кәсіби терминдерді ағылшын және екінші тілде игеруін тексеру

6.7.2. Тәжірибелік дағды құзыреттілігін бағалау:

6.7.2.1. Кесте толтырыу: Салдарына қарай гендік мутациялардың жіктелуі

 

  Гендік мутацияның типтері Фенотиптік көрініс беруі
1. Нейтральды мутациялар  
2. Миссенс-мутациялар  
3. Нонсенс-мутациялар  
4. Регуляторлық мутациялар  
5. Динамикалық мутациялар  

 

6.7.2.2 Гендік (нүктелік) мутациялардың пайда болу механизмінің сызбасын сызып, түсіндіріңіздер.

6.7.2.3 Есептер: № 1. Адамның гемоглобинінің құрамына екі  - тізбек (-тізбек 16-шы хромосомада кодталған) және екі -тізбек (-тізбек 11-ші хромосомада кодталған) кіреді.-тізбек құрамына 146 амин қышқылы кіреді, қалыпты жағдайда -тізбекте 6 амин қышқылы глутамин болып табылады. Қалыпты -тізбек қатысуымен қалыпты гемоглобин – HbA қалыптасады. ДНҚ-ның транскрипцияланатын тізбегінде, глутамин қышықылы _________ иплетпен кодталған. Егер мутация нәтижесінде ДНҚ – да ГАА триплеті ГТА – ға өзгерсе, онда глутамин қышқылының орнына гемоглобин молекуласында генетикалық кодқа сәйкес ________ қышқылы синтезделеді. Нәтижесінде HbA гемоглобин орнына басқа HbS – гемоглобині пайда болады. Осындай бір ғана нуклеотидтің және бір амин қышқылының өзгеруі зілді _____________________________ ауруына алып келеді. Бұл _____________ мутация.

6.7.2.4 Егер ДНҚ –ның транскрипцияланатын тізбегінде, гемоглобиннің –тізбегін синтездейтін, ГАА триплеті ГАГ триплетіне өзгерсе, онда генетикалық кодтың артықтылығына сәйкес глутамин амин қышқылының алмасуы болмайды. Нәтижесінде гемоглобиннің – тізбегінің құрылысы өзгермейді және эритроциттерде қалыпты HbA гемоглобині болады. Осылайша, кез – келген гендік мутация фенотипте көріне бермейді екен. Бұл __________________ мутация.

 

6.7.3. Бақылау сұрақтары:

6.7.3.1 Репликация қателіктерінен болатын мутациялар қашан және қалай пайда болады?

6.7.3.2 Оқылу рамкасының өзгеруінен болатын мутациялар типінің пайда болуы қандай механизмдермен байланысты?

6.7.3.3. Неліктен кейбір тұқым қуалайтын аурулар моногенді аурулар деп аталады?

Үш тілдегі түсіндірме сөздер:

Қазақ тілінде Орыс тілінде Ағылшын тілінде
Мутон – бұл мутацияның бірлігі бір жұп нуклеотидке тең Мутон – это единица мутации равен одной паре нуклеотида Muton - a unit of mutation, it is equal to a single pair of nucleotides
Гендік мутация – геннің құрылысы мен қызметінің өзгеруімен сипатталатын мутация Генные мутации – мутации, характеризующиеся изменением структуры и функции гена Gene mutations – mutations characterized by change of structure and function of gene
Мутант ты ген - бұл нуклеотидтер қатары өзгеріске ұшыраған ген. Мутантный ген - ген, в котором произошли перестройки или нарушения порядка расположения нуклеотидов. Mutant gene – a gene in which some changes or violation of the order of nucleotides sequence occurred.
Летальды гендер – ағзаны өлімге алып келетін гендер Летальные гены – гены, приводящие к гибели их носителей Lethal genes - genes that lead to the death of their carriers
Сублетальды гендер – ағзаның тіршілік қабілетінің төмендеуіне алып келетін гендер Сублетальные гены – гены, приводящие к нарушению репродуктивной функции их носителей Sub-lethal genes - genes that lead to the damage of their carriers’ reproductive function
Репликация қателіктері – ДНҚ репликациясы кезінде нуклеотидтердің дұрыс (комплементарлы) жұптаспауынан пайда болатын мутация Ошибки репликации – мутации, возникающие в результате неправильного (некомплементарного) спаривания нуклеотидов в процессе репликации ДНК Mistakes of replication – mutations result from incorrect (non-complementary) bonding of nucleotides during replication of DNA
Оқылу ретінің ығысуының мутациясы – ДНҚ репликациясы кезінде нуклеотидтердің қосылуынан немесе түсіп қалуынан пайда болатын мутация Мутаци и со сдвиг ом рамки считывания - мутаци и , в озникающ ие вследствие утраты или вставки одного или нескольких нуклеотидов в процессе репликации ДНК Frame-shift mutations -  mutations due to loosing or insertion of single or a few nucleotides during replication of DNA
Транзициялар - деп пуриндiк негiздер пуриндiк негiздерге(А Г),       пиримидиндiк негiздер пиримидиндiк негiздерге (Ц   Т,У) ауысуын атайды. Т ранзиция – это з амена пуринового основания на пуриновое (А « Г), пиримидинового на пиримидиновое (Ц « Т,У) . Т ransitions substitution of the purine base to a purine (G«A) pyrimidine to a pyrimidine (T«TS, Y), then such changes are called.
Пуриннің пиримидинге немесе керiсiнше ауысса бұл мутациялар трансверсия деп аталады (А, Г, Ц, Т, У) Т рансверси я - это з амена пурина на пиримидин или пиримидина на пурин называется (А,Г « Ц,Т,У). Т ransversions substitution on the purine to pyrimidine or purine pyridine called (A TS«G, T, Y).
Егер триплеттегi нуклеотидтiң өзгеруiне байланысты, триплеттiң мағынасы өзгерсе, бұл мутациялар миссенс-мутациялар деп аталады. Миссенс-мутации, при которых замена нуклеотида кодирующего триплета превращает его в другой кодирующий триплет, т.е. меняется смысл триплета Missense mutation in which substitution nucleotide triplet encoding converts it into another encoding triplet, i.e. It is changing the meaning of the triplet
Егер триплеттегi нуклеотидтердiң өзгеруiне байланысты ол мағынасыз триплетке айналса, бұл нонсенс мутацияларға жатады. Нонсенс-мутации - это мутации, при которых замена нуклеотида в триплете превращает его в нонсенс-триплет или бессмысленный триплет. Nonsense mutation - a mutation in which substitution at nucleotide triplet turns it into nonsense or meaningless triplet.
Доминантты мутациялар –ұрпақтарында гетерозиготалы және гомозиготалы жағдайда ұрпақтарында көрінетін және келесі ұрпақта ажырау жүретін мутациялар Доминантные мутации - мутации, проявляющиеся в гетерозиготном и гомозиготном состоянии в поколении их возникновения и расщепляющиеся в следующих поколениях. Dominant mutations - mutations that appear in the heterozygous state in the generation in which they firstly appear and split in the next generations.
Рецессивті мутациялар – мутантты ген гомозиготалы жағдайда көрінеді Рецессивные мутации - мутации, проявляющиеся, если мутантный ген окажется в гомозиготном состоянии. Recessive mutations- mutations that are expressed only when the mutant gene is in the homozygous state.

 

Құрастырушы: оқыт. Ә.Қ.Қыдырбаева

Практикалық сабақ № 30

6.1. Тақырыбы: ДНҚ репарациясы

6.2. Мақсаты: студенттерде ДНҚ құрылымы мен қызметі бұзылуларының молекулалық негіздері және олардың қалпына келу механизмдері туралы білімін қалыптастыру.

6.3. Оқытудың міндеттері:

- ДНҚ молекуласының зақымдалу типтерін және олардың қалпына келу механизмдерін оқып үйрену;

- ДНҚ молекуласының қалыпты құрылымы мен қызметнің қалпына келу механизмдері мен типтерін оқып үйрену;

- ағзаның антимутациялық қорғаныш механизмдерінің типтері мен деңгейлерін оқып үйрену;

- тұқым қуалайтын аурулардың пайда болуындағы ДНҚ репарация үрдісінің бұзылуының рөлін оқып үйрену.

 

6.4. Тақырыптың негізгі сұрақтары:

*6.4.1. Антимутациялық кедергілер.

Антимутационные барьеры.

Antimutational barriers.

6.4.2. ДНҚ зақымдалуларының типтері

6.4.3. Репарация, түрлері олардың механизмдері:

- фотореактивация;

- эксцизиялық репарация;

- пострепликативтік репарация; 

- мисс - мэтч репарация;

- SOS- репарация.

6.4.4. ДНҚ репарациясының биологиялық және медициналық маңызы.

* Ағылшын және орыс тілдерінде талдау үшін

 

 

Ақпараттық -дидакти калық блок

Көптеген гендік мутациялар зиянды болып табылады. Табиғат антимутациялық кедергілерді қалыптастырды. Антимутациялық кедергілер гендік мутациялардың зиянды салдарларын тежеп отырады.

Молекулалық деңгейдегі антимутациялық кедергілерге жатады:

1) рецессивті гендік мутациялардың фенотипте жарыққа шығуын тежеп отыратын гомологты хромосомалардың жұптығы; 2) ДНҚ молекуласының қос тізбекті болуы (қосымша тізбек); 3) ДНҚ молекуласында бір геннің (рРНК, тРНК, гистонды ақуыздарды синтездейтін гендер т.б.) көшірмелерінің бірнеше рет қайталануы; 4) генетикалық кодтың артықтылық қасиеті (25% нуклеотидтердің алмасуы синонимдік кодондарды береді); 5) кодонның триплеттілігі (биологиялық ақпараттың өзгеруіне алып келетін триплет-кодондағы өзгерістер санының минималдығы, 64% кодондағы үшінші нуклеотидтің ауысуы кодон мағынысын өзгертпейді, бірақ екінші нуклеотидтің ауысуы 100% мутацияға алып келеді); 6) а-РНҚ молекуласында терминаторлық кодон «дұрыс емес» орналасса немесе полиаделиндену қате жүрсе, ерекше кіші интерферирлеуші РНҚ арқылы белсенді түрде жойылып отырады; 7) убиквитиндер аминқышқылдық құрамында қателіктері бар полипептидтерді таңбалайды, шоперон ақуыздары фолдинг дұрыс жүрмеген полипептидтік тізбектерді таниды. Олар ары қарай лизосомаларда немесе протеосомаларда ыдырайды; 8) ДНҚ репарациясы – бұл жасушаның ДНҚ молекуласындағы зақымдалған аймақтарды ферменттер арқылы тануы, ыдыратуы және осы жерді қалыпты комплементарлы нуклеотидтермен толтыруа алу қабілеті.

ДНҚ молекуласы спонтанды немесе индуцирленген орта факторларының әсерінен үнемі химиялық өзгерістерге ұшырап отырады. 

Спонтанды өзгерістерге жатады: 1) репликкция қателіктері (коплементарлы емес нуклеотидтердің түзілуі - мисмэтчтер); 2) апуриндену (азоттық негіздің қант-фосфаттық құрамынан ажырауы – АР сайттарының түзілуі); 3) дезаминдену (амин тобының азоттық негізден ажырауы); 4) метилдену (алкилирлену); 5) тотығу.

Индуцирленген зақымдануларға жатады: 1) димерлердің түзілуі (қатар орналасқан пиримидиндік негіздердің димер түзіп байланысуы); 2) пуриндік сақинаның ажырауы; 3) ДНҚ молеуласындағы бір тізбекті немесе екі тізбектік үзілулер; 4) ДНҚ тізбектерінің тігілуі т.б.

ДНҚ репарациясы генетикалық материалдағы өзгерістерді-мутациялардың алдын алады. ДНҚ репарациясына 150-ден астам ферменттер қатысады.

Қазіргі уақытта репарацияның көптеген реакциялары сипатталған. Кейбіреулері қарапайым түрде және мутагендер әсер еткеннен кейін бірден іске асады. Келесі түрлері, жаңа ферменттердің синтезін қажет етеді, сондықтан уақыты бойынша ұзағырақ. Ал кейбір түрлері жасуша қайтадан бөлінуге көшкенге дейін іске асады. Ал келесі бір түрлері жасуша бөлінуді аяқтағаннан кейін де іске асады (мұнда геномдағы кейбір өзгерістер сақталып, репарацияланбай қалады). Жасуша өз тіршілігін жаңа мутацияларды енгізу арқылы «сақтауға тырысатын» ерекше таңқаларлық реакциялар да бар.

Фотореактивация ( жарықтық репарация) және басқа да тікелей репарация түрлері . 1949 неміс генетигі  Альберт Кельнер ультаракүлгін (УК) сәулесімен зақымдалған, ал одан кейін көрінетін жарыққа шығарылған стрептомицеттер және пенициллалар сияқты бактериялар мен саңырауқұлақтар жасушаларында мутациялардың жиілігінің төмендейтінін, сонымен қатар, зақымдалған бірақ, қараңғыда қалдырылған жасушалармен салыстырғанда тіршілік қабілеттерінің артатыны байқаған. Кельнер жарықтың әсерінен молекулаларда қандайда бір зақымдалулар қалпына келіп, олардың кейбіреулері қалыпты жағдайға келеді деген қортынды жасайды.

1958 жылы алғаш рет фотореактивацияны іске асыратын фермент бөлініп алынды. Ол қазіргі уақытта фотолиаза деп аталады. Ультракүлгін сәулесінің әсерінен ДНҚ молекуласында көршілес орналасқан пиримидиндер арасында димерлердің түзілуіне Т=Т, Т=Ц, Ц=Ц алып келетін байланыстар пайда болуы мүмкін.

Фотореактивацияның мәні - фотолиаза ферменті пиримидиндер арасында пайда болған байланысты үзіп, ДНҚ молекуласының бастапқы құрылысын қалпына келтіреді. Жарық фотолиаза ферментін белсенді етеді, содан кейін ДНҚ молекуласындағы димерлер табылады, онымен байланысып пиримидиндік негіздер арасындағы байланыс үзіледі. Осыдан кейін фотолиаза ДНҚ молекуласынан ажырайды.

Осымен ДНҚ молекуласы құрылысының тікелей қалпына келуі аяқталады. Бұл қазіргі уақытқа дейін табылған белсендендіруші факторы химиялық энергия емес жарық болып табылатын жаңғыз ферменттік реакция. Репарацияның барлық басқа типтерінде жарық энергиясын қажет етпейді.

ДНҚ молекуласын тікелей қалпына келтірудің басқа түрлері:

О6-алкилирленген гуаниннің репарациясы. 1944-1948 жылдары совет генетигі И.А. Рапопорт молекулаларға алкильдік (метилдік, этилдік, пропилдік, бутилдік) жанама топтарды қосу қабілетіне ие, жаңа химиялық мутагендер классын – алкилирлеуші агенттерді ашты. Бұл мутагендер ДНҚ молекуласындағы пуриндік және пиримидиндік негіздерді алкилирлейді.

Зерттеулер жасушада метилтрансфераза ферментінің модифицирленген гуаниннен метил топтарын алып тастап ДНҚ құрылысының бастапқы қалпына келетіре алатындығын көрсетті.

Метилтрансфераза метил тотарын алып тастағаннан кейін өзі одан босай алмайды. Тікелей репарацияның әрбір актісіне жаңа фермент молекуласы қажет, сондықтан жасуша ол ферменттерді үнемі синтездеп отыруы керек. Егер ДНҚ молекуласында жаңа зақымдалулардың түзілуі ферменттердің синтезделуінен баяу жүретін болса, онда барлық гуаниндегі метил топтарын алып тастауға, мутацияның пайда болмауына жеткілікті. Ал егерде, жаңа өзерістердің пайда болуы фермент синтезінен жоғары болса, ферменттер барлық өзгерістерді түзетіп үлгермейді де ол өзгерістер жасушада мутацияның жинақталуына алып келеді.

ДНҚ бір тізбекті үзілулерінің репарациясы. Тікелей репарацияның тағы бір типі индуцирленген факторлар арқылы, мысалы иондық сәулелену әсерінен ДНҚ молекуласының бір тізбекті үзілулерінде анықталған. Бұл жағдайда ДНҚ полинуклеотидлигаза (ағыл. ligase - байланыстыру, қосу) ферменті арқылы үзілген ДНҚ молекуласы қалпына келеді.

Пуриндерді тікелей қою арқылы АП-сайтттардың репарациясы. 1979 жылы голландық ғалым Т. Линдал пуриндік негіздердің кейбір зақымдаулары кезінде негіздер мен қанттың арасындағы байланыстардың (гликозиттік) үзіліп кететуі мүмкін екендігін анықтады. ДНҚ молекуласында, осы негіздердің орнында АП-сайттар деп аталатын бос қуыстар пайда болады. Инсертаза (ағыл. insert - қою) ферменттері бос қуысқа керекті, зақымдалғанға дейінгі негіздерді қойып, оны қантпен байланыстыра алады. ДНҚ молекуласы бастапқы қалпына келеді.

Эксцизиялық репарация (қараңғылық репарация). ДНҚ зақымдалуларының қалпына келуінің күрделі, хирургиялық отаны еске түсіретін түрлері де бар. Зақымдалған жер ДНҚ тізбегінен кесіліп алынып (ағыл. excision – кеудеген мағына береді, осыдан «эксцизиялық репарация» термині шыққан), бос қалған жер зақымдалмаған материалмен толтырылады.

Негіздердің эксцизиялық репарациясы (base excision repair–BER) зақымдалған негіздер гликозилазалар арқылы кесіліп АП сайттары толтырылады. Гликозилазалар оларға байланысып, модифицирленген негіздер мен қант дезоксирибоза арасындағы гликозиттік байланысты үзеді, нәтижесінде АП-сайттары пайда болады. АП-сайттар енді басқа ферментпен АП-эндонуклеазалармен танылады. ДНҚ тізбегінде үзілулер пайда болған сәтте келесі фосфодиэстераза ферменті іске кіріседі. Ол ДНҚ тізбегінен негізбен байланыспай қалған қантфосфаттық топты ыдыратады. ДНҚ бір тізбегінде бір нуклеотидтің орнына сәйкес қуыс пайда болады. Қуысқа қарам-қарсы ДНҚ тізбегіндегі нуклеотид зақымдалмаған. Келесі фермент ДНҚ полимераза І бос 3'ОН ұшына сәйкес нуклеотидті жалғайды. Екі бос ұштарын (қойылған нуклеотидттің 3'ОН-ұшын және ДНҚ тізбектерін бастапқыда АП-эндонуклеазамен үзгенде түзілген 5' үшын) қосу полинуклеотидлигаза арқылы іске асады. Енді ДНҚ құрылысы толығымен қалпына келтірілді: дұрыс емес негіз алынды, осы негіз байланысып түрған қантфосфаттық топ ДНҚ тізбегінен кесілді, қуыс дұрыс нуклеоитдпен толтырылды және барлық біртізбекті үзілулер қалпына келтірілді.

Нуклеотидтердің эксцизиялық репарациясы (nucleotide excision repair –NER) NER-дің BER-ден бірнеше айырмашылықтары бар.

Түрлі ферменттер жүйесінің қолданылуы. Тіпті бір ғана нуклеотидте қателік кетсе де, зақымдалған аймақтан бірден көптеген нуклеотидтер алынып тасталынады.

NER-дің негізгі маңызды кезеңдері:

1. Зақымдалған аймақ бір немесе бірнеше факторлар арқылы танылып, байланысады.

2. Зақымдалған жердегі ДНҚ молекуласы тарқатылады. Бұл үрдіске бірнеше транскрипциялық факторлар қатысады IIH, TFIIH (қалыпты транскрипция үрдерісіне қатысатын).

3. ДНҚ тізбегі зақымдалған жерден 3' және 5' ұштарынан кесіледі, нәтижесінде зақымдалған нуклеотиді бар ДНҚ кесіндісі алынып тасталады. 

4. ДНҚ полимеразалар дельта немесе эпсилон арқылы жаңа тізбек зақымдалмаған тізбекке комплементарлы синтезделеді.

5. Синтезделген кесінді лигаза арқылы тізбекке жалғанады.

Жұптаспаған негіздердің репарациясы (мисмэтч). ДНҚ репликациясы кезінде жиі ( E. coli ішек таяқшасында 10 мың жұп нуклеотидке бір, ал эукариоттарда одан да жиірек) жұптасу кезінде қателіктер кетіп отырады. Нәтижесінде комплементарлы нуклеотидтер А + Т немесе Г + Ц орнына жаңа синтезделген ДНҚ тізбегінде матрицалық тізбекке комплементарлы емес (оларды мисмэтчтар деп атайды - ағыл. mismatch) нуклеотидтер қойылады.

Негіздердің жұптаспуы кезінде жоғарыда сипатталған репарация жағдайларында ғана мофицирленген немесе зақымдалған негіздерде және нуклеотидтерде, ДНҚ құрылысында ерекше нуклеотид пайда болмайды, тек оның жұптасу сипатында ерекшелік болады. Жұптаспаған негіздер (репликация қателіктері) тек жаңа синтезделген ДНҚ тізбегіне ғана қатысты. Матрицалық тізбек репликация кезінде өзгеріссіз қалады (матрицалық тізбекте өзгерістер болып, ол өзерістер репарация арқылы жөнделмесе, бұл мутация болып табылады және репликация кезінде келесі жасушаның барлық ұрпақтарына беріліп отырады). Сондықтан, мисмэтч репарация жүйесі жаңа синтезделген тізбекке бағытталып, осы тізбектегі комплементарлы емес нуклеотидттерді түзетуі қажет. Бұл жағдайда жасушалар жаңа синтезделген тізбек пен матрицалық тізбек құрылымындағы маңызды ерекшеліктерді пайдаланады. Репликация аяқталған соң, арнайы метилаза ферменттері ГАТЦ қатарындағы аденинге метил тобын жалғайтындығы анықталды. Сондықтан, репликацияның келесі кезеңінде ДНҚ тізбектерінде айырмашылықтар болады: матрицалық тізбек аденин метилденген, ал жаңа синтезделген тізбекте репликация аяқталғанға дейін аденин метилденбейді. Олардың метилденуі тек репликация аяқталған соң жүреді. Метилдену жүргенге дейін мисмэтч репарациясы жүріп үлгеруі қажет.

Ішек таяқшасында бұл үрдіс төрт гендердің өнімдері арқылы іске асады: MutH, MutL, MutS и MutU. Мисмэтч үрдісі комплементарлы емес негізге mutS ақуызының келіп байланысуынан басталады. Онымен бірден mutL ақуызы және mutH ақузының екі молекуласы келіп байланысады. mutH ақуызының әрқайсысы ГАТЦ қатарлары орналасқан аймағын таниды және эндонуклеазалық белсенділікке ие сондықтан, ДНҚ метилденбеген тізбегі осы қатарлардан аденинге жақын жерден кесіледі. Егер мұндай кесу адениннің 5' жағынан жасалынса, тағы бір фермент-эндонуелеаза байланысып, ДНҚ тізбегін 5'→3' бағытында ыдыратады. Бұл фермент ДНҚ тізбегін жұптаспаған негіздерге жеткенге дейін, тіпті одан біраз алысқа дейін нуклеотидтерді ыдыратады. Егер біріншілік кесу мисмэтчтың 3' ұшынан mutH ақуызымен эндонуклеаза арқылы бірлессе іске асса, онда басқа ДНҚ тізбегінің 3'→ 5' қозғалатын экзонуклеаза қажет. Оның жұмысы мисмэтчты жойғанға дейін жалғасады. Содан кейін, 5'→3' бағытындағы сияқты, 3'→5' эндонуклеазалардан кейін болған бос орындарға ДНҚ полимеразалар нуклеотидтермен толтырады, ал ұштары лизгазамен жалғанады. 

Пострепликативтік (рекомбинациялық) репарация. 1968 жылы американдық ғалымдар У. Рапп және П. Ховард-Фландерс УК-сәулесі арқылы эксинуклеаза ферментін синтездейтін гендері зақымдалған бактерияларды зерттеді. Эксцизиялық репарацияның жүруі мүмкін емес еді. Тәжірбие қараңғыда жүргізілгендіктен фотрореактивацияның жүруі де мүмкін емес еді. Бұл жасушаларда матрицалық ДНҚ молекуласы құрамында көптеген, қырқылмаған тиминдік димерлер болды. Нәтижесінде жаңа синтезделген ДНҚ тізбегінде тиминдік димерлерге қарама-қарсы бос қуыстар пайда болады. Жасуша мұндай өзгерістерді түзету үшін рекомбинация механизміне ұқсас әдісті қолданады. ДНҚ марицалық тізбегіне комплементарлы (ол зақымдалмаған болатын) репликация аяқталған тізбектен recA ақуызы көмегімен бос қуысқа сәйкес ДНҚ кесіндісі қырқылып алынып, қуыс толтырылады. Содан кейін лигаза ферменті койылған кесіндінің ұштарын жаңа синтезделген тізбек ұштарымен жалғайды. Репарацияның басқа ферменттері бастапқы зақымдалған тізбекті қалпына келтіріп, жөнделеді. Бірмезгілде қуысқа сәйкес матрицалық тізбетен кесіліп алынған орын ДНҚ полимераза І арқылы толтырылып, ұштары лигаза арқылы жалғанады.

SOS-репарациясы. Егер жоғарыда айтылған репарациялық жүйелер арқылы ДНҚ молекуласындағы өзгерістерді жөндлмей қалып қойса, ал жасуша репликациялану сәтіне жетсе не болады? Репликация үрдісі бірінші түзетілмеген зақымдалған жерге келгенде тоқтап, ондай зақымдаулар өте көп болса, жасуша жойылуы қажет. Мұндай жағдайда жасушада, 1974 жылы югославиялық ғалым Мирослав Радманмен ашылған, қауіпті репарация механизмі іске асады. Мұндай жағдайда арнайы ақуыздар синтезі іске қосылып, ДНК полимеразамен кешен түзіп, оның жұмысын «дөрекілендіретін» осындай «бұзылған» кешен ДНҚ молекуласының жаңа тізбегін матрицалық тізбектегі қателіктерге қарама-қарсы синтездейді, бірақ, жаңа синтезделген ДНҚ тізбегінде көптеген қателіктер, мутациялар пайда болатындығын анықтады.

SOS-репарациялар нәтижесінде жасуша бұл кезеңдегі жойылудан аман қалады: оның ДНҚ молекуласы қателіктермен болса да екі еселеніп, жасушаның бөлінуі жүре алады, бірақ, бәрібір де өмірлік маңызды қызметтерге зақым келген болса, мұндай жасушалар кейінірек дұрыс қызымет атқара алмау нәтижесінде жойылады. Егер де, пайда болған мутациялар летальды әсер етпесе, жасуша жақсылы-жаманды болса да тіршілігін сақтайды және оның келесі ұрпақтарының бәрі бір уақытта болған осы мутациялық апаттың зардабын ұрпақтарына беріп отырады.

Репарациялық жүйедегі ақаулықтар және тұқымқуалайтын аурулар. Арнайы бақылаулар арқылы сүтқоректелердің және адамдардың ұрық жасушалары линияларының геномында жылына 6 нуклеотидтік алмасулар болатындығы анықталған. Сомалық жасушаларда да осындай мутациялар болуы мүмкін.

Олардың жылдар бойы жинақталуы, жас ұлғайған сайын рак жасушаларының пайда болу қаупін жоғарлатады. Жалпы алғанда, барлық рак ауруларының 80 - 90% ДНҚ репарациясының іске аспауымен байланысты.

Қазіргі уақытта жасушаның өзгерістерді жөндей алу қабілетімен тек мутациялар ғана емес, сонымен қатар, тұқым қуалайтын аурулардың және ісіктердің пайда болуы, қартаю сияқты түбегейлі үрдістер толығымен байланысты екендігі анық.

Көптеген тұқымқуалайтын аурулар да репарация жүйесінің қызметінің дұрыс болмайына байланысты. Оларға жатады: 1) пигменттік ксеродерма (тері пигментациясының өзгеруі, тері жамылғысының мүйіздену, эпидермистегі атрофикалық өзгерістер, дәнекер ұлпаларының дистрофиясы, қатерлі ісіктер; 2) триходистрофия (шаш жасушаларында күкірттің жеткіліксіздігі нәтижесінде олардың сыңғыш болуы, тері мен тістердің аномалиялары, жыныстық жетілудегі бұзылыстар; 3) Кокэйн синдромы (бойдың қысқалығы, кереңдік, көру жасушаларының атрофиясы т.б.); 4) Фанкони анемиясы (қанның барлық элементтерінің санының азаюы, қаңқадағы өзгерістер, микроцефалия, кереңдік) және т.б. аурулар.

6.5. Оқытудың әдістері: үйлесімді оқыту әдісі (негізгі сұрақтар бойынша әңгімелесу, кестелер толтыру, тест тапсырмаларын шешу, видеофильмдер көру).

6.6. Әдебиеттер:

Негізгі:

6.6.1. Генетика. Под ред. Иванова В.И. М.: Академкнига, 2006. с. 164-173, 219-267.

6.6.2. Қуандықов Е.Ө., Нұралиева Ұ.Ә. Жалпы және медициналық генетика негіздері (дәрістер жинағы). Алматы: Эверо, 2009. б. 82-98.

6.6.3. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М.,2003. с. 78-82.

6.6.4. Аманжолова Л.Е. Жалпы және медициналық генетиканың биологиялық негіздері. Алматы, 2006. б.141-153.

6.6.5. Қазымбет П.Қ., Аманжолова Л.Е., Нұртаева Қ.С. Медициналық биология. А., 2002. б. 134-144.

6.6.6. Қуандықов Е.Ө., Әбілаев С.А. Медициналық биология және генетика. Алматы, 2006. б. 77-86.

6.6.7. Медициналық биология және генетика. Е.Ө. Қуандықовтың ред. Алматы, 2004. б. 114-126.

6.6.8. Қуандықов Е.Ө., Нұралиева Ұ.Ә. Негізгі молекулалық - генетикалық терминдердің орысша-қазақша сөздігі. Алматы: Эверо, 2012. 112 б.

Қосымша:

6.6.9.Медицинская генетика: учеб. пособие/ Роберт Л.Ньюссбаум, Родерик Р, Мак-Иннес, Хантингтон Ф. Виллард: пер. с англ. А. Ш. Латыпова; под ред. Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

6.6.10. www.hmc-ims.ru

6.7. Бақылау

6.7.1. Когнитивті (білім) құзыреттілікті бағалау:

6.7.1.1. Тақырыптың сұрақтары бойынша ауызша сұрау.

6.7.1.2. Тест бақылау – 10 сұрақтан 3 нұсқа

6.7.1.3. Тақырып бойынша кәсіби терминдерді ағылшын және екінші тілде игеруін тексеру

6.7.2. Тәжірибелік дағды құзыреттілігін бағалау:

6.7.2.1. ДНҚ молекуласының жарықтық репарациясының маңызын түсіндіру және сызбасын сызу.

6.7.2.2. ДНҚ молекуласының қараңғылық репарациясының маңызын түсіндіру және сызбасын сызу.

6.7.2.3. ДНҚ молекуласының репликациядан кейінгі репарациясының маңызын түсіндіру және сызбасын сызу.

6.7.2.4. Ситуциалық есептерді шығару.

1. Ата-аналары сау жанұяда пигментті ксеродермамен бала дүниеге келді. Даму барысында балада белгілер қалыптасты ----------, ---------, ---------.

  - Тұқым қуалау типін және баланың генотипін анықтау.

  - Аурудың ары қарай дамуын тоқтатуға болады ма? 

6.7.2.5. Кестені толтырыңыз:

Р епараци я типтері Тән ерекшеліктері
Фотореактивация  
Эксцизиялық  
Пострепликативтік  
Мисс-мэтч репарация  
 SOS-репарация  

6.7.3 Бақылау сұрақтары :

6.7.3.1. Репарация, себептері, типтері.

6.7.3.2. Жарықтық ДНҚ репарациясы дегеніміз не?

6.7.3.3. Қараңғылық ДНҚ репарациясы дегеніміз не?

6.7.3.4. SOS – репарацияның ерекшілігі неде?

6.7.3.5. ДНҚ репарациясы үрдісінің бұзылуынан болатын тұқым қуалайтын аурулардың даму механизмдері қандай?

Үш тілдегі түсіндірме сөздер:

Қазақ тілінде Орыс тілінде Ағылшын тілінде
Р епараци я — способность клетки исправлять повреждения и разрывы в молекулах ДНК Репарация — жасушаның ДНҚ молекуласындағы зақымданулармен үзілулерді қайта қалпына келтіруге қаблеттілігі Reparation – the ability of cells to correct damages and breaks in DNA molecules  
Тиминовый диммер -соединение, образуемое в молекулах ДНК под действием УФ облучения вследствие возникновения ковалентных связей между двумя соседними пиримидиновыми основаниями Тиминдік диммерлер – УК сәулесі әсерінен ДНҚ молекуласындағы қатар орналасқан пиримидиндік негіздер арасында түзілген байланыс Thymine dimmer -compound formed by DNA molecules to UV radiation due to the occurrence of covalent bonds between two adjacent pyrimidine bases
Фотореактивация — явление восстановления видимым светом повреждений ДНК, вызванных УФЛ. Фотореактивация – УКС әсерінен пайда болған ДНК молекуласындағы зақымдалулардың көрінетін жарық әсерінен қалпына келуі Photoreactivation - a phenomenon visible light recovery of DNA damage caused by UV light.
 Эксцизионная репарация – характеризующаяся  удалением повреждённых азотистых оснований из ДНК и последующим восстановлением нормальной структуры молекулы ДНК  Эксцизиялық репарация - ДНҚ–ғы зақымдалған азотты негіздердің алынып тасталуы және ДНҚ молекуланың қайта бастапқы қалпына келуімен сипатталады Exisional repa ration -  reparation chacterising by  removing of damaged nucleotides of DNA with subsequent restoration of the normal structure of the molecule of DNA
Пострепликативная репарация – восстановление повреждений ДНК, обнаруживаемых после ее репликации Пострепликатив ті р епарация – репликациядан кейін анықталынған зақымдалған ДНҚ қайта қалпына келуі Postreplicative reparation – reparation of damages of DNA revealed after replication
Мисс-мэтч -некомплементарные звенья в двухцепочечной структуре, которые не образуют водородных связей и узнаются ферментами репарации. Мисс-мэтч - қос тізбектегі сутектік байланыс түзілмейтін комплементарлық емес негіздер репарация ферменттері арқылы табылады. Miss мatch -nekomplementarnye links in the double-stranded structure, which do not form hydrogen bonds and learn repair enzymes
SOS-репарация – репарация, имеющая место в случае многочисленных повреждений ДНК  SOS -репарация - ДНҚ молекуласының көп зақымдануында ғана іске қосылады  SOS-reparation – reparation taking place in case of numerous of damages of DNA
Моногенные болезни – болезни, обусловленные мутациями в единичным гене Моногендік аурулар – жекеленген геннің мутацияларынан пайда болатын аурулар Monogenic diseases – diseases resulting from mutations of single gene
Ксероде́рма пигме́нтная — наследственное заболевание кожи, проявляющееся повышенной чувствительностью к УФ  облучению, проявляется в возрасте двух-трех лет и постоянно прогрессирует. Пигменттік ксеродерма – УКС жоғарғы сезімталдық ретінде көрінетін екі үш жастарда байқалып, үнемі қарқындап дамитын тұқым қуалайтын тері ауруы Xeroderma pigmentosa - a hereditary skin disease characterized by an increased sensitivity to UV radiation, is manifested in the age of two to three years and is constantly progressing.
Злокачественные опухоли , напротив ведут к прогрессивному ухудшению состояния больного, состоянию общей истощённости и поражению различных органов метастазами. Қатерлі ісіктер керсінше, аурудың жағдайының қарқынды нашарлауына алып келетін, инвазивті өсіп және метастаз беріп көрші мүшелерді зақымдау тән. Malignant tumor s – tumors characterized by unlimited division of cells, invasive growth and monoclonality.

Құрастырушы: оқытушы Ә.Қ.Қыдырбаева

 

 

Дата: 2018-11-18, просмотров: 1884.