Тимус (вилочковая железа), расположенный в переднем средостении, имеет две большие доли, фрагментированные на множество долек, в каждой дольке корковое и медуллярное (центральное) вещество. Доли связаны между собой небольшой перемычкой. Снаружи тимус покрыт капсулой, клетки и сосуды которой обеспечивают формирование гемато-тимического барьера, препятствующего проникновению в тимус любых антигенов. Это важная черта развития Т-клеток, ибо любой антиген, с которым встречаются развивающиеся Т-лимофциты, в дальнейшем будет восприниматься как «свой». Поэтому в ходе инфекционного процесса под действие различных факторов стресса и кортикостероидных гормонов происходит акцидентальная инволюция - в тимусе гибнут практически все незрелые клетки, что является профилактической мерой на случай повышения проницаемости гемато-тимического барьера и проникновения в тимус ксеноантигенов.
В корковом веществе тимуса доминируют эпителиальные клетки или клетки-няньки (nurse-cells), которые обнимают лимфоциты, а в мозговом веществе – дендритные клетки и макрофаги. Все клетки стромы тимуса обеспечивают разные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, которые занимают около 3 дней. “Клетки-няньки” синтезируют ИЛ- 1,3,6,7, продуцируют гормоны тимуса: несколько разновидностей тимозина, тимулина, тимопоэтина. Вне тимуса им принадлежит важная роль – посттимусное созревание Т-лимфоцитов и поддержание их функциональной активности (секреция ИЛ-2). Снижение уровня тимусных гормонов при старении в связи с возрастной инволюцией тимуса, после тимэктомии, при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды сопровождается ослаблением функции Т-лимфоцитов и может стать причиной иммунодефицита.
Также с «клетками-няньками» связано формирование Т-клеточного рецептора и процессы негативной и позитивной селекции Т-лимфоцитов. В ходе позитивной селекции проверяется способность Т-лимфоцитов вступать в кооперацию с другими иммунокомпетентными клетками. В ходе негативной селекции, в которой принимают участие и дендритные клетки мозгового вещества, уничтожаются путём апоптоза и Т-клетки, рецепторы которых распознают аутоантигены. Значение негативной и позитивной селекции трудно переоценить, так как только 1-3% развивающихся Т-лимфоцитов успешно проходят эти барьеры, а остальные клетки подвергаются апоптозу. Особенно важные события происходят на границе коркового и мозгового вещества в тимусе, где сходятся влияния стромы этих веществ, одновременно происходят оба варианта селекции Т-клеток, а также разделение Т-лимфоцитов на популяции CD4+клетки и CD8+клетки. При этом CD4+клетки или Т-хелперы выходят из тимуса не активированными («наивные» или «нулевые»), а в ходе иммунного ответа превращаются в Т-хелперы 1-го и 2-го типа (характеристика этих клеток описаны выше).
Дифференцировка В-лимфоцитов происходит в красном костном мозге (ККМ), при этом ведущую роль играет микроокружение созревающих В-лимфоцитов, представленное стромальными клетками ККМ, дендритными клетками и макрофагами. Как и развитие Т-клеток В-клеточная дифференцировка также требует присутствия многих цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-9 и других), межклеточных взаимодействий и сопровождается позитивной и негативной селекцией. После созревания зрелые В-клетки покидают ККМ и, подобно Т-лимфоцитам, начинают рециркулировать между периферическими лимфоидными органами до встречи с антигеном, которому они специфичны. После встречи со «своим» антигеном и кооперативных взаимодействий в ходе иммунного ответа начинается последняя стадия развития В-лимфоцита – превращение его в плазматическую клетку, секретирующую антитела той же специфичности, которую имели рецепторы В-клеток.
Иммуногенез – это дифференцировка лимфоцитов на периферии (на территории периферических органов иммунной системы) после распознавания антигена (чужеродного или дефектного своего) и уничтожение его.
В периферических лимфоидных органах, к которым относятся лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные скопления по ходу слизистых оболочек, происходит встреча антигенов со зрелыми иммунокомпетентными клетками и развитие иммунного ответа. Фактически все периферические лимфоидные органы являются фильтрами, барьерами, где происходит захват антигенов, его расщепление и распознавание.
Так, в лимфатических узлах происходит фильтрация лимфы и тканевой жидкости, это множественные, симметрично расположенные по телу, инкапсулированные лимфоидные органы. Через афферентные лимфатические сосуды в лимфатический узел попадает тканевая жидкость от всех барьерных тканей. Лимфатические узлы – это «таможня» для всех антигенов, попадающих через покровные ткани во внутреннюю среду организма.
Селезёнка – это «таможня» для антигенов, попавших в системную циркуляцию (в кровь); орган имеет Т- и В-зависимые зоны.
Лимфоидные скопления по ходу слизистых оболочек (MALT) первыми встречаются и распознают большинство антигенов. Так, пейровы бляшки обеспечивают поддержание иммуногенеза В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазмоциты, продуцирующие антитела (иммуноглобулины) секреторных классов IgА и IgЕ. Продукция IgA в слизистой кишечника составляет 70% общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме взрослого человека. Более 90% всего IgE, синтезируемого организмом, тоже экскретируется через слизистую оболочку кишечника.
В синусоидах печени локализована большая часть нормальных киллеров (NK-клеток), популяция Т-лимфоцитов, обеспечивающая иммунологическую толерантность к пищевым веществам. В печени находится едва ли не половина всех тканевых макрофагов организма.
Визуальным клиническим выражением иммунного ответа является гиперплазия лимфоидной ткани, лимфатических узлов, гепатоспленомегалия.
1. 7. Иммунный ответ.
Адаптивный иммунитет использует эффекторные механизмы врожденного иммунитета, обогащая их специфичностью (с помощью антител) и повышая их эффективность (с помощью цитокинов). Внутри адаптивной системы следует четко выделять гуморальные и клеточные факторы, направленные на защиту соответственно от вне- и внутриклеточных патогенов и располагающими в связи с этим разными механизмами. Т- и В-лимфоциты представляют собой обучаемую и обладающую памятью адаптивную иммунную систему.
В течение иммунного ответа можно выделить 4 стадии (таблица 13).
Таблица 13.
Стадии иммунного ответа.
| Стадии иммунного ответа | Клетки, участвующие в развитии стадии | Иммунологические процессы |
| 1.Стадия индукции (афферентная стадия) | Макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, антигенреактивные лимфоциты. | Процессинг и презентация антигена. |
| 2.Иммунорегуляторная стадия (пролиферативная стадия) | Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты | Пролиферация и дифференцировка иммуноцитов. Иммунорегуляция.. |
| 3.Эффекторная стадия (продуктивная стадия) | Т-киллеры, Т-эффекторы, плазматические клетки. | Накопление и активация эффекторных клеток, антителообразование. |
| 4.Иммунологическая память. | Т- и В-клетки памяти. | Накопление клеток памяти. |
Стадия индукции или афферентная стадия включает момент поступления антигена (АГ) в организм, процессинг АГ и его презентацию Т-клеткам.
Иммунный ответ развивается не на микроб или полипептид, а на отдельные пептиды, низкомолекулярные эпитопы возбудителя. Образование таких пептидов происходит в клетках способных к процессингу и презентации АГ, а именно, в макрофагах, дендритных клетках, клетках Лангерганса. Начальную стадию иммунного ответа можно разделить на 3 этапа: эндоцитоз АГ (фагоцитоз, пиноцитоз), его расщепление (процессинг) и представление (презентация) АГ Т-клеткам.
Процесс презентации АГ, межмолекулярные и межклеточные взаимодействия, возникающие в ходе взаимодействия АПК и Т-лимфоцитов, оказывают определяющее влияние на пути и формы иммунного ответа.
Выделяют два основных пути иммунного ответа: клеточный и гуморальный. Клеточный иммунный ответ разделяют на противовирусный, в котором CD8+клетки выступают в роли эффекторов и регуляторов, и хроническое воспаление (ГЗТ, гиперчувствительность замедленного типа), в котором в роли регуляторов выступают СD4+Тh1, а в роли эффекторов – активированные INF-γ макрофаги, а также эозинофилы. Гуморальный иммунный ответ является следствием кооперации CD4+ Тh 2 и В-лимфоцитов, превращающихся в плазматические клетки и продуцирующие антитела разных классов. Антиген-специфические антитела являются главным эффектором этого варианта иммунного ответа (таблица 14.
Таблица 14. Пути и формы иммунного ответа.
|
Характеристики |
Клеточный иммунный ответ | Гуморальный иммунный ответ | |
| Противовирусный ответ | Хроническое воспаление (реакции ГЗТ) | ||
| Локализация антигена | В цитозоле, между органеллами | В фагоцитарных вакуолях | Вне клетки |
| Антиген-презентирующие клетки | Дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты | Макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты | В-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги, |
| Т-лимфоциты, вовлеченные в ответ | CD8+Т-цитотоксические | CD4+Т-хелперы, переход Тh 0 → Тh 1 | CD4+Т-хелперы, переход Тh 0→ Тh 2 |
| Медиаторы ответа | IL-2, TNF-a, INF-γ | TNF-a, INF-γ, IL-2 | IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 |
| Клетки-эффекторы | Клон цитотоксических CD8+Т-лимфоцитов | Макрофаги, активированные INF-γ и формирующие вместе с Тh 1 гранулему | В-лимфоциты, превращающиеся в плазматические клетки и секретирующие антитела |
| Результат ответа | Лизис инфицированных вирусом клеток-мишеней | Переваривание антигена в гранулеме либо её осумковывание и кальцификация | Связывание антител с бактериями и токсинами, их лизис и фагоцитоз |
| Пример | Противогриппозный иммунный ответ | Иммунные реакции при инфицировании Mycobacteria tuberculosis | Иммунный ответ при дифтерии |
Как видно из таблицы 14, в ходе противовирусного ответа основными АПК являются дендритные, что связано с их высокой способностью к микропиноцитозу и постоянной «готовностью» к инфицированию вирусами. После процессирования белков вирусного капсида формируются пептидные фрагменты длиной 6-10 амингокислот, которые загружаются в эндоплазматической сети на молекулы МНСI. Комплексы МНС пептид после прохождения через аппарат Гольджи выставляются на мембране клетки, где распознаются CD8+Т-лимфоцитами, при этом распознавании важно как взаимодействие TCR с пептидом, так и молекулы CD8 с МНСI. Кроме того, для передачи сигнала от АПК к CD8+Т-лимфоциту важно связывание костимулирующих молекул – В7.1 (CD80) или В7.2 (CD86) со стороны АПК с антигеном CD28 на поверхности Т-лимфоцита. Эти костимулирующие взаимодействия, с одной стороны, подтверждают факт передачи информации при взаимодействии TCR пептид МНС I, а с другой стороны – обеспечивают включение синтеза и секреции ИЛ-2 его рецептора в CD8+Т-лимфоците, для которого ИЛ-2 является главным ростовым фактором.
Презентация АГ через МНС II несколько отличается от описанной для МНС I. Для презентации через МНС II необходимо, чтобы АГ был предварительно фагоцитирован АПК. Только в этом случае с фагосомой сливается лизосома, которая вносит в неё ферменты, а также другие везикулы цитоплазмы, содержащие молекулы МНС II. Под действием лизосомальных ферментов происходит разрушение патогена и его молекул на пептиды длиной 20-30 аминокислот, которые и загружаются на подготовленную молекулу МНСII, после чего комплекс МНС II+ пептид выставляется на мембрану АПК. В этом случае, помимо взаимодействия TCR c комплексом МНС II +пептид, необходимо наличие молекулы CD4, которая опознаёт саму молекулу МНС II, и упомянутых выше костимуляционных молекул (CD80, CD86, CD28).
Иммунорегуляторная, или пролиферативная стадия. При активации «наивной» CD4+ Тh 0 клетки происходит ещё одно важное событие – это выбор пути дифференцировки Тh 0 в сторону Тh 1 или Тh 2. Дихотомию дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа с возникновением либо Th1, либо Th2 называют иммунным отклонением (девиацией) – отклонение иммунного ответа в сторону той или иной субпопуляции - Th1 или Th2 типа.
В генетически здоровом организме отклонение иммунного ответа в сторону Th1 или Th2 зависит от внешних факторов: химических свойств антигена, его дозы, пути попадания во внутреннюю среду, сопутствующих факторов типа адьювантов или инфекций, кратности иммунизации и т. д. Эта дихотомия Т-хелперов играет важнейшую роль в формировании пути иммунного ответа, ибо превращение Th0 в Th1 приведет к реакции клеточного иммунитета, а в – Th2 к гуморальному иммунному ответу. Выбор пути специализации Th0, по современным представлениям, в большой степени зависит от медиаторного фона, складывающегося в участке презентации.
Если презентация происходит в присутствии ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-21 и/или INF-γ, то Th0 превращаются в Th1, который в свою очередь продуцирует INF-γ, ИЛ-2, TNF-a, TNF-b, а также ИЛ-3, GM-CSF и другие цитокины. При этом источниками ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-21 выступают АПК, а источником INF-γ могут быть NK-клетки.
В случае презентации АГ через молекулу МНС II в присутствии ИЛ-4 Th0 переходят в Th2, которые секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также ИЛ-3 и GM-CSF и некоторые другие медиаторы. Источниками ИЛ-4 могут быть тучные клетки, тромбоциты, активированные ранее Th2. Участие тучных клеток в этом процессе не случайно, так как проникновение АГ во внутреннюю среду организма, где лежат эти клетки, всегда сопровождается их дегрануляцией и секрецией цитокинов.
Th1 и Th2 секретируют вместе ИЛ-3 и GM-CSF. Это связано с характером данных цитокинов. ИЛ-3 влияет на стволовые кроветворные клетки (СКК) и стимулирует образование новых клеток лимфоидного ряда - как Т-, так и В-лимфоцитов. В свою очередь, GM-CSF, действую на СКК, вызывает образование и активацию новых клеток моноцитарно-макрофагального ряда и гранулоцитов. Их значение возрастает при завершении иммунного ответа, при этом в случае хронического воспаления макрофаги выступают в роли эффекторных клеток, а в случае гуморального иммунного ответа и макрофаги, и гранулоциты (главным образом, нейтрофилы) играют роль клеток-дворников, уничтожающих разрушенные микробы и структуры тканевого дендрита.
Существует еще одна субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов – Т-хелперы 3-го типа (Th3), которые главным образом обеспечивают синтез противовоспалительных цитокинов TGF-b и ИЛ-10, подавляющих иммунный ответ, и поддержание иммунологической толерантности.
CD8+ Т-лимфоциты дифференцированы для выполнения функций цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). ЦТЛ сами непосредственно, своим «клеточным телом», убивают клетки, на мембране которых они распознали антиген. CD4+ и CD8+ Т--лимфоциты дифференцированы в продуцентов цитокинов, секретируемых для взаимодействия и вовлечения в процесс других клеток-партнёров по иммунному ответу. Особенности различных типов Т-лимфоцитов представлены в таблице 15.
Таблица 15.
Характеристика популяций Т-лимфоцитов.
| Характеристики | Т-цито-токсические | Т-хелперы 0 | Т-хелперы -1 | Т-хелперы -2 |
| Происхождение | Из клеток предшествен-ников в тимусе | Из клеток предшественников в тимусе | Из Тх0, переход Тх0→Тх1 в ходе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах | Из Тх0, переход Тх0→Тх2 в ходе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах |
| Основные секретируемые медиаторы | IL-2, а также TNF-a, INF-γ | IL-2, IL-4, INF-γ | INF-γ, TNF-a, IL-2 | IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TGF-b |
| Поверхностный маркёр | СD8+ | СD4+ | СD4+ | СD4+ |
| Роль в иммунном ответе | Уничтожение вирус-инфицирован-ных клеток | Первичное распознавание АГ и превращение в Тх1 или Тх2 | Стимуляция макрофагов при хроническом воспаление (реакция ГЗТ), торможение функций Тх2 | Стимуляция В-лимфоцитов к превращению в плазматические клетки и секреция антител, торможение функций Тх1 |
Эффекторная, или продуктивная стадия, заключается в активации эффекторных клеток, в результате происходит выделение неспецифических эффекторных медиаторов, развитие клеточных реакций и образование циркулирующих антител.
Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) антиген рецепторы – TCR на поверхности Т-лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный антиген к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления антигена до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, желудочно-кишечный тракт).
Эффекторное действие Т-клеток. Прошедшая индуцированная антигеном дифференцировка Т-клеток создает пул функционально активных клеток, действующих на периферии. Основные субпопуляции Т-клеток, призванные эффективно нейтрализовать чужеродный антиген, представлены цитотоксическими Т-клетками (CD8+лимфоциты) и Т-хелперами (CD4+лимфоцитами) первого и второго типа.
Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ – санация организма от внутриклеточных паразитов, например вирусов. ЦТЛ являются киллерами-специалистами. Специализированный механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Не иммунные зрелые цитотоксические лимфоциты после выхода из тимуса имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавание ими своего антигена эта программа начинает действовать: происходит синтез de novо определенных веществ, которые называются цитотоксинами. Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они собраны локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара Т-лимфоцита по клетке-мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR цитотоксического Т-лимфоцита на антиген.
Непосредственно действие CD8+лимфоцитов на клетки-мишени, зараженные, например вирусом, имеет двойное проявление: либо некроз (лизис), либо апоптоз клетки-мишени. При некрозе основными эффекторными молекулами являются перфорины и фрагментины. При апоптозе к этим молекулам добавляются TNF-b (лимфотоксин) и осуществляется он с помощью гранзимов.
ИНФ-γ не оказывает прямого действия на размножение вирусов, но предотвращает их проникновение в здоровые клетки .Поскольку вирусы могут размножаться только внутриклеточно –интерферон приводит к их уничтожению. Кроме того, этот цитокин активирует макрофаги, вызывая их миграцию в зону проникновения вирусных частиц. Там активированные клетки выполняют по крайней мере две функции - эффекторов, поглощающих и разрушающих вирусные частицы, и антигенпрезентирующих клеток, способствуя вступлению в реакцию дополнительных CD8+Т-лимфоцитов. Кроме того, ИНФ-γ индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул МНСI и II, что способствует более эффективному представлению вирусных антигенов для Т-лимфоцитов ( и для распознования, и для киллинга). И наконец, ИНФ-γ является кофактором индукции дифференцировки из CD4+ Th0-субпопуляции провоспалительных CD4+ Т-лимфоцитов - Th1. Последнее означает, что CD8+ лимфоциты вносят свой и определенный вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Th1.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – это второй вариант Т-лимфоцит зависимого и антител- не зависимого эффекторного механизма иммунитета. Лимфоциты-эффекторы ГЗТ – CD4+ Th1-лимфоциты, клетки-партнёры, исполнители воспаления, макрофаги. Основным объёктом действия CD4+ Th1-лимфоцитов являются инфицированные микобактериями, грибами и другими микроорганизмами макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4+Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности TNF-a и усиливают продукцию ИНФ-a. Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, которые обладают бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул МНС-II класса, повышение продукции фактора некроза опухолей TNF-a. Подобная активация макрофагов не только способствует уничтожению внутриклеточных патогенов, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ, так как активированные макрофаги продуцируют ИЛ-12, который является главным «промотором» дифференцировки Th1. Свежий очаг ГЗТ воспаления представляет собой следующее. Цитокины активированных макрофагов – TNF-a, ИЛ-1 и хемокины – создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков различного размера. Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани антиген и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается, то в тканях формируются гранулёмы (например вызванные Mycobacterium tuberculosis).
Эффекторные механизмы В-клеток . Антителозависимые эффекторные механизмы выражаются в осуществлении механизмов гуморального иммунитета. Гуморальный иммунный ответ есть функция В-лимфоцитов, трансформирующихся в активные продуценты антител – плазмоциты (плазматические клетки). Образуемые этими клетками антитела выполняют три основные задачи:
• Во-первых, они нейтрализуют антиген. Эта способность антител особенно важна при обезвреживании бактериальных токсинов и сильных ядов (антитело при связывании нейтрализует их активность).
• Во-вторых, антитела выступают в качестве опсонинов. Взаимодействуя специфически с антигенными эпитопами бактериальной стенки, антитела создают условия для лучшего захвата патогена фагоцитирующими клетками, которые несут на своей поверхности рецепторы Fc-фрагменту иммуноглобулинов.
• в третьих, комплекс антигена с антителом активируют белки системы комплемента, которые в свою очередь выполняют несколько функций: опсонизируют антигены, формируют поры в клеточной стенке корпускулярных антигенов, определяя их гибель, выступают в качестве хемоаттрактантов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления. Комплексы антиген-антитело-компоненты комплемента в свою очередь фиксируются на эритроцитах рецепторами для комплемента, и эритроциты уносят такие комплексы в синусоиды селезенки или печени, где их фагоцитируют и расщепляют макрофаги.
Поверхностный иммуноглобулиновый рецептор В-клеток несёт двойную нагрузку в процессе созревания плазмоцитов. Во-первых, он выполняет роль антигенраспознающего рецептора, передавая сигнал о встрече с антигеном внутрь клетки. Во-вторых, служит фактором захвата антигена для его переноса внутрь клетки. После внутриклеточной переработки антигенные пептиды в комплексе с молекулами МНС II класса выносятся на клеточную поверхность. Иммуногенный комплекс распознаётся антигенспецифическими хелперными Т-клетками, которые и обеспечивают второй сигнал для В-клеточной пролиферации и дифференцировки.
По мере развития гуморального иммунного ответа от момента распознавания антигена до наиболее активной продукции антител происходят следующие важные события: переключение синтеза антител с одного изотипа на другой и повышение аффинности антител. Местом развития этих события являются вторичные фолликулы или зародышевые центры лимфоидной ткани. В-клетки, не прошедшие отбора на высокую степень аффинности антигенраспознающего рецептора, погибают. Клетки, обладающие высокой рецепторной аффинностью, дифференцируются либо в плазматические клетки, либо в клетки памяти.
Параллельно отбору на степень родства антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов и под влиянием цитокинов Т-лимфоцитов хелперов, синтез антител переключается с одного изотипа на другой.
Имеются существенные различия в характере иммунного ответа (гуморального или клеточного) при первичном и повторном контакте с антигеном. При первичном ответе на 3-6 день появляются антитела IgM (после первого контакта организма с антигеном сначала удается обнаружить IgM-продуцирующие клетки), затем IgG, а на 15-21 день – антитела класса IgA. При вторичном иммунном ответе подъём уровня IgM незаметен, антителообразование начинается практически с резкого повышения концентрации IgG (рисунок 1). Эти различия иммунного ответа объясняются феноменом иммунологической памяти.
Иммунологическая память. Феномен иммунологической памяти проявляется в том, что в случае успешного иммунного ответа при первом попадании патогена в организм, при его повторных попаданиях санация наступает существенно быстрее и эффективнее и патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это называют протективным, т. е. защищающим от болезни иммунитетом.
Несмотря на то, что клинический феномен «иммунологическая память» был известен с древних времен, клеточные и молекулярно-генетические механизмы иммунологической памяти до настоящего времени неизвестны. Описаны особенности Т- и В-лифоцитов – «клеток памяти» (таблица 16, 17).
В основе феномена иммунологической памяти, по-видимому, лежат два явления:
1) При первом иммунном ответе произошло размножение лимфоцитов антигенспецифического клона и не все из них израсходованы в текущем иммунном ответе, не все претерпевают апоптоз. Часть лимфоцитов клона «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени (для различных антигенов время очень разное – от нуля до пожизненного);
2)Лимфоциты памяти существенно меньше, чем не иммунные лимфоциты, нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и в костимуляторных сигналах, чтобы начать иммунный ответ на свой антиген, и могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления. Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых не иммунных Т-лимфоцитов по частоте встречаемости антигенспецифического клона в лимфоидной ткани (больше в 10-100 раз), и по экспрессии ряда мембранных молекул. Самое главное, что Т-лимфоциты памяти существенно меньше, чем впервые активируемые к иммунном ответу лимфоциты, нуждаются в костимулирующих воздействиях и поэтому быстрее и легче выходят в продуктивную эффекторную фазу иммунного ответа.( таблица 16.)
Таблица 16. Параметры В-лимфоцитов при первичном и вторичном иммунном ответе.
| Параметр | При первичном ответе | При вторичном ответе |
| Частота встречаемости антигенспецифичных В-лимфоцитов в лимфоидных тканях | -4 -5 10-10 | -3 10 |
| Изотип продуцируемых антител | IgM > IgG | IgG, IgA, IgE |
| Аффинность антител | низкая | высокая |
Сравнительная экспрессия мембранных молекул на не иммунных зрелых Т-лимфоцитах и на Т-лимфоцитах памяти приведена в таблице 17.
Вместе с тем, не известно, почему на какие-то антигены иммунологическая память остаётся надолго , а на какие-то нет. При этом длительность этой памяти варьирует от нескольких минут до всей жизни и зависит не только от антигена ,но и варьирует у разных людей. Поэтому в настоящее время прогнозы результатов вакцинации – только эмпирические и статистические, но персонально их нельзя при нынешнем уровне знаний составить разумно.
Рисунок 2. Величина первичного и вторичного иммунного ответа (усл. Ед).
1-е введение 12дн 20дн 2-е введ. АГ 60дн 64дн 80дн случайное попадание АГ
антигена Таблица 16.
Таблица 17.
Экспрессия мембранных молекул на зрелых не иммунных Т-лимфоцитах и Т-лимфоцитах памяти.
| Мембранные молекулы | Относительная экспрессия на неиммунных Т-клетках | Относительная экспрессия на Т-клетках памяти | Функция |
| LFA-3 | 1 | ~10 | Лиганд для CD2, обеспечивающий адгезию клеток и передачу сигнала |
| CD2 | 1 | ~3 | Обеспечивает адгезию Т-клеток и их активацию |
| LFA-1 (CD11a/CD18) | 1 | ~3 | Обеспечивает адгезию, активацию лейкоцитов и передачу сигнала |
| VLA-4 | 1 | ~4-5 | Хоминг Т-клеток в ткани |
| CD44 | 1 | ~2 | Хоминг лимфоцитов в ткани |
| CD45RO | 1 | ~20-50 | Изоформа CD45 с низкой молекулярной массой, включена в Т-клеточный рецепторных комплекс к качестве костимулятора |
| CD45RA | 10 | ~1 | Основная форма CD45 с высокой молекулярной массой, экспрессируются на наивных Т-клетках |
| L-селектин | много | На некоторых много, на некоторых мало | Рецептор, участвующий в хоминге наивных Т-клеток в лимфоидную ткань |
| CD3 | 1 | 1 | Входит в состав Т-клеточного антигенраспознающего комплекса |
Иммунологическая толерантность. Помимо специфического иммунного ответа, организм способен развивать и иммунологическую «неотвечаемость» к антигену. Это явление врожденной или приобретенной ареактивности , по определению ВОЗ, относится к категории иммунологической толерантности. Феномен приобретенной толерантности как и феномен иммунного ответа строго специфичен и не отменяет полноценного ответа на другие антигены. Следует также различать толерантность к собственным антигенам. Формирование способности различать «свое» и «не свое» является отражением ситуации, когда все антигенные детерминанты закодированные в ДНК данного организма, воспринимаются собственной иммунной системой как «свои», а все другие –как «не свои». Однако , существует возможность «самораспознавания», в основе которой может лежать феномен антигенной мимикрии, то есть присутствие аналогичных групп молекул на своем и чужеродном антигене. Кроме того, существует механизм формирования небольшого числа аутоантител ,которые являются естественными регуляторами тканевого обмена. Нарушение физиологических механизмов толерантности может приводить к развитию аутоиммунной патологии.
1.8.ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ по первому разделу.
Выберите один правильный ответ.
1. В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА ТОЛЬКО НЕРВНАЯ И ИММУННАЯ СИСТЕМЫ ОБЛАДАЮТ СВОЙСТВОМ
1) поддержание гомеостаза
2) памяти
3) распознавание антигенов
4) синтеза антител
5) опсонизации
2. ДЛЯ РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНОВ И СИНТЕЗА АНТИТЕЛ НЕОБХОДИМЫ ЛИМФОЦИТЫ И
1) клетки стромы лимфоидного органа
2) нейтрофилы
Макрофаги
4) эозинофилы
5) тучные клетки
3. В ОТВЕТ НА БАКТЕРИАЛЬНЫЕ БЕЛКОВЫЕ АНТИГЕНЫ НЕОБХОДИМА КООПЕРАЦИЯ Т -лимфоцитов
1) В лимфоцитов и тромбоцитов
2) В лимфоцитов и макрофагов
3) В лимфоцитов и нейтрофилов
4) В лимфоцитов и эозинофилов
5) макрофагов и тромбоцитов
4. ИММУНИТЕТ ЭТО СПОСОБ ЗАЩИТЫ ОТ
1) микроорганизмов
2) вирусов и бактерий
3) вирусов, бактерий, гельминтов
4) вирусов, бактерий, гельминтов, простейших
5) живых тел или веществ, несущих генетически чужеродную информацию
5. К Т - ЛИМФОЦИТАМ ОТНОСЯТСЯ
Дата: 2018-11-18, просмотров: 206.
