МИНИСТЕРСВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИИ
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра клинической иммунологии
ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ
ИММУНОЛОГИИ
Учебное пособие
По курсу «КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ»
для студентов
Под редакцией д.м.н., профессора Гришиной Т. И.
Москва 2011 г.
Рекомендовано Учебно - методическим объединением
по медицинскому и фармацевтическому образованию
вузов России в качестве учебного пособия для студентов,
Обучающихся по специальностям: 060101 65 – Лечебное дело,
Педиатрия.
ББК:52.7я73 + 52.731
И53
УДК:612.017.1-07+615.37(075.8)
Рецензенты
Академик РАЕН , профессор , заведующий кафедрой иммунологии РГМУ Ковальчук Леонид Васильевич
Член - корр . РАМН , профессор , доктор медицинских наук , заведующий кафедрой биохимии РГМУ Терентьев Александр Александрович .
Составители:
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой
клинической иммунологии ГОУ ВПО МГМСУ,
Гришина Т.И.
д.м.н., профессор кафедры Сучков С.В.
к.м.н., доцент кафедры Ларина В. Н,
к.м.н., ассистент кафедры Лутковская Ю.Е.
к.м.н., ассистент кафедры Филатова Г.А.
ст.лаб. с в/о Шабанов Д.В.
д.м.н., профессор, заведующая кафедрой
детских болезней РУДН
Кузьменко Л.Г.
д.м.н., Овсянников Д. Ю., профессор кафедры
детских болезней РУДН
Содержанием данного учебного пособия являются основные сведения
об анатомии и физиологии иммунной системы человека, механизмах
врожденного и приобретенного иммунитета, а также, способах диагностики
иммунологических нарушений и клинической интерпретации полученных
результатов.
Учебное пособие « Основы клинической иммунологии» предназначено для студентов медицинских ВУЗов , обучающихся по специальности «лечебное дело» и « педиатрия».
Оглавление.
Введение
РАЗДЕЛ І. Строение и функция иммунной системы человека. 4
1.1 Онтогенез иммунной системы человека 7
1 .2 Особенности функционирования иммунной системы при
беременности, лактации и менопаузе. 23
1.3 Факторы врожденного иммунитета организма 30
1.4 Приобретенный иммунитет. Определение и
основные понятия 35
1.5 Иммунная система: строение 37
1. 6 Иммунная система: функционирование 62
1. 7 Иммунный ответ 66
1.8 Тестовые задания по разделу І. 67
РАЗДЕЛ ІІ. Иммунограмма и её компоненты 83
2. 1 Нормативные значения иммунограммы у взрослых 86
2.2 Отражение основных патологических состояний
иммунной системы в иммунном статусе 88
2.3 Клиническая интерпретация отклонений показателей
иммунного статуса 92
2.4 Тестовые задания по разделу ІІ. 97
2.5 Правильные ответы на тестовые задания по всем разделам 101
Рекомендуемая литература 102
Список сокращений.
CD- кластер дифференцировки
G-CSF- гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
HLA-DR- второй класс главного комплекса гистосовместимости
IFN – интерферон(ы)
Ig – иммуноглобулин(ы)
IgA – иммуноглобулин А
IgD – иммуноглобулин Д
IgE – иммуноглобулин Е
IgG – иммуноглобулин G
IgM – иммуноглобулин М
Th1, Th2 – соответственно Т-хелперы 1 и 2
TNF – фактор некроза опухоли (ФНО)
MALT - mucosal associated lymphoid tissue, ассоциированная со слизистыми оболочками лимфоидная ткань
Введение
Среди фундаментальных наук, составляющих основу современной теоретической медицины, самую короткую историю (всего около 100 лет) имеет иммунология. За это время из частного раздела микробиологии она превратилась в крупную самостоятельную дисциплину, наиболее логично объясняющую, каким образом организму высших животных удается сохранять свою биологическую индивидуальность и поддерживать постоянство внутренней среды.
Термин «иммунитет» происходит от латинского слова «immunis» (так в древнем Риме называли гражданина, свободного от определенных государственных повинностей). Первоначально этот термин использовался для обозначения резистентности организма к инфекции, а иммунология составляла дисциплину, изучающую феномен иммунитета против инфекций . В настоящее время это определение существенно расширено и касается множества реакций, направленных на элиминацию из организма любого генетически чужеродного материала и сохранению в течение всей жизни человека его генетической индивидуальности. К области иммунологии относятся также проблемы патологии, связанные с нарушением нормального хода иммунных реакций (иммунодефициты, аутоиммунные заболевания, аллергозы, доброкачественные и злокачественные новообразования), созревания органов и тканей , а также их репарации при травмах и оперативных вмешательствах.
Согласно определению ВОЗ, клиническая иммунология – это клиническая и лабораторная дисциплина, занимающаяся изучением вопросов диагностики и лечения больных с различными заболеваниями и патологическими состояниями, в основе которых лежат иммунологические механизмы, а также состояниями, в терапии и профилактике которых иммунотропные препараты играют ведущую роль.
Представление о том, что иммунная система наряду с другими регуляторными системами организма играет важную роль в патогенезе многих (если не большинства) заболеваний, прочно вошло в сферу клинического мышления современного врача. Знания в области клинической иммунологии в наши дни необходимы врачу любой медицинской специальности. Сама жизнь заставляет не упрощенно, а крайне ответственно относится к такому предмету, как иммунология. Кроме того, сегодня наблюдается активное взаимопроникновение иммунологии и целого ряда ставших смежными дисциплин, таких как генетика, эмбриология, онтогенез, экология, эндокринология и др.
Иммунная система состоит из двух компонентов: врождённого, или естественного иммунитета и приобретенного, или адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет считается наиболее древним и, вероятно, присутствует практически у всех многоклеточных организмов, тогда как адаптивный иммунитет является относительно молодым и имеется только у позвоночных животных. Как врождённый, так и приобретённый иммунитет осуществляют защиту организма от чужеродных агентов антигенной природы, как экзогенно проникающих (микробы, вирусы), так и эндогенно возникающих (мутантные и раковые клетки), но эта защита осуществляется с помощью различных механизмов. В основе защитных механизмов врождённого иммунитета лежат система комплемента, фагоцитоз, естественные киллеры и провоспалительные цитокины, продуцируемые клетками врождённого иммунитета: нейтрофилами, моноцитами, макрофагами и, частично, дендритными клетками. В основе защитных механизмов адаптивного иммунитета лежат антитела, образуемые В-клетками, и антиген-специфические эффекторные и регуляторные Т-клетки.
В настоящее время известно, что примитивное распознавание чужого существует в системе врождённого иммунитета, т.е. не является прерогативой Т- и В-лимфоцитов. Но в отличие от клеток адаптивного иммунитета, осуществляющих высоко специфическое распознавание любых антигенов , клетки врождённого иммунитета распознают молекулярные структуры, которые встречаются только у микроорганизмов. Для этих структур характерно три свойства:
-данная конкретная структура должна присутствовать у большой группы различных микроорганизмов,
-данная конкретная структура должна быть консервативным продуктом микробного метаболизма, который не подвергается антигенным вариациям. Мутации по этим структурам являются летальными для микроба, так как они выполняют жизненно важные функции.
-данная конкретная структура не должна встречаться у многоклеточных организмов (эукариотов) и поэтому её наличие во внутренней среде человека и животных является в известном смысле сигналом неблагополучия или признаком тревоги, сигнализирующим о присутствии в организме «лишнего» и может быть вредного материала.
Молекулярные структуры, соответствующие указанным свойствам, называются патоген-ассоциированными молекулярными паттернами – РАМР (pathogen-associated molecular patterns) . Следует сразу оговориться, что, хотя эти паттерны и называются патоген-ассоциированными, они имеются как у патогенных, так и у непатогенных микробов. Одним из главных механизмов распознавания паттернов микроорганизмов является распознавание с помощью целой семьи TOLL-рецепторов, играющих важную роль в защите организма от инфекции на различных этапах эволюции живой материи – растениях, насекомых, позвоночных вообще и млекопитающих в частности. У человека в настоящее время идентифицировано около 12 TOLL-подобных рецепторов (TLR – TOLL-like receptors), обозначаемых арабскими цифрами. TLR экспрессируются, прежде всего, на клетках врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.
C помощью полимеразной цепной реакции ( ПЦР) показано, что моноциты периферической крови экспрессируют TLR1,2,6 и слабо экспрессируют TLR4,5. Нейтрофилы экспрессируют TLR1,2,4,6. Макрофаги, полученные из моноцитов с помощью ГМ-КСФ, экспрессируют TLR1,2,3,4,5. Дендритные клетки, полученные из моноцитов с помощью ИЛ-4 и ГМ-КСФ, характеризуются экспрессией практически всех TLR. Плазмацитоидные дендритные клетки экспрессируют TLR7 и TLR9. Есть сведения о присутствии TLR на клетках Лангерганса . До последнего времени считалось, что лимфоциты практически не экспрессируют TLR. Однако в последнее время появились данные об их экспрессии на В-клетках.
Характеристики
Клеточный иммунный ответ
Гуморальный иммунный ответ
Как видно из таблицы 14, в ходе противовирусного ответа основными АПК являются дендритные, что связано с их высокой способностью к микропиноцитозу и постоянной «готовностью» к инфицированию вирусами. После процессирования белков вирусного капсида формируются пептидные фрагменты длиной 6-10 амингокислот, которые загружаются в эндоплазматической сети на молекулы МНСI. Комплексы МНС пептид после прохождения через аппарат Гольджи выставляются на мембране клетки, где распознаются CD8+Т-лимфоцитами, при этом распознавании важно как взаимодействие TCR с пептидом, так и молекулы CD8 с МНСI. Кроме того, для передачи сигнала от АПК к CD8+Т-лимфоциту важно связывание костимулирующих молекул – В7.1 (CD80) или В7.2 (CD86) со стороны АПК с антигеном CD28 на поверхности Т-лимфоцита. Эти костимулирующие взаимодействия, с одной стороны, подтверждают факт передачи информации при взаимодействии TCR пептид МНС I, а с другой стороны – обеспечивают включение синтеза и секреции ИЛ-2 его рецептора в CD8+Т-лимфоците, для которого ИЛ-2 является главным ростовым фактором.
Презентация АГ через МНС II несколько отличается от описанной для МНС I. Для презентации через МНС II необходимо, чтобы АГ был предварительно фагоцитирован АПК. Только в этом случае с фагосомой сливается лизосома, которая вносит в неё ферменты, а также другие везикулы цитоплазмы, содержащие молекулы МНС II. Под действием лизосомальных ферментов происходит разрушение патогена и его молекул на пептиды длиной 20-30 аминокислот, которые и загружаются на подготовленную молекулу МНСII, после чего комплекс МНС II+ пептид выставляется на мембрану АПК. В этом случае, помимо взаимодействия TCR c комплексом МНС II +пептид, необходимо наличие молекулы CD4, которая опознаёт саму молекулу МНС II, и упомянутых выше костимуляционных молекул (CD80, CD86, CD28).
Иммунорегуляторная, или пролиферативная стадия. При активации «наивной» CD4+ Тh 0 клетки происходит ещё одно важное событие – это выбор пути дифференцировки Тh 0 в сторону Тh 1 или Тh 2. Дихотомию дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов в процессе развития иммунного ответа с возникновением либо Th1, либо Th2 называют иммунным отклонением (девиацией) – отклонение иммунного ответа в сторону той или иной субпопуляции - Th1 или Th2 типа.
В генетически здоровом организме отклонение иммунного ответа в сторону Th1 или Th2 зависит от внешних факторов: химических свойств антигена, его дозы, пути попадания во внутреннюю среду, сопутствующих факторов типа адьювантов или инфекций, кратности иммунизации и т. д. Эта дихотомия Т-хелперов играет важнейшую роль в формировании пути иммунного ответа, ибо превращение Th0 в Th1 приведет к реакции клеточного иммунитета, а в – Th2 к гуморальному иммунному ответу. Выбор пути специализации Th0, по современным представлениям, в большой степени зависит от медиаторного фона, складывающегося в участке презентации.
Если презентация происходит в присутствии ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-21 и/или INF-γ, то Th0 превращаются в Th1, который в свою очередь продуцирует INF-γ, ИЛ-2, TNF-a, TNF-b, а также ИЛ-3, GM-CSF и другие цитокины. При этом источниками ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-21 выступают АПК, а источником INF-γ могут быть NK-клетки.
В случае презентации АГ через молекулу МНС II в присутствии ИЛ-4 Th0 переходят в Th2, которые секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, а также ИЛ-3 и GM-CSF и некоторые другие медиаторы. Источниками ИЛ-4 могут быть тучные клетки, тромбоциты, активированные ранее Th2. Участие тучных клеток в этом процессе не случайно, так как проникновение АГ во внутреннюю среду организма, где лежат эти клетки, всегда сопровождается их дегрануляцией и секрецией цитокинов.
Th1 и Th2 секретируют вместе ИЛ-3 и GM-CSF. Это связано с характером данных цитокинов. ИЛ-3 влияет на стволовые кроветворные клетки (СКК) и стимулирует образование новых клеток лимфоидного ряда - как Т-, так и В-лимфоцитов. В свою очередь, GM-CSF, действую на СКК, вызывает образование и активацию новых клеток моноцитарно-макрофагального ряда и гранулоцитов. Их значение возрастает при завершении иммунного ответа, при этом в случае хронического воспаления макрофаги выступают в роли эффекторных клеток, а в случае гуморального иммунного ответа и макрофаги, и гранулоциты (главным образом, нейтрофилы) играют роль клеток-дворников, уничтожающих разрушенные микробы и структуры тканевого дендрита.
Существует еще одна субпопуляция CD4+ Т-лимфоцитов – Т-хелперы 3-го типа (Th3), которые главным образом обеспечивают синтез противовоспалительных цитокинов TGF-b и ИЛ-10, подавляющих иммунный ответ, и поддержание иммунологической толерантности.
CD8+ Т-лимфоциты дифференцированы для выполнения функций цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). ЦТЛ сами непосредственно, своим «клеточным телом», убивают клетки, на мембране которых они распознали антиген. CD4+ и CD8+ Т--лимфоциты дифференцированы в продуцентов цитокинов, секретируемых для взаимодействия и вовлечения в процесс других клеток-партнёров по иммунному ответу. Особенности различных типов Т-лимфоцитов представлены в таблице 15.
Таблица 15.
Характеристика популяций Т-лимфоцитов.
| Характеристики | Т-цито-токсические | Т-хелперы 0 | Т-хелперы -1 | Т-хелперы -2 |
| Происхождение | Из клеток предшествен-ников в тимусе | Из клеток предшественников в тимусе | Из Тх0, переход Тх0→Тх1 в ходе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах | Из Тх0, переход Тх0→Тх2 в ходе иммунного ответа в периферических лимфоидных органах |
| Основные секретируемые медиаторы | IL-2, а также TNF-a, INF-γ | IL-2, IL-4, INF-γ | INF-γ, TNF-a, IL-2 | IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TGF-b |
| Поверхностный маркёр | СD8+ | СD4+ | СD4+ | СD4+ |
| Роль в иммунном ответе | Уничтожение вирус-инфицирован-ных клеток | Первичное распознавание АГ и превращение в Тх1 или Тх2 | Стимуляция макрофагов при хроническом воспаление (реакция ГЗТ), торможение функций Тх2 | Стимуляция В-лимфоцитов к превращению в плазматические клетки и секреция антител, торможение функций Тх1 |
Эффекторная, или продуктивная стадия, заключается в активации эффекторных клеток, в результате происходит выделение неспецифических эффекторных медиаторов, развитие клеточных реакций и образование циркулирующих антител.
Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие (связавшие) антиген рецепторы – TCR на поверхности Т-лимфоцита и/или иммуноглобулины в растворе физически подводят связанный антиген к таким клеткам или ферментам, которые специально предназначены для расщепления, окисления антигена до мелких метаболитов, которые организм может вывести через свои системы выделения (почки, желудочно-кишечный тракт).
Эффекторное действие Т-клеток. Прошедшая индуцированная антигеном дифференцировка Т-клеток создает пул функционально активных клеток, действующих на периферии. Основные субпопуляции Т-клеток, призванные эффективно нейтрализовать чужеродный антиген, представлены цитотоксическими Т-клетками (CD8+лимфоциты) и Т-хелперами (CD4+лимфоцитами) первого и второго типа.
Главное защитное биологическое предназначение ЦТЛ – санация организма от внутриклеточных паразитов, например вирусов. ЦТЛ являются киллерами-специалистами. Специализированный механизм киллинга локализован в ЦТЛ в гранулах. Не иммунные зрелые цитотоксические лимфоциты после выхода из тимуса имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул, но не сами молекулы. После вовлечения их в иммунный ответ, распознавание ими своего антигена эта программа начинает действовать: происходит синтез de novо определенных веществ, которые называются цитотоксинами. Гранулы с цитотоксинами ни в коей мере не разбросаны по клетке в беспорядке, они собраны локально в связи с TCR так, что обеспечивается возможность строго направленного киллерного удара Т-лимфоцита по клетке-мишени. Эта строгая направленность ориентирована через TCR цитотоксического Т-лимфоцита на антиген.
Непосредственно действие CD8+лимфоцитов на клетки-мишени, зараженные, например вирусом, имеет двойное проявление: либо некроз (лизис), либо апоптоз клетки-мишени. При некрозе основными эффекторными молекулами являются перфорины и фрагментины. При апоптозе к этим молекулам добавляются TNF-b (лимфотоксин) и осуществляется он с помощью гранзимов.
ИНФ-γ не оказывает прямого действия на размножение вирусов, но предотвращает их проникновение в здоровые клетки .Поскольку вирусы могут размножаться только внутриклеточно –интерферон приводит к их уничтожению. Кроме того, этот цитокин активирует макрофаги, вызывая их миграцию в зону проникновения вирусных частиц. Там активированные клетки выполняют по крайней мере две функции - эффекторов, поглощающих и разрушающих вирусные частицы, и антигенпрезентирующих клеток, способствуя вступлению в реакцию дополнительных CD8+Т-лимфоцитов. Кроме того, ИНФ-γ индуцирует в клетках повышенную экспрессию молекул МНСI и II, что способствует более эффективному представлению вирусных антигенов для Т-лимфоцитов ( и для распознования, и для киллинга). И наконец, ИНФ-γ является кофактором индукции дифференцировки из CD4+ Th0-субпопуляции провоспалительных CD4+ Т-лимфоцитов - Th1. Последнее означает, что CD8+ лимфоциты вносят свой и определенный вклад в развитие других эффекторных механизмов иммунного ответа, а именно варианта с участием Th1.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – это второй вариант Т-лимфоцит зависимого и антител- не зависимого эффекторного механизма иммунитета. Лимфоциты-эффекторы ГЗТ – CD4+ Th1-лимфоциты, клетки-партнёры, исполнители воспаления, макрофаги. Основным объёктом действия CD4+ Th1-лимфоцитов являются инфицированные микобактериями, грибами и другими микроорганизмами макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4+Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности TNF-a и усиливают продукцию ИНФ-a. Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, которые обладают бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул МНС-II класса, повышение продукции фактора некроза опухолей TNF-a. Подобная активация макрофагов не только способствует уничтожению внутриклеточных патогенов, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ, так как активированные макрофаги продуцируют ИЛ-12, который является главным «промотором» дифференцировки Th1. Свежий очаг ГЗТ воспаления представляет собой следующее. Цитокины активированных макрофагов – TNF-a, ИЛ-1 и хемокины – создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков различного размера. Если по каким-то причинам макрофаги не в состоянии фагоцитировать и расщепить внедрившийся в ткани антиген и процесс иммунного воспаления по типу ГЗТ затягивается, то в тканях формируются гранулёмы (например вызванные Mycobacterium tuberculosis).
Эффекторные механизмы В-клеток . Антителозависимые эффекторные механизмы выражаются в осуществлении механизмов гуморального иммунитета. Гуморальный иммунный ответ есть функция В-лимфоцитов, трансформирующихся в активные продуценты антител – плазмоциты (плазматические клетки). Образуемые этими клетками антитела выполняют три основные задачи:
• Во-первых, они нейтрализуют антиген. Эта способность антител особенно важна при обезвреживании бактериальных токсинов и сильных ядов (антитело при связывании нейтрализует их активность).
• Во-вторых, антитела выступают в качестве опсонинов. Взаимодействуя специфически с антигенными эпитопами бактериальной стенки, антитела создают условия для лучшего захвата патогена фагоцитирующими клетками, которые несут на своей поверхности рецепторы Fc-фрагменту иммуноглобулинов.
• в третьих, комплекс антигена с антителом активируют белки системы комплемента, которые в свою очередь выполняют несколько функций: опсонизируют антигены, формируют поры в клеточной стенке корпускулярных антигенов, определяя их гибель, выступают в качестве хемоаттрактантов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления. Комплексы антиген-антитело-компоненты комплемента в свою очередь фиксируются на эритроцитах рецепторами для комплемента, и эритроциты уносят такие комплексы в синусоиды селезенки или печени, где их фагоцитируют и расщепляют макрофаги.
Поверхностный иммуноглобулиновый рецептор В-клеток несёт двойную нагрузку в процессе созревания плазмоцитов. Во-первых, он выполняет роль антигенраспознающего рецептора, передавая сигнал о встрече с антигеном внутрь клетки. Во-вторых, служит фактором захвата антигена для его переноса внутрь клетки. После внутриклеточной переработки антигенные пептиды в комплексе с молекулами МНС II класса выносятся на клеточную поверхность. Иммуногенный комплекс распознаётся антигенспецифическими хелперными Т-клетками, которые и обеспечивают второй сигнал для В-клеточной пролиферации и дифференцировки.
По мере развития гуморального иммунного ответа от момента распознавания антигена до наиболее активной продукции антител происходят следующие важные события: переключение синтеза антител с одного изотипа на другой и повышение аффинности антител. Местом развития этих события являются вторичные фолликулы или зародышевые центры лимфоидной ткани. В-клетки, не прошедшие отбора на высокую степень аффинности антигенраспознающего рецептора, погибают. Клетки, обладающие высокой рецепторной аффинностью, дифференцируются либо в плазматические клетки, либо в клетки памяти.
Параллельно отбору на степень родства антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов и под влиянием цитокинов Т-лимфоцитов хелперов, синтез антител переключается с одного изотипа на другой.
Имеются существенные различия в характере иммунного ответа (гуморального или клеточного) при первичном и повторном контакте с антигеном. При первичном ответе на 3-6 день появляются антитела IgM (после первого контакта организма с антигеном сначала удается обнаружить IgM-продуцирующие клетки), затем IgG, а на 15-21 день – антитела класса IgA. При вторичном иммунном ответе подъём уровня IgM незаметен, антителообразование начинается практически с резкого повышения концентрации IgG (рисунок 1). Эти различия иммунного ответа объясняются феноменом иммунологической памяти.
Иммунологическая память. Феномен иммунологической памяти проявляется в том, что в случае успешного иммунного ответа при первом попадании патогена в организм, при его повторных попаданиях санация наступает существенно быстрее и эффективнее и патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это называют протективным, т. е. защищающим от болезни иммунитетом.
Несмотря на то, что клинический феномен «иммунологическая память» был известен с древних времен, клеточные и молекулярно-генетические механизмы иммунологической памяти до настоящего времени неизвестны. Описаны особенности Т- и В-лифоцитов – «клеток памяти» (таблица 16, 17).
В основе феномена иммунологической памяти, по-видимому, лежат два явления:
1) При первом иммунном ответе произошло размножение лимфоцитов антигенспецифического клона и не все из них израсходованы в текущем иммунном ответе, не все претерпевают апоптоз. Часть лимфоцитов клона «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределенного времени (для различных антигенов время очень разное – от нуля до пожизненного);
2)Лимфоциты памяти существенно меньше, чем не иммунные лимфоциты, нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и в костимуляторных сигналах, чтобы начать иммунный ответ на свой антиген, и могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления. Т-лимфоциты памяти отличаются от зрелых не иммунных Т-лимфоцитов по частоте встречаемости антигенспецифического клона в лимфоидной ткани (больше в 10-100 раз), и по экспрессии ряда мембранных молекул. Самое главное, что Т-лимфоциты памяти существенно меньше, чем впервые активируемые к иммунном ответу лимфоциты, нуждаются в костимулирующих воздействиях и поэтому быстрее и легче выходят в продуктивную эффекторную фазу иммунного ответа.( таблица 16.)
Таблица 16. Параметры В-лимфоцитов при первичном и вторичном иммунном ответе.
| Параметр | При первичном ответе | При вторичном ответе |
| Частота встречаемости антигенспецифичных В-лимфоцитов в лимфоидных тканях | -4 -5 10-10 | -3 10 |
| Изотип продуцируемых антител | IgM > IgG | IgG, IgA, IgE |
| Аффинность антител | низкая | высокая |
Сравнительная экспрессия мембранных молекул на не иммунных зрелых Т-лимфоцитах и на Т-лимфоцитах памяти приведена в таблице 17.
Вместе с тем, не известно, почему на какие-то антигены иммунологическая память остаётся надолго , а на какие-то нет. При этом длительность этой памяти варьирует от нескольких минут до всей жизни и зависит не только от антигена ,но и варьирует у разных людей. Поэтому в настоящее время прогнозы результатов вакцинации – только эмпирические и статистические, но персонально их нельзя при нынешнем уровне знаний составить разумно.
Рисунок 2. Величина первичного и вторичного иммунного ответа (усл. Ед).
1-е введение 12дн 20дн 2-е введ. АГ 60дн 64дн 80дн случайное попадание АГ
антигена Таблица 16.
Таблица 17.
Экспрессия мембранных молекул на зрелых не иммунных Т-лимфоцитах и Т-лимфоцитах памяти.
| Мембранные молекулы | Относительная экспрессия на неиммунных Т-клетках | Относительная экспрессия на Т-клетках памяти | Функция |
| LFA-3 | 1 | ~10 | Лиганд для CD2, обеспечивающий адгезию клеток и передачу сигнала |
| CD2 | 1 | ~3 | Обеспечивает адгезию Т-клеток и их активацию |
| LFA-1 (CD11a/CD18) | 1 | ~3 | Обеспечивает адгезию, активацию лейкоцитов и передачу сигнала |
| VLA-4 | 1 | ~4-5 | Хоминг Т-клеток в ткани |
| CD44 | 1 | ~2 | Хоминг лимфоцитов в ткани |
| CD45RO | 1 | ~20-50 | Изоформа CD45 с низкой молекулярной массой, включена в Т-клеточный рецепторных комплекс к качестве костимулятора |
| CD45RA | 10 | ~1 | Основная форма CD45 с высокой молекулярной массой, экспрессируются на наивных Т-клетках |
| L-селектин | много | На некоторых много, на некоторых мало | Рецептор, участвующий в хоминге наивных Т-клеток в лимфоидную ткань |
| CD3 | 1 | 1 | Входит в состав Т-клеточного антигенраспознающего комплекса |
Иммунологическая толерантность. Помимо специфического иммунного ответа, организм способен развивать и иммунологическую «неотвечаемость» к антигену. Это явление врожденной или приобретенной ареактивности , по определению ВОЗ, относится к категории иммунологической толерантности. Феномен приобретенной толерантности как и феномен иммунного ответа строго специфичен и не отменяет полноценного ответа на другие антигены. Следует также различать толерантность к собственным антигенам. Формирование способности различать «свое» и «не свое» является отражением ситуации, когда все антигенные детерминанты закодированные в ДНК данного организма, воспринимаются собственной иммунной системой как «свои», а все другие –как «не свои». Однако , существует возможность «самораспознавания», в основе которой может лежать феномен антигенной мимикрии, то есть присутствие аналогичных групп молекул на своем и чужеродном антигене. Кроме того, существует механизм формирования небольшого числа аутоантител ,которые являются естественными регуляторами тканевого обмена. Нарушение физиологических механизмов толерантности может приводить к развитию аутоиммунной патологии.
1.8.ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ по первому разделу.
Выберите один правильный ответ.
1. В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА ТОЛЬКО НЕРВНАЯ И ИММУННАЯ СИСТЕМЫ ОБЛАДАЮТ СВОЙСТВОМ
1) поддержание гомеостаза
2) памяти
3) распознавание антигенов
4) синтеза антител
5) опсонизации
2. ДЛЯ РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНОВ И СИНТЕЗА АНТИТЕЛ НЕОБХОДИМЫ ЛИМФОЦИТЫ И
1) клетки стромы лимфоидного органа
2) нейтрофилы
Макрофаги
4) эозинофилы
5) тучные клетки
3. В ОТВЕТ НА БАКТЕРИАЛЬНЫЕ БЕЛКОВЫЕ АНТИГЕНЫ НЕОБХОДИМА КООПЕРАЦИЯ Т -лимфоцитов
1) В лимфоцитов и тромбоцитов
2) В лимфоцитов и макрофагов
3) В лимфоцитов и нейтрофилов
4) В лимфоцитов и эозинофилов
5) макрофагов и тромбоцитов
4. ИММУНИТЕТ ЭТО СПОСОБ ЗАЩИТЫ ОТ
1) микроорганизмов
2) вирусов и бактерий
3) вирусов, бактерий, гельминтов
4) вирусов, бактерий, гельминтов, простейших
5) живых тел или веществ, несущих генетически чужеродную информацию
5. К Т - ЛИМФОЦИТАМ ОТНОСЯТСЯ
И.Мечникова
2) П.Медовара
3) Ш.Роше
4) Н.И.Пирогова
5) И.М.Сеченова
8. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА
1) тимус, селезенка
2) селезенка, костный мозг
Костный мозг, тимус
4) тимус, лимфоузлы
5) лимфоузлы, печень
9. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ ИММУНИТЕТА
1) печень, селезенка, тимус
2) селезенка, тимус, миндалины
3) лимфоузлы, селезенка, подслизистые лимфоидные образования
4) лимфоузлы, селезенка, печень
5) тимус, лимфоузлы, селезенка
10. ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИ НАИБОЛЕЕ ЗРЕЛАЯ СИСТЕМА ЗАЩИТЫ
1) Т – лимфоциты
2) В - лимфоциты
3) Фагоцитоз
4) Система комплемента
5) антитела
11. КЛАССЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
1) IgA , Ig M, IgF, IgE , IgD
2) IgA , IgM , IgG , IgE , IgD
3) IgA , Ig M, IgG , Ig E, IgF
4) Ig M, IgG , Ig E, IgF, IgD
5) IgA , IgG , Ig E, IgF, IgD
12. ЦИТОПАТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ ОБЛАДЮТ
1) IgE; IgG , Ig M
2) IgD; IgG , Ig M
3) IgA, IgG , Ig M
4) IgE; IgD; Ig M
5) IgE; IgD; IgG
13. ПЕРВЫМИ В ОТВЕТ НА АНТИГЕН ВЫРАБАТЫВАЮТСЯ
1) Ig M
2) IgG
3) IgA
4) IgD
5) IgE
14. МЕХАНИЗМЫ ОГРАНИЧИВАЮЩИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКУЮ РЕАКЦИЮ
1) система Т клеток памяти
2) Т- хелперы и Т- супрессоры
3) клетки-супрессоры, антиидиотипические антитела
4) В-лимфоциты
5) макрофаги
15. ОБРАЗОВАНИЕ АНТИТЕЛ ИГРАЕТ ВЕДУЩУЮ РОЛЬ ПРИ ЗАЩИТЕ
1) противовирусной
Антибактериальной
3) противоопухолевой
4) противопаразитарной
5) противогрибковой
16. КАСКАДНАЯ СИСТЕМА СЫВОРОТКИ КРОВИ, СПОСОБНАЯ ВЫЗВАТЬ ЛИЗИС КЛЕТОК, ЭТО
1) система комплемента
2) цитокиновая сеть
3) интерфероны
4) каликреин-кининовая система
5) иммуноглобулины
17. КЛЕТКИ , ПРОДУЦИРУЮЩИЕ ИММУНОГЛОБУЛИНЫ КЛАССА А
1) цитотоксические лимфоциты
2) СД-4 лимфоциты
3) плазматические клетки
4) макрофаги
5) дендритные клетки
18. ОСНОВНЫМИ ИММУНОГЛОБУЛИНАМИ В СЕКРЕТЕ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА ЯВЛЯЮТСЯ
1) Ig А
2) Ig М
3) Ig Е
4) Ig G
5) Ig D
19. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ С-4 КОМПОНЕНТА КОМПЛЕМЕНТА ХАРАКТЕРНА ДЛЯ
1) ревматоидного артрита
2) туберкулеза
3) периодической болезни
4) альвеолита
5) СКВ
20. ИММУНОГЛОБУЛИНЫ КЛАССА IgG ЭТО
1) антитела
2) гаптены
3) гамма-фракция белков сыворотки
4) белки сыворотки крови
5) пентамеры
МИНИСТЕРСВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИИ
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Дата: 2018-11-18, просмотров: 197.
