Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
| Функции | Обозначения |
| Связывание с комплексом антиген-антитело | C1q |
| Связывание с мембраной бактерии и опсонизация к фагоцитозу | C4b C3b |
| Протеазы, активирующие другие компоненты системы путём расщепления | С1r C1s C2b |
| Медиаторы воспаления (дегрануляция тучных клеток, сосудистые реакции) | С5а С3а С4а |
| Мембраноатакующий комплекс (перфорация мембраны клетки-мишени) | С5b C6 C7 C8 C9 |
| Рецепторы для белков комплемента на клетках организма | CR1 CR2 CR3 CR4 C1qR |
7. Белки острой фазы – С-реактивный белок, маннозосвязывающий лектин, сывороточный амилоидный протеин, фибриноген и ряд других. Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью связывать широко распространённые бактерии и одноклеточные грибы, попавшие в кровь. На фагоцитах есть специальные рецепторы, связывающие комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, т.е. белки острой фазы являются опсонинами. Растворимые белки, способные одной своей областью связать микроб, а второй областью – специальный рецептор (к себе) на клетке-фагоците, называют опсонинами. Проявлением повышения синтеза белков ответа острой фазы при инфекции является повышение скорости оседания эритроцитов, выявляемое в общем клиническом анализе крови.
8. Ментальная защита. Она состоит в избежании человеком контакта с патогенными, заразными микроорганизмами и выражается, например, в мытье рук, удалении от кашляющего человека и т. п.
9. Местная воспалительная реакция, включающая усиление кровотока, повышение проницаемости капилляров, локальный отек, приток фагоцитирующих клеток.
10. Ответ острой фазы – это общая реакция организма на повреждение, инициируемая провоспалительными цитокинами. Компонентами ответа острой фазы являются следующие: лихорадка, синтез белков острой фазы, активация макрофагов, нейтрофилов, фибробластов, лимфоцитов, повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышение свертываемости крови, усиление катаболизма для субстратного и энергетического обеспечения иммунного ответа.
1.4. Приобретенный иммунитет. Определение и основные понятия.
Приобретенный иммунитет формируется в течение всей жизни человека. Полученная в результате распознавания антигена информация накапливается в иммунной системе в виде клеток памяти. При этом и врожденный и приобретенный иммунитет направлены на элиминацию из организма любого генетически чужеродного материала, или антигенов, как в виде клеток , так и в виде веществ эндогенного и экзогенного происхождения.
Антиген - это вещество или та форма вещества, продукт генетически чужеродной информации, которое при введении во внутреннюю среду организма способно индуцировать на себя иммунный ответ в виде выработки специфических антител или /и иммунных Т-лимфоцитов. Главным свойством, определяющим, может или не может данное вещество быть антигеном для данного организма, является способность этого вещества прочно связываться с клетками или межклеточным веществом (тканями) данного организма и при этом быть доступным для распознавания лимфоцитами.
Соединения с молекулярной массой менее 10 кД называются гаптенами. Гаптен - это «неполный» антиген. Сами по себе гаптены не обладают антигенными свойствами (размеры их молекул для этого слишком малы – молекулярная масса часто не достигает и 1 кД). Однако, проникая в организм и присоединяясь к собственным белкам организма, они приобретают антигенную активность и становятся мишенью для иммунной системы и развития иммунного ответа как против самого гаптена, так и против носителя.
Адьювант - вещество, способное усилить иммунный ответ на заданный антиген.
Иммунный ответ состоит из 4 основных этапов: 1) представление и распознавание антигенов; 2) пролиферация специфических лимфоцитов; 3) удаление антигенов из организма; 4) запоминание контакта с антигеном, или формирование иммунологической памяти.
1.5. Иммунная система: строение.
Условно можно выделить несколько уровней организации иммунной системы.
Таблица 6.
Уровни организации иммунной системы.
| Уровень | Компоненты |
| 1. Организменный | Нейроиммуноэндокринная система организма |
| 2. Органный | Органы лимфоидной системы Кровь |
| 3. Клеточный | Лимфоциты различных популяций и субпопуляций ,антигенпрезентирующие клетки. |
| 4. Молекулярный | Иммуноглобулины Антигенраспознающие рецепторы Т- и В-клеток Молекулы главного комплекса гистосовместимости Цитокины Адгезины |
Организменный уровень. Иммунная система является одной из трёх регуляторных систем организма, которая вместе с нервной и эндокринной системами обеспечивает поддержание гомеостаза в условиях постоянного воздействия факторов внешней и внутренней среды. Если нервная система обеспечивает немедленную адаптацию к изменениям условий, а ответ эндокринной системы растянут во времени и может длиться месяцы и годы, то иммунная система обеспечивает перманентный контроль за поддержанием антигенного гомеостаза и генетической индивидуальности человека в течение всей жизни. Понятие антигенного гомеостаза включает контроль не только за проникновением чужеродных микроорганизмов и вирусов, но и генетической однородностью клеточных популяций самого организма, то есть противоопухолевую защиту и обеспечение адекватности тканевой репарации.
Многое в строении и функции иммунной системы напоминает строение и функцию других регуляторных систем организма: нервной и эндокринной. В то же время имеются особенности, свойственные только каждой системе, что позволяет рассматривать их как дублирующие и дополняющие друг друга. В результате повышается надёжность регуляции функций организма человека как в физиологических условиях, так и особенно при патологии. Сравнительная характеристика этих систем представлена в таблицах (таблицы 7, 8). Как видно, иммунная система сочетает в себе свойства нервной и эндокринной систем.
Таблица 7.
Взаимосвязь между регулирующими системами организма.
| Признак | Нервная система | Эндокринная система | Иммунная система |
| Сигнал к изменению функциональной активности. | Избыток или недостаток специфического раздражителя. | Избыток или недостаток метаболита или гормона. | Избыток или недостаток специфических органных антигенов. |
| Воспринимающая сигнал клетка. | Фиксирована. | Фиксирована. | Фиксирована или подвижна (антиген представляющая клетка). |
| Способ передачи сигнала. | Потенциал действия (электрический). | Гормон (химический). | Медиатор или гормон (химический). |
| Выделения регулятора. | В месте непосредственного контакта с клеткой-эффектором. | В кровь, лимфу или тканевую жидкость. | В тканевую жидкость вблизи от эффектора. |
Таблица 8.
Сравнение свойств нервной и иммунной систем.
| СВОЙСТВА | НЕРВНАЯ СИСТЕМА | ИММУННАЯ СИСТЕМА |
| Умение распознать «своё» и чужое | + | + |
| Специфичность | Очень высокая | Очень высокая |
| Память | Принцип сетей | Принцип сетей |
| Принцип распространение сигнала | Принцип сетей | Принцип сетей |
| Автономность | Нервные клетки могут действовать только в составе целостной системы | Иммунокомпетентные клетки могут действовать в автономном режиме. |
Все три системы тесно связаны и ,как правило реагируют одновременно и содружественно. На основании этого сформировалось представление о
существовании единой нейро-иммуно-эндокринной регуляторной системы организма.
На клетках иммунной системы идентифицированы рецепторы к таким гормонам и биологически активным веществам, как кортикостероиды, инсулин, соматотропный гормон, тестостерон, эстрадиол, b-адренергические агенты, ацетилхолин, эндорфины, энкефалины и др. Известно, что ряд интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6) в ЦНС могут выполнять функцию нейромедиаторов.
Принято считать, что глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены и прогестерон подавляют иммунные реакции, а соматотропный гормон, тироксин и инсулин их стимулируют. Также было показано, что направленность действия на иммунные реакции глюкокортикоидных гормонов может зависеть от концентрации последних: высокие концентрации оказывают иммунодепрессивное действие, а низкие – иммуностимулирующее.
Хорошо изучено влияние на состояние иммунной системы стресса и циркадных ритмов. Так, сильный психологический стресс может индуцировать состояние транзиторного иммунодефицита: снижение активности NK-клеток, уменьшение показателя CD4/CD8 и содержания IgA в слюне, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на антигены и митогены и угнетение функции неспецифического иммунитета.
Органный уровень. Анатомический синоним иммунной системы – лимфоидная система. Все органы иммунной (лимфоидной) системы разделяют на центральные и периферические.
Кроветворный костный мозг и тимус называются центральными органами иммунной системы, так как на их территории происходит дифференцировка лимфоцитов из стволовой кроветворной клетки до зрелого неиммунного лимфоцита – лимфопоэз.
К периферическим органам иммунной системы относятся следующие: селезёнка, лимфатические узлы, лимфоидные скопления по ходу слизистых оболочек, миндалины, аппендикс, пейровы бляшки, кровь и лимфа. Именно здесь и происходит непосредственно иммунной ответ, а дифференцировку лимфоцита на периферии после распознавания антигена на территории периферических органов иммунной системы называют иммуногенезом. Фактически все периферические органы иммунной системы являются фильтрами или барьерами для захвата антигена, его расщепления и распознавания. Зрелые неиммунные лимфоциты локализуются в периферических органах иммунной системы и циркулируют между ними через кровь и лимфу. На территории периферических органов иммунной системы зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакт с антиген представляющими клетками (АПК). Если антигенпредставляющий рецептор лимфоцита связывается с соответствующим антигеном на территории периферического лимфоидного органа, то лимфоцит вступает на путь дальнейшей дифференцировки в режиме иммунного ответа, то есть начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы (цитокины, перфорины и др.).
Существует также другая классификация органов иммунной системы, которая дополняет первую .Так, органы и ткани иммунной системы представляют собой:
1) Кроветворный костный мозг – центральный орган всего кроветворения, место обитания стволовых клеток
2) Инкапсулированные лимфоидные органы:
- Тимус
- Селезенка
- Лимфатические узлы
3) Не инкапсулированные лимфоидные органы:
- Лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-кишечным трактом (GALT – gastro-associated lymphoid tissues). Это миндалины, аппендикс, Пейровы бляшки, внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки кишки ;
- Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT – bronchial-associated lymphoid tissue), - слизистая оболочка дыхательной системы;
- Лимфоидная ткань других слизистых оболочек (MALT – mucosal-associated lymphoid tissue);
- Особые лимфоциты печени, которые в качестве лимфоидного барьера “обслуживают” кровь воротной вены, несущей все внешние, всосавшиеся в кишечнике вещества;
- Лимфоидная подсистема кожи, включает в себя субпопуляцию особых диссеминированных внутриэпителиальных лимфоцитов кожи, а также регионарные лимфатические узлы и сосуды дренажа;
- Периферическая кровь и лимфа.
Тимус (вилочковая железа)
Центральный орган иммунной системы — тимус, или вилочковая железа, закладывается раньше, чем все остальные лимфоидные органы. На 4-й неделе внутриутробного развития появляются два тяжа многослойного эпителия, образованные из III и, возможно, IV пары жаберных карманов краниального отдела головной кишки. Этот отдел обладает уникально высоким формообразующим потенциалом, давая начало органам, включающим в себя качественно различные формы эпителия. Так, из него, помимо тимуса, образуются щитовидная и околощитовидные железы, а также трахео-бронхиальное дерево, легкие, верхние отделы пищеварительного тракта (до желудка), слуховая труба и среднее ухо.
На ранней стадии эмбриогенеза (4—6-я неделя) тимус представляет собой чисто эпителиальный орган. На 6—7-й неделе тимус каудально смещается за грудину, формируется капсула, происходит врастание первых сосудов. В это время орган еще не заселен лимфоцитами. Вместе с тем есть основания полагать, что примерно с 5-й недели эпителиальные клетки тимуса начинают секретировать дистантно действующие тимические факторы, способные вызывать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов. Предполагается, что в это же время эпителиальные клетки тимуса начинают продуцировать хемотаксический фактор, привлекающий в орган лимфоидные клетки.
Основные структуры тимуса формируются в период 7—12-й недели внутриутробного развития, в связи с чем, этот период следует считать для развития тимуса критическим. К 12-й неделе дольки тимуса человека приобретают строение дефинитивного органа с хорошо сформированными компонентами: отчетливое разграничение на корковую и мозговую зоны, выявление в мозговой зоне специфических образований — тимических телец (тельца Гассаля). В тимусе 12-недельного плода 84% клеток составляют Т-лимфоциты и около 1% — В-лимфоциты, что в целом соответствует клеточному составу тимуса взрослого человека. После 18-й недели тимус выглядит вполне сформированным органом, хотя мозговая зона в этот период превалирует (после 20-й недели масса ее постепенно уменьшается).
После образования всех структурных компонентов тимуса отмечается несколько пиков роста органа и его отдельных компонентов. Так, общая масса тимуса в 12 недель составляет примерно 24 мг, в 15 недель — 130 мг, в 30 недель — 4,5 г. К моменту рождения отношение массы (в граммах) тимуса к массе плода составляет примерно 0,004.
К моменту рождения тимус доношенного плода структурно и функционально сформирован. В течение жизни масса и объем тимуса, а также его функциональная активность не остаются стабильными. Эти возрастные изменения получили название физиологической инволюции. В настоящее время различают 4 этапа возрастной инволюции тимуса: 1 — 10 лет, 10—20 лет, 25—40 лет и более 40 лет. Физиологическая инволюция тимуса фактически начинается с 1-го года, а возможно, и с первых месяцев жизни человека. По мере прогрессивного уменьшения массы паренхимы тимуса в суб-капсулярной зоне снижается число лимфобластов, однако поступление предшественников Т-лимфоцитов и их созревание сохраняются всю жизнь.
В возрасте от 1 до 10 лет атрофия паренхимы тимуса идет со скоростью 1,5% в год, однако за счет роста внутридольковых периваскулярных пространств абсолютная масса органа в этот период увеличивается. В междольковых септах и внутридольковых периваскулярных пространствах появляются небольшие группы липоцитов, которые в тимусе 4-летнего ребенка уже хорошо выражены. Уровень тимических гормонов в этот период максимальный.
В возрасте 10—20 лет атрофия паренхимы усиливается, однако увеличение объема внутридольковых периваскулярных пространств имитирует увеличение тимуса, масса которого достигает максимума в период полового созревания. Несмотря на продолжающиеся процессы склероза и липоматоза междольковых септ и периваскулярных пространств, сохраняются достаточно крупные паренхиматозные дольки, хотя содержание лимфобластов и Т-лимфоцитов в них уменьшается. Продукция тимических гормонов и Т-лимфоцитов начинает уменьшаться.
В возрасте 25—40 лет скорость атрофии паренхимы тимуса достигает 5% в год. Объем внутридольковых периваскулярных пространств начинает уменьшаться, нарастают их склероз и липоматоз. За счет прогрессирующей делимфатизации коры во многих дольках стирается кортико-медуллярная граница. Продукция тимических гормонов и Т-лимфоцитов резко снижается.
В возрасте старше 40 лет скорость атрофии паренхимы тимуса уменьшается и составляет около 0,1% в год. Процессы липоматоза усиливаются. Нарушается архитектоника тимических долек: одна их часть представлена только корковой, другая — только мозговой зоной. Тем не менее на периферии долек всегда остается слой эпителиальных клеток, продуцирующих тимические гормоны. В возрасте 70—90 лет продукция типических гормонов снижается более чем на 50%. После 80 лет в тимусе остаются лишь мелкие островки эпителиальных клеток с небольшим количеством лимфоцитов.
Причины возрастной инволюции тимуса не установлены. Инволюция не зависит от пола, но у разных видов физиологическая инволюция тимуса коррелирует с продолжительностью жизни. У человека расчетный предел для нее составляет 120 лет, что соответствует максимальному возрасту. Возрастное снижение функции тимуса является, по-видимому, одной из главных причин развития иммунодефицита при старении. Изменения в иммунной системе, приводящие к старческому иммунодефициту, постепенно проявляются в течение всей жизни человека. Клинически значимые проявления иммунодефицита появляются обычно в возрасте более 70 лет или могут не проявляться вовсе.
Возрастные проявления старения тесно связаны с инволюцией тимуса, которая начинается с годовалого возраста и проходит ряд этапов:
1. "Перифериализация" функций тимуса, т.е. передача части "полномочий" от тимуса перефирическому отделу иммунной системы - популяции периферических Т-лимфоцитов. В основе этого процесса лежит накопление на периферии набора Т-клеток памяти, против эпитопов основных внешних агентов (инфекционных, пищевых), часто встречающихся в данной экосистеме. Пул клеток поддерживается за счет периферических механизмов.
При необходимости ответа на более экзотические иммуногены поддерживается в незначительном масштабе обычный тимусзависимый путь развития Т-клеток из костномозговых предшественников.
В случае массовой гибели Т-клеток (стресс, действие радиации), функция тимуса временно усиливается до восстановления утраченного пула периферических Т-клеток. С возрастом эта "поддерживающая" функция тимуса ослабевает.
2.Снижение способности тимуса привлекать клетки-предшественники и "пропускной способности" в отношении созревающих Т-клеток. Уже в 1-ю неделю после рождения резко уменьшается способность стромы тимуса заполняться лимфоцитами в условиях сингенной трансплантации.
3.Атрофия эпителиального ретикулума происходит практически в течение всей жизни, резкое опустошение тимуса проявляется после 60 лет. При этом масса тимуса не меняется, поскольку лимфоэпителиальные структуры замещаются жировой тканью. Участки нормальной ткани тимуса сохраняются вокруг сосудов и в большей степени в мозговом слое, чем в коре. Потеря активной ткани тимуса составляет в среднем возрасте - 3 %, а в старости - 1%. Теоретически при таком темпе она должна практически полностью исчезнуть к 120 годам.
4.Снижается секреторная активность эпителия тимуса. С периода полового созревания неуклонно уменьшается секреция основного гормона тимуса - тимулина. К 60 годам гормон практически не удается обнаружить функциональными тестами. Уровень других гормонов тимуса с возрастом также снижается, хотя и несколько слабее. Функциональная недостаточность периферических Т-лимфоцитов, вследствие дефицита гормонов тимуса, может достаточно долго компенсироваться.
Снижение численности Т-лимфоцитов на периферии регистрируется после 60 лет и в большей степени затрагивает CD4+, чем CD8+ - субпопуляцию, а среди хелперов в большей степени Th1, чем Th2-клетки. При этом численность В-лимфоцитов и NK-клеток существенно не изменяется, а активность фагоцитов даже повышается.
Ослабление иммунной защиты, связанное с описанными изменениями, затрагивает реакции обусловленные Т-клетками (подавлены реакции на распространенные антигены и митогены). Полагают, что это служит одной из причин, способствующих повышению частоты опухолей в старости.
Происходит подавление тимусзависимого гуморального ответа и в то же время повышение концентрации Ig, преимущественно классов IgG и IgA. Происходит снижение аффинности антител, преобладают низкоаффинные антитела.
Накапливаются аутоантитела как к органонеспецифическим (ДНК, коллаген, Ig G), так и к органоспецифическим (белки щитовидной железы) антигенам. Их титр повышен примерно у 50 % старых людей. Хотя у человека накопление аутоантител довольно редко сочетается с клиническими проявлениями аутоиммунных нарушений, отмечена положительная связь смертности старых людей (от сосудистых заболеваний, рака) с повышением уровня аутоантител. Гиперпродукцию аутоантител связывают с ослаблением контроля со стороны Т-супрессоров (вето-клеток), что в свою очередь обусловлено гипофункцией тимуса.
Не вызывает сомнения ключевая роль тимуса в развитии возрастного иммунодефицита хотя нельзя исключить воздействие и неблагоприятных факторов среды (например, лучевого). Иммунологические изменения, происходящие при старении, однонаправлены, и необратимы.
Селезенка
Селезенка развивается из мезенхимальной ткани в периферической части дорсальной брыжейки будущего большого сальника. На 40-й неделе внутриутробного развития селезенка определяется в виде скопления компактно расположенных мезенхимальных клеток на стенке желудка. На 5-й неделе среди этих клеток появляются единичные бласты и макрофаги, а также ретикулярные волокна, составляющие равномерную сеть. До конца 12—13-й недели орган имеет вид «пустой селезенки», выполняющей функцию депонирования крови. В этот период в селезенке формируются ретикулярная ткань, трабекулярный остов и сеть кровеносных сосудов. На 13—14-й неделе появляются лимфоидные фолликулы (их остов), еще не заселенные лимфоцитами. В этот период в органе имеется слабовыраженная гемо-поэтическая функция.
• На 14—15-й неделе, когда заканчивается формирование стромы лимфатических фолликулов, селезенка заселяется лимфоцитами. При этом сразу начинают преобладать В-лимфоциты (13% В- и 2,5% Т-лимфоцитов). До того момента, пока В-лимфоциты не появились в селезенке, они определяются в печени. К 16—20-й неделе содержание Т- и В-лимфоцитов в селезенке достигает соответственно 16 и 30%. Эти значения сохраняются до момента рождения, хотя субпопуляционный состав Т-клеток меняется. В частности, постепенно нарастает число Т-клеток, однако к моменту рождения оно снова уменьшается. На 20—22-й неделе в лимфоидных фолликулах начинают определяться Т- и В-зависимые зоны Это совпадает с критическим периодом в развитии селезенки.
• Селезенка как лимфоидный орган функционирует уже у плода, причем, как и во взрослом организме, преобладает антителообразующая функция. К моменту рождения развитие селезенки не заканчивается. В ней еще слабо выражены капсула и трабекулы. На протяжении детского возраста отношение массы селезенки к массе тела остается постоянным — 0,25—0,3%. Старение организма сопровождается возникновением В-дефицита в селезенке.
Лимфатические узлы
Лимфатические узлы плода закладываются и развиваются не одновременно, поэтому почти невозможно проследить хронологию этого процесса. По времени развития их можно разделить на две группы. Первая группа развивается наиболее рано на основе лимфатических мешков, которые можно заметить уже у 6—7-недельного эмбриона. К этой группе относятся шейные, перитонеальные и паховые узлы. Вторая группа закладывается позднее и развивается на основе сплетения периферических лимфатических сосудов.
• Процессы развития тканей лимфатического узла и дифференцировки лимфоцитов происходят по-разному в висцеральных (мезентериальных) и соматических (поверхностных паховых) лимфатических узлах. Процент Т-лимфоцитов и доля IgG + В-лимфоцитов оказался выше в мезентериальных, чем в поверхностных паховых лимфатических узлах. Окончательное формирование лимфатических узлов (фолликулов, синусов, стромы) происходит после рождения. В первые 2—3 года жизни капсула и трабекулы развиты недостаточно, поэтому узлы имеют мягкую консистенцию, что вместе с хорошо развитой жировой клетчаткой создает определенные трудности при пальпации. Максимальное количество лимфатических узлов достигается к 10 годам. У взрослого человека их количество составляет 460—500, около 1% массы тела.
• На 1-м году жизни обычно определяются затылочные, задние
шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы. У детей 2-
го года жизни обычно перестают прощупываться затылочные лим-
фатические узлы, а после 3 лет начинают определяться подчелюст-
ные лимфатические узлы.
• Процесс созревания лимфатических узлов в основном заканчивается к 8—10-летнему возрасту. В возрасте 16—50 лет функция лимфатических узлов относительно стабильна, а после 60 лет в узлах заметно увеличивается относительное содержание соединительной ткани, лимфопоэз в целом ослабевает.
Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками
Лимфоидное глоточное кольцо. Миндалины, как и тимус, развиваются из краниального отдела головной кишки, эпителий которой обладает большим формообразовательным потенциалом. Небные миндалины развиваются из II пары жаберных дуг из двух источников — энтодермы и мезенхимы. Из энтодермы образуется эпителиальный покров, а из мезенхимы — лимфоидная ткань. В антенатальном периоде выделяют три периода развития небной миндалины:
• Первый период (9—14-я неделя) — закладка органа, превращение эмбриональной ткани в дефинитивные структуры, заселение органа лимфоцитами. К 14-й неделе в миндалине определяются Т-и В-лимфоциты и некоторые их субпопуляции.
• Второй период (16—19-я неделя) характеризуется развитием первичных фолликулов и криптолимфонов, представляющих собой самостоятельную функциональную единицу, которая включает в себя крипту с эпителием, прилегающим к фолликулу, и лимфоидный фолликул с кровеносными сосудами. В это время устанавливается постоянное число лимфоцитов различных популяций (60% Т- и 2% В-лимфоцитов). В это же время наблюдаются начало выхода лимфоцитов из органа и включение их в общую систему иммуногенеза.
• Третий период (20—32-я неделя) характеризуется увеличением первичных фолликулов, крипт, укрупнением криптолимфонов и усилением миграции лимфоцитов на поверхность слизистой оболочки и в лимфатические сосуды. К 29-й неделе внутриутробного развития в небной миндалине появляются все структурные компоненты органа.
• Хотя к моменту рождения миндалины в основном представляют зрелые органы, развитие структурных элементов лимфоидного глоточного кольца не заканчивается. В детском возрасте, особенно в период с 3 до 7 лет, оно достигает наивысшего развития, а с 12 лет начинает подвергаться неравномерной инволюции: с 12 лет постепенно уменьшается глоточная миндалина, к 16 годам она существует лишь в виде небольших остатков лимфоидной ткани, а у взрослых происходит ее полная атрофия.
Аппендикс. Первые скопления лимфоидной ткани в желудочно-кишечном тракте появляются в аппендиксе и тонкой кишке на 3— 4-м месяце внутриутробного развития. С 4-го месяца там появляются групповые лимфатические фолликулы, количество и масса которых постепенно увеличиваются, однако к моменту рождения их число невелико. Начиная с 17-й недели в аппендиксе определяются как В-, так и Т-лимфоциты. Развитие аппендикса продолжается и в постнатальном периоде. С первых дней жизни в фолликулах появляются скопления лимфобластов, а на 15-е сутки после рождения в лимфоидных центрах образуются светлые центры, окруженные мантийной зоной.
До 22 лет масса лимфоидной ткани в аппендиксе увеличивается, и у взрослого человека большая часть слизистой оболочки и под слизистой заняты лимфоидными фолликулами. Количество и размеры их варьируют. С 28 лет масса лимфоидной ткани начинает уменьшаться, и к 40 годам в органе возникают атрофические процессы. В старческом возрасте лимфоидная ткань аппендикса исчезает, а просвет его облитерируется.
Печень
На определенном этапе становления системы иммуногенеза важную роль играет такой многофункциональный орган, как печень. Закладка печени происходит на 4-й неделе эмбрионального развития, а с 5-й недели печень становится центром кроветворения, в котором в очень небольшом количестве появляются лимфоциты, имеющие маркеры Т-клеток. С конца 3-го месяца в печени начинают выявляться В-лимфоциты, содержание которых достигает максимума (15%) на 12—14-й неделе. По мере развития костного мозга как основного кроветворного органа процессы гемопоэза в печени постепенно затухают.
Костный мозг
Начиная с 16— 17-й недели развития кроветворение переходит из печени в костный мозг, где устанавливается определенное и более постоянное количество лимфоцитов: 1,5—1,8% Т- и 16—19% В-клеток. Это соотношение характерно для организма и взрослого человека.
Периферическая кровь
Незрелость иммунной системы детей находит свое отражение в популяционном и субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови. В целом состояние иммунной системы детей раннего возраста можно охарактеризовать как функциональный иммунодефицит, выражающийся в повышенном содержании клеток супрессоров и относительно низкой продукции основных классов иммуноглобулинов.
Клеточный уровень. Всего в организме взрослого человека содержится 1013 лимфоцитов, то есть каждая 10-я клетка тела – это лимфоцит. Лимфоциты не «сидят» постоянно в лимфоидных органах, а интенсивно циркулируют по организму между лимфоидными и не лимфоидными органами через лимфатические сосуды и кровь. Через один лимфатический сосуд в течение одного часа проходит 108 лимфоцитов. Миграция лимфоцитов из крови в ткань и наоборот происходит через стенку сосудов, за счет специфического взаимодействия определенных молекул на мембране лимфоцита с определенными молекулами на мембране клеток эндотелия стенки сосудов (интегрины, адгезины, хоминг-рецепторы) и строго регулируется рядом факторов. Этот процесс получил название homing-эффект лимфоцитов.
В развитии адаптивного иммунного ответа принимают участие три основных клеточных типа: В-лимфоциты, Т-лимфоциты и антиген-презентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки). В таблице 9 представлены основные различия Т- и В-лимфоцитов.
Таблица 9.
Сравнение свойств Т- и В-лимфоцитов.
| Свойства | В-лимфоциты | Т-лимфоциты |
| 1. Дифференцировка | В костном мозге | Под влиянием тимуса |
| 2. Поверхностные антигены - СD2 (рецептор для эритроцитов барана) - CD3 - CD4 - CD5 - CD8 - CD19 - CD20 - CD21 - CD22 - HLA 1 класса (А, В, С) 2 класса (DR, DP, DQ) | - - - + - + + + + + + | + + + + + - - - - + + |
| 3. Рецепторы для антигена | + (иммуноглобулиновый рецептор) | + (не иммуноглобулиновый рецептор) |
| 4. Рецепторы для комплемента | + | - |
| 5. Fc-рецептор | ++ | + |
| 6. Содержание в разных органах,%: - кровь - лимфатические узлы - грудной проток - костный мозг - тимус | 15-20 15 10 10-15 3 | 50-80 85 90 3 97 |
| 7. Циркуляция | Слабая рециркуляция. Локализация в фолликулах вокруг зародышевых центрах. | Рециркуляция многих клеток. Локализация в тимусзависимых зонах. |
| 8. Продолжительность жизни. | В большинстве короткоживущие, но есть и долгоживущие. | Сосуществование которого- и долгоживущих. |
| 9. Функция: - продукция антител - ГЗТ - отторжение трансплантанта и опухоли - толерантность | Секреция Не участвуют Продукция цитотоксических и блокирующих антител Поздняя и транзиторная | Регуляция Клетки-эффекторы и регуляторы Цитотоксические клетки-эффекторы Ранняя и стойкая |
В-лимфоциты. Основная эффекторная функция этого клеточного типа – участие в формировании гуморального иммунного ответа посредством активной продукции специфических иммуноглобулинов. Значительная часть гистогенеза В-лимфоцитов происходит в костном мозге. Одной из основных характерологических особенностей В-лимфоцитов является наличие антигенраспознающего рецептора иммуноглобулиновой природы , способного к специфическому распознаванию чужеродного антигена. Взаимодействие В-лимфоцита с антигеном приводит к его антигензависимой дифференцировке по двум направлениям – до активно продуцирующего антитела плазмоцита (плазматической клетки) и к формированию пула В –клеток памяти. Причём, плазматическая клетка секретирует антитела той же специфичности, которую имели рецепторы В-клетки. При этом В-клетка может секретировать антитела 5 классов – IgM, IgA (представленные 2 подклассами - IgA1 и IgA2), IgE, IgG (представленные 4 подклассами - IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) и IgD, который является одним из мембранных рецепторов В-лимфоцитов.
Среди В-лимфоцитов выделяют две популяции клеток – В1 (CD5+) и В2 (CD5-)-лимфоциты. Первыми в ходе становления иммунной системы в организме появляются В1-клетки. Эти клетки еще в период эмбриогенеза отселяются из костного мозга в брюшную и плевральную полости и там поддерживают дифференцировку этих «полостных» В-1 лимфоцитов, которые в течение жизни уже автономны от стволовой кроветворной клетки костного мозга. В дальнейшем они локализованы главным образом в лимфоидных скоплениях по ходу слизистых оболочек и кожи и секретируют преимущественно IgM – антитела, специфичные к бактериальным полисахаридам. В2-клетки («классические» или «давно известные») появляются уже после рождения и являются главной популяцией В-лимфоцитов в периферических лимфоидных органах. Значительная часть В-2 лимфоцитов, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических лимфоидных органах (лимфатических узлах, Пейровых бляшках, селезенке) и превратившись в плазмоциты, возвращаются на территорию костного мозга, и там плазмоцит вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств антител в течение периода от нескольких дней до месяца.
Кроме того, на поверхности В-лимфоцитов имеются характерные антигенные маркёры, к которым получены моноклональные антитела (CD19, CD20, CD22, а также CD21 – маркер зрелых В-клеток и CD23 – маркер плазматических клеток), используемые для идентификации В-лимфоцитов.
Т-лимфоциты. Данный тип клеток – основной участник так называемой клеточной формы иммунного реагирования. В отличие от В-лимфоцитов, функция которых реализуется через гуморальные продукты – антитела, Т-лимфоциты разрушают чужеродные клетки (трансплантаты, опухолевые клетки, вирустрансформированные клетки) при непосредственном контакте с данными клеточными формами. Распознавание чужеродных клеток осуществляется антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами, экспрессирующимися на поверхности Т-лимфоцитов. Кроме цитотоксической функции Т-лимфоциты осуществляют регуляторное воздействие на гуморальный и на клеточный иммунный ответ посредством цитокинов.
Самый начальный этап дифференцировки Т-лимфоцитов осуществляется в костном мозге, когда из стволовой кроветворной клетки образуется наиболее ранний предшественник, мигрирующей в тимус. Именно в нём происходят основные дифференцировочные события, приводящие к формированию субпопуляций Т-клеток: CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксических – ЦТЛ или Тц) и CD4+ Т-лимфоцитов (Т-хелперов). Разделение Т-лимфоцитов на CD4+ и CD8+имеет место только в тимусе, в ходе дифференцировки, но не на периферии. В норме соотношение CD4+ и CD8+ составляет 2:1. При этом , Т-хелперы выходят из тимуса не активированными клетками (“наивными” или “нулевыми” Th0) и в ходе иммунного ответа превращаются в Т-хелперы 1-ого и 2-ого типа (Th1 и Th2), опосредующие реакции клеточного иммунного ответа (Th1), протекающего по механизму хронического воспаления (“реакции гиперчувствительности замедленного типа”), либо реакции гуморального иммунного ответа, связанного с выработкой антител (Th2).
Между собой Th1 и Th2 различаются по набору секретируемых медиаторов иммунного ответа, или цитокинов. Так, главными цитокинами Th1 являются провоспалительные молекулы интерферона–g, фактора некроза опухолей-a (TNF-a), интерлейкина–2 (IL-2). Главными цитокинами Th 2 являются интерлейкины IL –4, -5, -6, -10, а также трансформирующий ростовой фактор-b (TGF-b), действие которых носит противовоспалительную направленность. При этом ЦТЛ CD8+лимфоциты, обеспечивающие развитие противовирусного иммунного ответа, синтезируют главным образом INFγ, IL-2 и TNF-a, то есть стоят ближе к Th1.
Следует отметить, что CD8+ Т-лимфоциты не являются клетками-супрессорами, хотя эта точка зрения господствовала на протяжении многих лет. В настоящее время различают следующие разновидности регуляторных (супрессорных ) клеток:
• Естественные Т-клетки reg –CD4+CD25+Foxp3, продуцирующие IL -10 и TGF-β;
• Адаптивные Т клетки – Th1 , Th3,CD8+CD28+.
Развитие и функционирование естественных регуляторных клеток нарушается при дефектах генов Foxp3,CTLA4,CD40,IL-2,CD25,CD122. Естественные регуляторные клетки обладают более высокой по сравнению с другими Т клетками чувствительностью к ионизирующей радиации, циклоспорину А и другим цитотоксическим химиотерапевтическими препаратам. Они высокочувствительны к ВИЧ-1,вирусу краснухи и другим Т-лимфотропным вирусам.
.
Таблица 10.
Сравнительная характеристика субпопуляций
Th1 и Th2 иммунных CD4+ Т-лимфоцитов.
| Свойства | Th1 | Th2 |
| Продуцируемые цитокины. | INF-g,TNF-a, IL-2 | IL-4, 5, 6, 10 и 13,TGF-b |
| Общие цитокины: IL-3, GM-CSF | ||
| Эффекторные молекулы клеточной мембраны. | FasL, CD40L | CD40L |
| Клетки-партнёры. | Макрофаги, NK-лимфоциты, В-лимфоциты. | В-лимфоциты, эозинофилы, через антитела – фагоциты, базофилы, тучные клетки, система комплемента. |
| Патофизиологические проявления дисфункционального превалирования. | Иммунное воспаление по типу ГЗТ в тканях. | Аллергические реакции немедленного типа. |
Распределение Т и В-лимфоцитов между периферическими лимфоидными органами неодинаково. Так, в лимфатических узлах Т-клетки составляют 60-75% всех лимфоцитов, а В-клетки – 15-20%, в селезенке на долю Т-клеток приходится 45-60% ,а В-клеток – 35-45% от числа всех лимфоидных клеток. В то же время в структуре лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (mucosal associated lymphoid tissue, MALT) содержание В-лимфоцитов возрастает до 50-70%, а Т-клеток снижается до 25-40%. В результате этого и характер иммунного ответа в периферических лимфоидных органах существенно различается.
С лимфатическими узлами в основном связано развитие клеточного иммунного ответа, а со структурами MALT-гуморальног ответа, при этом в селезенке оба главных пути ответа развиваются с примерно равной частотой. Однако даже в ходе гуморального иммунного ответа между периферическими лимфоидными органами возникают некоторые различия. Если в инкапсулированных лимфоидных органах (лимфатических узлах, селезенке) преимущественно синтезируются антитела классов IgG и IgM, то в не инкапсулированных органах (структуры MALT) – IgA и IgE-антитела.
Антигенпрезентирующие клетки (АПК). К профессиональным АПК относятся дендритные клетки, макрофаги и В-лимфоциты. Главными чертами АПК являются способность к поглощению антигена (путём фагоцитоза, пиноцитоза или макропиноцитоза), а также его обработка для предъявления Т-лимфоцитам. Более того, только эти клетки способны к первичному захвату антигена, его расщеплению на короткие пептидные фрагменты (процесс процессирования антигена), экспрессии дополнительных молекул активации Т-лимфоцитов и предъявлению антигенных молекул Т-лимфоцитам в ассоциации с молекулами главного комплекса гистосовместивимости (МНС). Все эти явления и составляют процесс презентации антигена.
АПК также секретируют ряд важнейших медиаторов иммунного ответа, к которым относятся IL-1b, TNF-a и IL-8 и многие другие. Эти медиаторы не только облегчают активацию Т-лимфоцитов, но и усиливают способность всех АПК к презентации антигенов, оказывают системное гомеостатическое действие.
Молекулярный уровень .
Иммуноглобулины или антитела – высокомолекулярные белки, относящиеся к семейству иммуноглобулинов (Ig). Антитела присутствуют в сыворотке крови и других биологических жидкостях; они вырабатываются для связывания разнообразных антигенов. Различают 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD (таблица 11).
Таблица 11.
Характеристика основных классов иммуноглобулинов
| Свойства | IgM | IgG | IgA | IgD | IgE |
| Мол. масса | 900 000 | 150 000 | 160 000 (мономер) | 185 000 | 200 000 |
| Содержание в сыворотке | 0,5-2 мг\мл | 8-16 мг\мл | 1,4-4 мг\мл | 0-0,4 мг\мл | 17-45 мг\мл |
| % от общего уровня Ig | 6 | 80 | 13 | 0-1 | 0,002 |
| Срок полужизни, сутки. | 5,1 | 23 | 5,8 | 2,8 | 2,5 |
| Скорость синтеза, мг\кг в сутки. | 6,7 | 33 | 24 | 0,4 | 0,016 |
| Функции | Первичный иммунный ответ | Вторичный иммунный ответ, защита от бактерий и токсинов | Секреторные антитела, местный иммунитет слизистых оболочек | Мембранный рецептор В-лимфоцитов | Реагины, защита от паразитов |
Молекула иммуноглобулина состоит из двух тяжелых (H) и двух легких цепей (L), соединенных между собой дисульфидными связями. С помощью протеолитических ферментов молекула иммуноглобулина может быть расщеплена в области так называемого шарнирного участка. Например, с помощью папаина из одной молекулы иммуноглобулина может быть получено три фрагмента: два одинаковых Fab-фрагмента, каждый из которых обладает одним антигенсвязывающим центром, и Fc-фрагмент.
Молекулы антител отличаются исключительным разнообразием, которое связано с вариабельными областями, расположенными в N-концевых участках как легких, так и тяжелых цепей молекулы иммуноглобулина. Константные участки тяжелых и легких цепей неизменны. Отдельные участки вариабельных областей (так называемые гипервариабельные участки) отличаются особым разнообразием.
Кроме молекул антител к антигену (идиотипических антител) формируются и антитела к этим антителам (анти-идиотипические антитела). Идиотип-антиидиотипические взаимодействия являются основой саморегуляции уровня и длительности иммунного ответа.
Антигенраспознающие рецепторы. Эти молекулы представлены на поверхности В- и Т-лимфоцитов. В первом случае они представляют собой молекулы иммуноглобулинов, а во втором составляют самостоятельное семейство гликопротеидных молекул.
Антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов (TCR от английского – T-cell reception, Т-клеточный рецептор) существуют только в форме молекул, прочно связанных с клеточной мембраной. Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора находятся вне клетки и свернута в виде двух доменов – вариабельного (V) и константного (C). Существует два вида антигенраспознающих рецепторов: 1-й тип состоящий из a- и ß-цепи и 2-й тип состоящий из γ- и δ-цепи. У всех Т-лимфоцитов, несущих антигенраспознающий рецептор (как a/ß, так и γ/δ), последний нековалентно связан в единый комплекс с молекулой CD3, которая участвует в передаче сигнала внутрь клетки.
Молекулы МНС (МНС, от английского – major histocompatibility complex, главный комплекс гистосовместимости) разделяются на три класса, но для взаимодействия АПК и Т-лимфоцитов важны только МНС I и II классов (МНСI, МНСII).
Молекулы МНС-I представлены на всех клетках организма и фактически составляют генетический паспорт “я-свой”, по которому один индивидуум отличается от другого. Молекулы МНСI, разделяющиеся у человека на основные подклассы HLA-А, В и С, вовлечены в презентацию вирусных цитоплазматических антигенов и связываются с молекулой CD8 на поверхности Т-лимфоцитов.
Молекулы МНС-II, представленные у человека на поверхности АПК подклассами HLA-DR, -DP и –DQ, имеются только на «профессиональных» АПК и связаны с презентацией бактериальных антигенов, локализованных как вне клеток (например, столбнячных бацилл и их токсинов), так и внутри клеток (например, в случае возбудителей туберкулёза). Они связываются с молекулой CD4 Т-клеток-хелперов.
Цитокины - обширное семейство биологически активных пептидов, оказывающих гормоноподобное действие, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем, секретируются клетками во внеклеточную среду с целью воздействовать на другие клетки. Цитокины – это «жидкий головной мозг» иммунной системы. Взаимодействия посредством цитокинов между клетками динамичны и оперативны благодаря определенным особенностям синтеза, секреции рецепции цитокинов. В норме цитокины практически не попадают в системную циркуляцию и действуют локально в тканях на месте их выработки аутокринным или паракринным способом.
С известной долей относительности по основному функциональному действию цитокины разделяют на группы.
Медиаторы доиммунного воспаления. Их продуцируют главным образом клетки покровных тканей, в первую очередь тканевые макрофаги в ответ на прямое раздражение микробными продуктами. Это TNF-a, INF-a, INF-b, IL-1, 6, 12 и хемокины. TNF-a, IL-1, 6 – основные индукторы ответа острой фазы.
Регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Их продуцируют главным образом сами лимфоциты, начиная с внутриэпителиальных лимфоцитов покровных тканей, а также особые минорные субпопуляции Т-лимфоцитов типа TCR aß/CD4-/CD8- и на более поздних этапах основные субпопуляции Т-лимфоцитов. К этой группе цитокинов относятся IL-4, -13, TGF-b.
Регуляторы иммунного воспаления. Их продуцируют зрелые иммунные Т-лимфоциты и некоторые АПК и посредством этих цитокинов Т-лимфоциты «нанимают» лейкоциты общевоспалительного назначения (гранулоциты) на деструкцию распознанного лимфоцитами антигена. К ним относят: INF-γ (активатор макрофагов и NK-клеток), IL-8 (активатор нейтрофилов), IL-5 (индуктор и активатор эозинофилов), IL-9 (активатор тучных клеток), IL-10 (ингибитор активности макрофагов), IL-12 (активатор ЦТЛ и NK).
Факторы роста клеток – предшественников гемопоэза. Их продуцируют как клетки стромы костного мозга, так и активированные лимфоциты и макрофаги. Это: IL-3 (фактор роста ранних предшественников лейкоцитов), IL-7 (фактор роста пре-В и пре-Т-лимфоцитов при лимфопоэзе), IL-11 (фактор роста мегакариоцитов), GM-CSF (гранулоцит-моноцит-колониестимулирующий фактор – фактор роста клеток- предшественников гранулоцитов и моноцитов/макрофагов), M-CSF (фактор роста моноцитов/макрофагов), SCF (основной фактор роста для тучных клеток).
Адгезины или молекулы клеточной адгезии. Эти молекулы могут оказывать костимулирующие действие в процессах иммунного распознавания. Они представляют собой чрезвычайно разнообразную группу молекул. Выделяют 4 семейства молекул клеточной адгезии: селектины, адрессины, интегрины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов.
Селектины – молекулы на поверхности лимфоцитов и лейкоцитов, а также эндотелия, которые обеспечивают избирательный (селективный) homing-эффект определенной клетки через стенку сосуда в определенную ткань.
Адрессины – муциноподобные молекулы на поверхности эндотелия, которые являются лигандами для селектинов.
Селектины и адрессины обеспечивают относительно слабую адгезию клеток, достаточную для селективной остановки клетки в нужном органе, но недостаточную для проникновения сквозь стенку сосуда и миграции по межклеточному матриксу. Для более сильных взаимодействий нужны следующие два семейства адгезинов : интегрины и молекулы суперсемейства иммуноглобулинов, которые обеспечивают взаимодействие лимфоцитов с антигенпредставляющими клетками и в дальнейшем лимфоцитов-эффекторов с их клетками-мишенями или клетками-партнёрами.
LFA-1 наиболее важный интегрин для активации любого Т-лимфоцита. VLA-поздние антигены активации, эти интегрины экспрессируются на Т-лимфоцитах на 2-4-е сутки от начала активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже иммунного Т-лимфоцита в очаг воспаления, где ему надлежит организовать санацию от антигена.
Суперсемейство иммуноглобулинов (IgSF) включает в себя собственно иммуноглобулины, рецептор Т-лимфоцитов для антигена (TCR), корецепторные молекулы Т-лимфоцитов CD4, CD8 и В-лимфоцитов CD19, инвариантные домены молекул МНС, а также ряд молекул межклеточной адгезии – ICAM-1,2,3. ICAM-1 и ICAM-2 экспрессированы на эндотелии и антигенпредставляющих клетках. ICAM-3 экспрессирована только на лейкоцитах и играет существенную роль при взаимодействии Т-лимфоцитов с антигенпредставляющими клетками.
1.6. Иммунная система: функционирование.
При любом состоянии организма, как в нормальных, так и в патологических условиях, иммунная система постоянно работает, хотя и с разной степенью активности. Иммунная система человека многокомпонентна, но работает как единое специфическое целое.
Функционирование иммунной системы включает два процесса лимфопоэз и иммуногенез.
Лимфопоэз – процесс образования (из стволовой кроветворной клетки), созревание и дифференцировка иммунокомпетентных клеток – происходит в центральных органах иммунной системы: в тимусе формируются Т-лимфоциты, а в красном костном мозге – В-лимфоциты (таблица 12).
Таблица 12.
Схема лимфопоэза.
Дата: 2018-11-18, просмотров: 195.