В настоящее время клиническое моделирование все более уверенно входит в практику технологии создания новых синтетических лекарственных средств. Предварительно проверенный компьютерный скрининг экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных препаратов. В качестве объекта исследования выбран местноанестезирующий препарат дикаина, который имеет более высокий уровень токсичности в ряду своих аналогов, но при этом незаменим в глазной и оториноларингологической практике. Целью исследования является разработка новых дикаиноподобных молекулярных структур, обладающих меньшей токсичностью с сохранением или усилением местноанестезирующего эффекта. Дикаин относится к классу сложных эфиров п-аминобензойной кислоты (β-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид). Расстояние С-N в 2-аминоэтанольной группе определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие. В основу модифицирования молекулы дикаина для создания новых анестетиков нами положен принцип введения химических группировок и фрагментов в существующий анестезиофор, которые усиливают взаимодействие вещества с биорецептором, снижают токсичность и дают метаболиты с положительным фармакодействием. Исходя из этого нами предложены следующие варианты новых молекулярных структур:

– в бензольное кольцо введена «облагораживающая» карбоксильная группа, диметиламиногруппа замещена на более фармакоактивную диэтиламиногруппу;

– алифатический н-бутильный радикал замещен на адреналиновый фрагмент;

– ароматическая основа п-аминобензойной кислоты заменена на никотиновую кислоту;

– бензольное кольцо замещено на пиперидиновое, характерное для эффективного анестетика промедол.

В работе выполнено компьютерное моделирование всех указанных структур с применением программы HyperChem.

1). Проведено графическое построение молекул, расчет и оптимизация геометрии молекул, исследовано распределение электростатического потенциала на всех радикальных структурах.

На слайдах представлены молекулы анестетиков, визуализированы стехиометрические особенности строения молекул и показано распределение электростатического потенциала, зеленым цветом положительный знак электростатического потенциала, красным цветом – отрицательный знак.

2). В работе выполнен расчет изменения потенциальной энергии. Один из графиков структуры, представлен на слайде.

3). С помощью программы HyperChem рассчитаны длины связей и валентные углы различными методами и проведено сравнение со справочными значениями.

Один из вариантов

Видно, что расчет по всем методам коррелируется со справочными данными, но лучше всего по методу MNDO. В работе выполнено исследование биологической активности всех молекулярных структур с помощью PASS программы. Определен спектр биологической активности по видам фармакологического действия. Суммарно характеристики всех молекулярных структур представлены в таблицах. Из таблицы видно, что порог ингибирования Pi практически для всех видов биологической активности незначителен, поэтому в дальнейшем сравнительный анализ фармакоактивности проводили по порогу активности Pa. Одновременно переводили значения Pa программы PASS в условные проценты относительно базовой структуры – дикаина, принимая его характеристики за 100%. Результаты представлены в таблице. Сравнивая характеристики фармакологических структур и их соотношение, по анестезирующему эффекту, исследуемые структуры можно представить на следующей диаграмме. Наибольший анестезирующий эффект проявляет структура 4, а наименьшей токсичностью обладает структура 3. Результаты машинного анализа новых лекарственных веществ на основе молекулы дикаина, с целью снижения токсичности и усиления местноанестезирующего эффекта позволяют исследуемые структуры расположить в следующий ряд. По результатам выполненной научно-исследовательской работы можно сделать выводы:

1 выполнен 1-ый этап создания новых лекарственных веществ для поверхностной анестезии. Использован интуитивный, умозрительный принцип химического модифицирования структуры молекулы дикаина и предложены 4 новых соединения;

2 освоены программы компьютерного модифицирования при создания новых лекарственных веществ;

3 выполнен машинный анализ новых веществ (с помощью программы HyperChem и PASS);

4 проведен сравнительный анализ потенциальной биологической активности новых соединений с базовым анестетиком;

5 ранжирован ряд исследуемых соединений по комплексной оценке фармакологических и токсических свойств;

6 показана возможность и перспективность использования методов компьютерного моделирования для создания новых лекарственных веществ.

Заключение

Исследование, проведенное корпорацией IBM, показывает, что использование новых технологий в фармацевтическом секторе позволит компаниям снизить затраты на разработку лекарств на 75%, сократить сроки разработки на 9 лет, а также значительно повысить вероятность успеха в поиске лекарства и доходы акционеров. «Информационные технологии – важнейший фактор трансформации фармацевтической отрасли, – говорит Стив Арлингтон (Steve Arlington), руководитель направления по мировой фармацевтической отрасли IBM BCS. – Сегодня для этой отрасли пришло время поставить на службу колоссальные научные достижения эры геномики. Для этого компаниям необходимо инвестировать средства в новые технологии, способные стать двигателем для беспрецедентного роста и средством выживания на конкурентном рынке. Технологии, освещаемые в отчете, позволяют принципиально изменить подходы к ведению бизнеса в фармацевтике. Компании, не сумевшие отреагировать на возникающие сегодня требования рынка, в ближайшем будущем столкнутся с дальнейшим снижением привлекательности своих акций». В отчете отмечается, что сегодня компании фармацевтической отрасли тратят на информационные технологии около $20 млрд. в год, однако редко получают от этих инвестиций полноценную отдачу. Большинство ИТ-ресурсов компаний направляется на технологии, предназначенные для сокращения затрат – управление цепочкой поставок, обработку транзакций, услуги поддержки, – и все больше таких технологий передается для поддержки внешним поставщикам. Таким образом перед отечественными производствами стоит нелегкая задача модернизации, реорганизации и рестуктуризации существующей на данный момент системы. В этом им должно помогать государство путем снижения пошлин, напротив введения пошлин для иностранных компаний и обширных инвестиций. Предприятия должны создавать свои собственные научные разработки и следовательно новые лекарственные средства.