γ-Аминомасляная кислота (ГАМК) – аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы человека и млекопитающих. Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. γ-Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМКA- и ГАМКC-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия.

Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения.

Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.

Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК-рецепторами. Установлена тесная связь между ГАМКергическими и бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.

Наличие ГАМК в ЦНС было обнаружено в середине 50-х годов, вскоре был осуществлен её синтез. В конце 60-х годов под названием «Гаммалон» ГАМК была предложена для применения в качестве лекарственного средства за рубежом, затем – под названием «Аминалон» – в России.

По экспериментальным данным, ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, однако есть свидетельства того, что ГАМК транспортируется в мозг с помощью специфических мембранных транспортеров GAT2 и BGT-1 (PMID: 1159850). При применении ГАМК для лечебных целей при наличии церебральной патологии установлено, что она улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, мышление, память, оказывает мягкое психостимулирующее действие.

На этом этапе моделирования механизма рецепции был проведен анализ наиболее предпочтительной конформации ГАМК с помощью программы Hyper Chem V 6.0. Сейчас в мире достаточно много современных вычислительных комплексов, реализующих методы квантовой химии и молекулярной динамики, однако, для широкого круга пользователей наиболее доступно использование этих методов обеспечивается известной квантово-химической и молекулярно-динамической программой HyperChem.

Программа HyperChem может выполнять расчеты энергии систем и их равновесной геометрии методом молекулярной механики, полуэмпирическими квантово-химическими методами. Полуэмпирические методы расчета можно использовать для всех типов расчетов. Полуэмпирические методы решают уравнение Шредингера для атомов и молекул с использованием определенных приближений и упрощений. Все методы этой группы характеризуются тем, что: расчет ведется только для валентных электронов; пренебрегаются интегралы определенных взаимодействий; используются стандартные не оптимизированные базисные функции электронных орбиталей и используются некоторые параметры, полученных в эксперименте. Экспериментальные параметры устраняют необходимость расчетов ряда величин и корректируют ошибочные результаты приближений.

Анализ наиболее предпочтительной конформации ГАМК проводился полуэмпирическим методом РМ 3, это один из наиболее точных методов. Используется для органических молекул, содержащих элементы из главных подгрупп 1 и 2 групп периодической системы. Этот метод позволяет получать качественные результаты, для молекул, содержащих как азот, так и кислород. Вычисляет электронную структуру, оптимизирует геометрию, рассчитывает полную энергию и теплоты образования. Для подтверждения необходимо построение молекул субъединиц ГАМК-рецептора по известной аминокислотной последовательности. Данные о строении рецептора ГАМК были получены из базы данных по трехмерной структуре биологических макромолекул RCSB.PDB (Protein Data Bank). Полученные данные были загружены в программу DeepView – The Swiss – PdbViewer v. 3.7 разработанной одной из ведущих в мире фармацевтических компаний GlaxoSmithKline, для молекулярного моделирования и визуализации веществ белковой структуры и нуклеиновых кислот. В связи с малой производительностью рабочей вычислительной системы и не возможностью детального изучения изменения ориентации двойного слоя липидных и фосфолипидных молекул, что должно приводить к изменению мембранной проводимости за счет образования пор в белковой мембране, было сделано допущение, которое основывается на изменение пространственной ориентации молекул медиатора и рецептора вследствие изменения электростатической потенциальной энергии. В молекуле рецептора, с помощью программы Hyper Chem, был выделен сайт связывания медиатора с рецептором. Пространственное строение сайта связывания оптимизировалось при помощи молекулярной механики. Была определена карта плотности электростатических потенциалов сайта. Исходя из изложенных выше представлений был произведен докинг характерного лиганда сайта в полученную модель канала. Метод комплементарности (докинг) заключается в подборе низкомолекулярного объекта, наилучшим образом соответствующего «посадочному месту» высокомолекулярного объекта. При этом считается, что низкомолекулярного объект конформационно подвижен, а высокомолекулярный – нет, так как характерные времена конформационных движений высокомолекулярного объекта много больше таковых низкомолекулярного. Малая молекула одновременно приближается к большой по вектору, соединяющему центр масс малой молекулы и «посадочное место» большой. Докинг лигандов ГАМК к белку проводился вручную с последующей полной оптимизацией геометрии лиганд-белкового комплекса. Комплекс вытянутой конформации ГАМК после взаимодействия с сайтом рецептора начинает изменять свою геометрическое строение, изменяя при этом строение рецептора и ориентацию двойного слоя липидных и фосфолипидных молекул