Теории воспаления.

1.Гиппократ представлял воспаление, как защитную реакцию, которая предотвращает распространение вредного фактора.

2.В 18 веке английский ученый Джон Буттер выдвинул определение воспалительной реакции: «Воспаление – это реакция тканей на повреждение».

3.Р.Вирхов создал нутритивную теорию (nutrition – питание) воспаление.

4.И.Мечников –биологическая теория. Он считал, что главным проявлением воспаления является фагоцитоз – направленный на уничтожение повреждающего агента.

5.Сосудистая теория - преимущество сосудистой реакции при воспалении (Конгейм).

6.Иммунологическая теория – рассматривает воспаление как проявление иммунитета.

7.Биохимическая теория(Черешнев)– связана с открытием медиаторов воспаления.

8.Физико-химическая теория – Шаде. Он изучил изменения в тканях, которые сопровождаются ацидозом, гиперкапнией, которые считал причиной воспаления.

Классификация.

Различают три основные формы воспаления:

1.Интерстициальное диффузное – в пространстве между клетками.

2.Гранулематозное – это с образованием гранулём, т.е. узелков.

3.Воспалительные гиперпластические разрастания.

Учитывают характеристику процесса:

- острое (развивается в связи ожогом, отморожением, небольшая продолжительность).

- хроническое (развивается, когда повреждения агента действуют в течении длительного времени).

-морфофункциональные особенности воспаления.

-патогенетическую специфику воспаления (иммунное воспаление).

В зависимости от характера доминирующего местного процесса (альтерация, экссудация, пролиферация) различают три вида.

В случае преобладания альтеративных процессов, дистрофии, некроза – развивается альтеративное (некротическое) воспаление. Оно наблюдается в паренхиматозных органах.

Экссудативное характеризуется выраженным нарушением кровообращения.

Местные признаки воспаления:

1.Покраснение.

2.Припухлость.

3.Жар, повышение температуры.

4.Боль.

5.Нарушение функций.

Признаки общего характера:

1.Изменение количество лейкоцитов.

2.Лихорадка.

3.Изменение количества и качества состава белка плазмы крови.

4.Увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

5.Изменение содержания гормонов, увеличение катехоламинов, кортикостероидов.

Биологическое значение.

И.И. Мечников 25 лет исследовал фагоцитоз. Он доказал, что воспаление встречается у всех представителей животного мира. У одноклеточных защита и питание совпадают. У низших фагоцитировать могут все клетки. При формировании зародышевых листков фагоцитоз закрепляется за мезодермой. К фагоцитарной реакции присоединяется реакция сосудов, нервной системы, соединительной ткани. Это реакция в процессе эволюции имеет защитно-приспособительный характер, в основе которого лежит фагоцитоз, все остальное лишь аксессуары воспалительной реакции.

Защитно-приспособительное значение воспаления.

1.Воспалительная реакция выработалась в процессе эволюции. Защитный характер воспаления состоит в том, что организм, активно локализует очаг поражения с помощью «защитного вала» (прекращение оттока крови и лимфы), препятствуя тем самым распространению патогенного раздражителя по организму.

2.Наряду с ограничительной функцией воспаление создает условия для уничтожения патогенного раздражителя.

3.Очаг воспаления обладает дренажной функцией, т.е. создает условия для удаления из зоны повышения патогенных раздражителей и продукты распада во внешнюю среду.

Вопрос 14.

Ответ острой фазы. Взаимосвязь местных и общих реакций организма на повреждение. Важнейшие проявления ответа острой фазы. Белки и основ­ные медиаторы ответа острой фазы; их происхождение и биологические эффекты

Любое повреждение, сопровожда­ющееся заметными нарушениями ге­мостаза, вызывает наряду с местной воспалительной реакцией ряд сложных системных реакций, которые обуслов­лены активацией защитных и регуляторных систем организма. Эти реакции обозначены как «ответ острой фазы». Для ответа острой фазы характерны нарушения, обусловленные вовлече­нием в реакцию нервной, эндокрин­ной, иммунной и кроветворной си­стем, к которым относятся:

-лихорадка; сонливость; потеря аппетита (анорексия);

- безразличие к окружающему; боли в мышцах (миалгия) и суста­вах (артралгия);

- нейтрофильный лейкоцитоз со сдви­гом влево;

ускорение СОЭ;

активизация фагоцитоза (усиление кислородного метаболизма, поглоти­тельной и бактерицидной активности нейтрофилов, моноцитов, макрофагов);

-изменение концентрации и соотно­шения сывороточных белков — повы­шение уровня белков острой фазы, снижение содержания альбумина и трансферрина;

-активация системы комплемента; активизация системы свертывания крови; повышение содержания в сы­воротке крови ряда гормонов (адренокортикотропного гормона (АКТГ), вазопрессина);

-отрицательный азотистый баланс;

-изменение содержания микроэле­ментов в сыворотке крови (снижение уровня железа и цинка, повышение уровня меди).

Ответ острой фазы обусловлен воз­действием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, острых и хро­нических заболеваний неинфекцион­ной природы, а также ожогов, травм, ишемических повреждений тканей, неопластического роста и др.

Системные реакции, составляющие суть ответа острой фазы, связаны с синтезом в организме специальных медиаторов, функцию которых выпол­няют провоспалительные цитокины. Они секретируются клетками, участву­ющими в воспалительном ответе, раз­вивающемся в месте первичного по­вреждения: моноцитами, макрофага­ми, нейтрофилами, лимфоцитами, клетками эндотелия микроциркуляторных сосудов, фибробластами и др.Эти медиаторы попадают в кровоток и условием для их воздействия на клет­ки-мишени является присутствие на поверхности последних соответствующих рецепторов. К числу важнейших медиаторов ответа острой фазы отно­сятся ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а).

Спектр клеток-мишеней так же ши­рок, как и спектр клеток продуцен­тов. К ним относятся кроветворные клетки, практически все клетки иммунной системы, включая моноциты, макрофаги и лимфоциты, клетки со­судистого эндотелия, гепатоциты, в случае ИЛ-1 — клетки гипоталамуса и гипофиза и т.д. При условии проникновения про- воспалительных цитокинов в кровоток реализуется их системное действие, в том числе стимуляция проявлений ответа острой фазы (рис. 6.1). Действие всех рассматриваемых цитокинов носит преимущественно за­щитный характер, однако в тех случа­ях, когда стимул к их выработке и активации клеток-мишеней бывает слишком интенсивным, эффект ци­токинов может стать деструктивным. Это проявляется в развитии местного повреждения тканей вследствие раз­вития чрезмерно интенсивного воспа­ления, а также индукции программи­рованной гибели клеток.

Белки острой фазы.Ответ острой фазы характеризует­ся существенным увеличением содер­жания в сыворотке определенных бел­ков, которые получили название бел­ков острой фазы (табл. 6.1) У человека к ним причисляют С-реактивный бе­лок, сывороточный амилоид А, фиб­риноген, гаптоглобин, а-1-антитрип­син, а-1-антихимотрипсин и другие — всего около 30 белков.

Белки острой фазы участвуют в процессах, способствующих сохране­нию гомеостаза: в развитии воспале­ния, фагоцитоза чужеродных частиц, нейтрализации свободных радикалов, инактивации потенциально опасных для тканей хозяина ферментов и т.д.

При остро развивающемся повреж­дении концентрации С-реактивного белка и сывороточного амилоида А в крови существенно возрастают уже через 6—10 ч после начала повреж­дения.

Концентрация других белков ост­рой фазы, в том числе фибриногена и антиферментов, растет более медлен­но, в течение 24 — 48 ч.

Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ответа острой фазы снижается. Такие белки иногда называют негативными белка­ми острой фазы. К ним относятся, в частности, альбумин и трансферрин.

Уровень белков острой фазы в кро­ви определяется прежде всего синте­зом и секрецией их гепатоцитами. Важ­нейшая роль в регуляции этих процес­сов принадлежит ИЛ-6 и родственным ему цитокинам, в меньшей степени ИЛ-1, ФНО-а, а также глюкокорти- коидам.

Возможно, продукция различных белков острой фазы контролируется разными цитокинами.

С-реактивный белок (СРВ) был одним из первых идентифицированных белков острой фазы. Он получил на­звание в связи со способностью взаи­модействовать в присутствии Са²⁺ с С-полисахаридом пневмококков. СРБ взаимодействует с полисахаридными и липидными компонентами поверх­ности микробов, прежде всего с фос- форилхолином. В то же время, он не способен взаимодействовать с фосфо- рилхолином соматических клеток хо­зяина.

С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с мик­роорганизмами облегчает поглощение их фагоцитами хозяина; активирует комплемент, способствуя лизису бак­терий и развитию воспаления; уси­ливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухолей; сти­мулирует высвобождение цитокинов макрофагами.

Содержание СРБ в сыворотке кро­ви быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (от 1 мкг/мл до более чем 1 мг/мл) и быстро снижается при вы­здоровлении. Поэтому СРБ служит до­статочно ярким, хотя и неспецифи­ческим маркером повреждений.

Сывороточный амилоид А (САА) - другой главный белок острой фазы у человека. Он находится в сывороткекрови в комплексе с липопротеинами высокой плотности и вызывает адге­зию и хемотаксис фагоцитов и лим­фоцитов, способствуя развитию вос­паления в пораженных атеросклерозом сосудах.

Продолжительное увеличение со­держания САА в крови при хрониче­ских воспалительных и неопластиче­ских процессах предрасполагает к ами- лоидозу.

Фибриноген — белок системы свер­тывания крови; создает матрикс для заживления ран, обладает противовос­палительной активностью, препят­ствуя развитию отека.

Церуплазмин(поливалентная оксидаза) — белок, содержащий медь про­тектор клеточных мембран, нейтрали­зующий активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин — связывает гемогло­бин, а образующийся при этом комп­лекс действует как пероксидаза — фермент, способствующий окислению различных органических веществ пе­рекисями. Конкурентно тормозит ка- тепсин С и катепсины В и L. Ограни­чивает утилизацию кислорода патоген­ными бактериями.

Ингибиторы активности фермен­тов — так называемые антифермен­ты — сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические фер­менты, проникающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в ре­зультате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним относится а-1-антитрипсин, который подавляет действие трипси­на, эластазы, коллагеназы, урокина- зы, химотрипсина, плазмина, тром­бина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность а-1-антитрипсина приводит к разрушению тканей фер­ментами лейкоцитов в очаге воспа­ления.

Другой известный антифермент а-1-антихимотрипсин — оказывает действие, сходное с таковым а-1-ан- титрипсина.

Трансферрин — белок, обеспечива­ющий транспорт железа в крови. При ответе острой фазы его содержание в плазме снижается, что приводит к ги- посидермии. Другой причиной гипо- сидермии при тяжелых воспалитель­ных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышение связывания железа лакто- феррином, который синтезируется нейтрофилами и содержание которо­го в крови увеличивается параллель­но с увеличением содержания ней- трофилов. Одновременно со снижени­ем содержания трансферрина усили­вается синтез ферритина, что способ­ствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет использование железа. Снижение сы­вороточного железа препятствует раз­множению бактерий, но в то же вре­мя может способствовать развитию железодефицитной анемии.

Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) — это мно­гофункциональный (плейотропный) цитокин, обнаруженный впервые как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. Он относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пепти­дов: интерлейкина-la(ИЛ-1а); интер- лейкина-1(3 (ИЛ-1(3) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Продукция ИЛ-1 может быть вы­звана разными агентами, включая микроорганизмы и продукты их жиз­недеятельности: антигены немикроб­ного происхождения, органические и неорганические соединения неанти­генного происхождения (например, соли кремния, желчных кислот, мо­чевой кислоты), цитокины (ФНО-а, ИЛ-6), активные компоненты комп­лемента (С5а), нейрогормоны (веще­ство Р), гликопротеины табака, ульт­рафиолетовое излучение, гамма-излу­чение, гипоксия или гипероксия, перегревание и др.

Интерлейкин-1 опосредует различ­ные защитные процессы в организме, активируемые при повреждении раз­ных тканей. Как отмечалось, он явля­ется одним из важнейших медиаторов воспаления, развивающегося в месте повреждения. Когда связанная с вос­палением продукция ИЛ-1 возраста­ет, он вызывает системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ответа острой фазы.

Интерлейкин-1 стимулирует им­мунную систему: активирует Т-клет- ки и усиливает продукцию ими ин- терлейкина-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активирован­ных антигеном Т-клетках. Это приво­дит к быстрому разрастанию соответ­ствующего клона Т-клеток. Совмест­но с другими цитокинами активирует В-клетки, способствуя их пролифера­ции и дифференцировке в плазмати­ческие клетки, продуцирующие анти­тела.

Этот цитокин воздействует на цент­ральную нервную систему. Появление в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, снижение аппетита, ади­намию, снижение интереса к окружа­ющему, депрессию, меняет функцию эндокринной системы. Он активизи­рует ось «гипоталамус — гипофиз- надпочечники», вызывает высвобож­дение гипоталамусом аргинин-вазо- прессина. В то же время он ингибирует секрецию пролактина, снижает сек­рецию гонадотропина и половых сте­роидных гормонов. Одним из важных последствий изменения функций эн­докринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избы­точной активации иммунной системы.

Интерлейкин-1 действует как гемопоэтин на стволовые клетки костного мозга в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза, что приводит к нейтрофильному лейкоцитозу со сдви­гом влево и к увеличению содержа­ния тромбоцитов в крови. ИЛ-1 сти­мулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ответы острой фазы, прежде всего ИЛ-6 и ФНО-а.

Существует два типа поверхностных рецепторов для ИЛ-1 (ИЛ-1 Р): ИЛ-IPтипа I и ИЛ-IPтипа 11, внеклеточ­ные домены которых сходны, а внут­риклеточные различны. Связь ИЛ-1 с рецептором типа I обеспечивает пе­редачу сигнала внутрь клетки, а связь ИЛ-1 с рецептором типа II не приво­дит к передаче сигнала. В результате ИЛ-IPтипа 11 действует как «ловуш­ка» для ИЛ-1, предупреждая его взаи­модействие с очень большим числом рецепторов типа I и соответственно чрезмерную активацию клеток-ми­шеней.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) много­функциональный (плейотропный) цитокин, идентифицированный впер­вые как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную диф- ференцировку В-клеток в плазмати­ческие клетки, продуцирующие ан­титела. По химической структуре это белок молекулярной массой около 26000.

К числу клеток-продуцентов ИЛ-6 относятся макрофаги, фибробласты, клетки сосудистого эндотелия, эпите­лиальные клетки, моноциты, Т-клетки, кератиноциты кожи, клетки эндо­кринных желез, глиальные клетки и нейроны дискретных областей мозга.

Стимуляторами синтеза ИЛ-6 яв­ляются вирусы, бактерии, эндотокси­ны, липополисахариды, грибы, про- воспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО-а. Интерлейкин-6 секретируют также многие формы опухолевых кле­ток (клетки остеосаркомы, карцино­мы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток опухолевые клет­ки продуцируют ИЛ-6 постоянно без внешней стимуляции.

Интерлейкин-6 является главным стимулятором синтеза и секреции ге- патоцитами печени белков острой фазы. Кроме того, он активирует ось «гипоталамус — гипофиз — надпочеч­ники», вызывая секрецию кортико- тропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и непосред­ственно воздействуя на клетки перед­ней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1, ИЛ-6 опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролифе­рацию лейкоцитов в костном мозге.

Интерлейкин-6 необходим для ко­нечной дифференцировки активиро­ванных В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела, он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимули­рует пролиферацию и дифференци- ровку Т-клеток, увеличивает продук­цию интерлейкина-2 зрелыми Т-клет­ками.

Интерлейкин-6 относится к семей­ству гемопоэтических цитокинов. Он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для мультипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов.

Третий ключевой медиатор ответа острой фазы —фактор некроза опухо­лей(ФНО-а) — впервые был обнару­жен как агент, способный уничтожать опухолевые клеткиinvitroи вызывать геморрагический некроз транспланти­рованных опухолей у мышейinvivo. Этот же агент оказался ответственным за кахексию, развивающуюся при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название «кахектин».

Клетками-продуцентами ФНО-а являются прежде всего макрофаги, а кроме того, Т-, В-клетки, Т-киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, астроциты, тучные клетки.

Продукция ФНО-а может быть вы­звана бактериальными токсинами (ли- пополисахаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными ком­понентами комплемента, комплекса­ми «антиген —антитело», цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ).

Фактор некроза опухолей а облада­ет мощным провоспалительным дей­ствием, которое обнаруживается преж­де всего в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, вызывает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток микро- циркуляторных сосудов, способствуя тем самым миграции лейкоцитов из крови во внеклеточный матрикс; сти­мулирует секрецию лейкоцитами ак­тивных метаболитов кислорода; сти­мулирует участвующие в воспалении клетки к секреции провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, у-интерферона. Во время зажив­ления раны ФНО-а содействует про­лиферации фибробластов, стимулиру­ет ангиогенез.

Фактор некроза опухолей усилива­ет пролиферацию Т-клеток, пролифе­рацию и дифференцировку В-клеток, стимулирует рост натуральных килле­ров, усиливает их цитотоксичность. ФНО-а — один из важных факторов защиты от внутриклеточных патоге­нов, он обладает противовирусной активностью, замедляет рост или вы­зывает геморрагический некроз опу­холейinvivo, цитотоксичен для мно­гих линий опухолевых клетокinvitro.

Вопрос 15.