Известно, что при анализе ассоциаций генетических факторов с болезнями и признаками по принципу «случай-контроль», вероятность ложноположительного результата высока, в связи с тем, что кроме возможной истиной значимости исследуемого гена в отношении изучаемой патологии необходимо учесть возможное неравновесие по сцеплению с другими генами, имеющими непосредственное отношение к болезни. Кроме того, крайне необходимо принять во внимание процессы, происходящие непосредственно при формировании популяции, например, подразделенность, метисация, инбридинг.

Поэтому, для исключения ложноположительной ассоциации с подверженностью к полигенным заболеваниям, наиболее перспективны являются исследования на семейном материале, которые позволяют исключить влияние факторов подразделенности популяции.

В связи с этим для анализа ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в настоящем исследовании использовали тест на неравновесие при наследовании TDT (Transmission/Disequilibrium Test). Применение данного теста для диаллельного локуса позволяет сравнить частоту аллелей у больных потомков гетерозиготных родителей и, в случае, если один из аллелей будет встречаться чаще у пробандов, можно говорить об ассоциации с заболеванием [Spielman, 1993].

Таблица 12

Численность аллелей, унаследованных больными бронхиальной астмой и туберкулезом от гетерозиготных родителей

Примечание. TDT – значение теста Transmission/Disequilibrium Test; р – достигнутый уровень значимости.

При анализе семейного материала больных БА наблюдалось предпочтительное наследование аллеля 313G гена GSTP1 больными от гетерозиготных родителей (TDT=3,79, р=0,052), близким к статистической значимости (табл. 12). Ген GSTP1 локализован на хромосоме 11q13, а для этого региона показано сцепление с бронхиальной гиперреактивностью и атопией [Daniels et al., 1996; Thomas et al., 1997]. Полученные данные позволяют предполагать возможное участие глутатионовых S-трансфераз p1 в детоксикации и элиминации токсических продуктов в эпителиальных тканях респираторного тракта. Данные о неоднозначных изменениях каталитической активности при мутации 105Val [Watson et al., 1998], позволяют предположить, что недостаток соответствующего фермента, задействованного в метаболизме ксенобиотиков, приводит к нарушению детоксикации электрофильных реактивных метаболитов, образующихся в I-й фазе биотрансформации и оказывающих повреждающее действие на бронхи, тем самым, провоцируя развитие БА у предрасположенных индивидов.

Для гена CYP2E1 (7632T>A) не удалось проследить наследование аллелей для больных БА в силу низкой гетерозиготности родителей пробандов. Использование TDT для гена CYP2C19 (681G>A) не показало значимой ассоциации с заболеванием (TDT=2,08, p=0,150). Значение TDT для полиморфизма 313A>G гена GSTP1 не показало преимущественного наследования ни одного из аллелей пробандами больными ТБ (TDT=0,53, p=0,467), в отличие от такового значения для больных БА. В случае полиморфизма по «нулевым» аллелям для генов GSTT1 и GSTM1 применение TDT затруднено по причине невозможности определения гетерозиготного носительства.

В целом, семейный анализ наследования аллелей генов ферментов метаболизма ксенобиотиков показал отсутствие предпочтительного наследования аллелей больными потомками от гетерозиготных родителей, однако для аллеля 313G гена GSTP1 получено значение TDT близкое к статистической значимости.