Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Предисловие
Этот документ основан на представленной на Международном Симпозиуме по Диоксинам и Фуранам эпидемиологической оценке риска раковых раболеваний и других действий на человеческое здоровье, проведенного 7-8 ноября 1996 в Германии. Рукопись получена в EHP 28 мая 1997; принята 6 ноября 1997г.
Авторы исследовали нераковую смертность среди phenoxyacid рабочих по производству и распылению гербицидов и хлорофенола в ходе международного эксперимента , включающего 36 команд из 12 стран, проводимых с 1939 до 1992 гг. Подвергание 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-диоксину или выше chlorinated диоксинам (TCDD/HCD) различалось из отчетов работы и анкетных опросов компании. Исследования отношения обычных смертностей для среднестатистического здорового рабочего показали подверженность всем циркуляционным болезням, особенно ишемической сердечной болезни, как среди подвергавшихся TCDD/HCD, так и не подвергавшихся. В исследованиях регрессии Пуассона подвергание TCDD/HCD не было связано с увеличенной смертностью от целеброваскулярной болезни. Однако повышенный риск циркуляционных болезней, особенно ишемической болезни сердца, диабета , присутствовал среди подвергавшихся TCDD/HCD рабочих. Риск повышался на протяжении 10 - 19 лет со времени первого подвергания, а также у тех, кто подвергался в течение 10 - 19 лет.
Введение
Известно, что рабочие, подвергавшиеся phenoxyacid гербицидам и глорофенолам, загрязнены диоксинами, включая TCDD, который увеличивает риск появления всех раковых образований , а иногда и определенных пухолей типа рака легкого, саркомы с мягкой тканью и лимфома типа нон-Хоткина. Подвергание TCDD также было связано с многочисленными неблагоприятными воздействиями на здоровье людей. Имеется комплексная сеть взаимосвязей подвергания диоксинам животных и людей, и модуляцией многочисленных биохимических реакций в тканях и органах. Имеется доказательство того, что TCDD мощно стимулирует транскрипцию (переписывание) различных сетей отдельных генов, кодирующих xenobiotic-metabolizing гены , поражает гены, модулирующие экспрессию роста , взаимодействует с гормонами щитовидной железы , а также модулирует белок phosphorylation , метаболизм и транспортировку глюкозы , и estrogen реакций.
Наиболее информативные эпидемиологические исследования хронических эффектов подвергания TCDD проводились среди персонала Военно-Воздушных сил США, подвергавшихся TCDD-CONTAMINATED пестицидам; рабочих , использующих или производящих пестицид, включая группы рабочих, имеющих отношение к авариям на промышленных предприятиях и населения загрязненных поселений в Mиссури в США и Seveso в Италии.
Вот некоторые возможные длительные неопухолевые последствия воздействия TCDD : изменение уровня мужских репродуктивных гормонов, метаболизм липида и функция щитовидной железы; хронически повышенный уровень печеночного фермента Y-glutamyl transferase, устойчивого chloracne, репродуктивной токсичности, увеличен риск заболевания диабетом и иммунологических, почечных, дыхательных и сердечно-сосудистых расстройств.
Группы профессиональных рабочих, много подвергающихся TCDD , имели неустойчивые, но настораживающие результаты относительно сердечно-сосудистой смертности. Люди из большой группы из США при сравнении с остальным населением не показывали избыток сердечной болезни ( SMR = 0.96). При международном изучении SMR для всех циркуляционных болезней был 0.90. Однако английская компонента в изучении показала небольшое увеличение циркуляционных болезней (SMR = 1.17). Небольшая немецкая группа по изучению несчастных случаев , также не показывала избыток сердечных болезней. Однако для другой немецкой группы химических рабочих недавно сообщили , что смертность от сердечно-сосудистых болезней и ишемической сердечной болезни напрямую связана с уровнем воздействия TCDD ( при сравнении с другими промышленными рабочими ). Более детальный и полный анализ риска сердечно-сосудистых болезней ясно гарантировал увеличенный риск изменения метаболизма липида и заболевания диабетом среди пострадавших рабочих.
Международное изучение рабочих, производящих или распылявших кислородо- и фенолосодержащие гербициды, было недавно модифицировано и увеличено (подключили группы из США и Германии) и предложило возможность оценить долгосрочные последствия и хронические результаты подвергания TCDD с некоторой статистической точностью благодаря большему количеству испытуемых и более длинныхм периодам времени исследования. Результаты смертности от рака были недавно сообщены. Оценка несвязанных с раком последствий представлена здесь, с частным акцентом на смертность от сердечно-сосудистых болезней в зависимости от подвергания TCDD.
Методы
Международное Агентство по исследованию раковой смертности – это международная группа из 26,976 рабочих по производству или распылению phenoxyacid гербицидов и хлорофенола (таблица 1). В восьми странах 4160 рабочих , работающих в тех же самых компаниях, но не подвергавшихся phenoxyacid гербицидам и хлорофенолам , были также задействованы в эксперименте. Эти рабочие, вместе с 592 рабочими с неизвестными степенями воздействия , и 361 рабочими, недостающая предоставляемая информация из их медицинских историй исключалась из текущего анализа, который последовательно базировался на историях 21,863 рабочих, подвергшихся воздействию phenoxyacid гербицидов и хлорофенолам.
Группа включала любых рабочих, когда-либо участвовавших в производстве или распылении phenoxyacid гербицидов, за исключением тех в отобранных группах, для которых минимальные периоды занятости были определены. Детализированная информация на каждую группу приведена в таблице 1.
Дополнительные исследования, согласно подобной методологии, проводились в различных странах и были расширены с 1939 по 1992гг, но для разных групп. Только 4,4 % от полной группы были утеряны от дополнительных исследований (n=970), с меньшими чем 10% потерь к дополнительным данным в 33 из 36 групп.Эти рабочие были потеряны для дополнительных данных, которые были исключены из исследований времени потерь.Группы накопили в целом 488 и 482 персоно-лет данных.
Индивидуальные оценки воздействия на рабочего были реконструированы, используя рабочие записи, анкетные опросы компаний, а в некоторых группах измерения TCDD и других родственных веществ сыворотки , или жировой ткани и среды вокруг рабочего места. Анкетный опрос предприятия был завершен фабричным персоналом в присутствии гигиениста или независимого наблюдателя для каждого опыта.
Информация была выявлена на процедурах и изделиях как интервал времени , обьемом, число рабочих и загрязнение продукции диоксинами. Обширная рецензия гигиены труда была выполнена для групп США Национальным институтом Профессиональной Безопасности и Здоровья (NIOSH).
Для этих анализов рабочие были классифицированы в соответствии с воздействием TCDD или HCD в три категории: подвергавшиеся TCDD/HCD (n=13831), не подвергавшиеся TCDD/HCD (n=7553), и те, кто имел неизвестную степень воздействия TCDD/HCD, (n=479).
Имело место обьединение TCDD с другими HCD, потому что их воздействия часто происходили совместно, и их составы имеют сходные механизмы воздействия. Чтобы классифицировать рабочих как подвергшихся воздействию TCDD/HCD, должны были быть выполнены два условия:
Во-первых, рабочие должны были участвовать в проиводстве в период производства, испытаний или распыления 2,4,5-трихлорфеноацетатной кислоты, 2,4,5-трихлорофенолпропионовой кислоты, 2,4,5-трихлорофенола, гексахлорофенола, пентахлорофенола или 2,4,5,6-тетрахлорофенола, потому что загрязнение TCDD/HCD было самое высокое в этих химикатах.
Во-вторых, рабочие, должны были работать на предприятиях с задокументированным воздействием TCDD/HCD на уровных выше средних, базирующихся на биологических или экологических измерениях; или, при отсутствии измерений TCDD/HCD, предприятия были вовлечены в производство, испытания или рассеивание более чем 10 тонн этих составов в год. Оценка продолжительности воздействия приняла в расчет точные данные и время периодов воздействия или рассеивания каждого химиката. Измерения сыворотки TCDD были доступны для 573 рабочих из 10 групп (табл.1).
Выбранная политика отбора этих рабочих изменялась группами и была в большинстве случаев не случайна. Имелись разница в группах во времени, зависящая от интервала между воздействием TCDD и результатом анализа крови: значение уровней TCDD в сыворотке были нижне 20рд/д в группах из Швейцарии и Австралии (распылители) и одной группы из Германии (n=21), близко к 50 рд/д жиров в Датской групее (n=9) и Ново-Зеландской группы (распылители) и выше чем 100рд/д жиров в группах производственных рабочих из Австрии, США и Германии (n=22,23); высшее значение (40рд/д) было обнаружено в группе из 20 рабочих, производителей 2,4,5-т кислоты с хлорановым и другими признаками (симптомами) из группы N23 (Германия).
Итак, со всей очевидностью доказано, что производственные рабочие имеют более высокие уровни сыворотки TCDD, чем остальное население. SMR были рассчитаны с 95% интервалом доверия (CI), основанного на распределении Пуассона, с использованием программы “Человеко-Год”. Ожидаемые сметрные случаи были рассчитаны при умножении соответствующего “человеко-год” на страну-, пол-, возраст-, календарный период-, и причинно-определенные данные национальной смертности, смертности Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).
Характерный анализ для большинства случаев смертности проводился для всех рабочих, подвергавшихся воздействию phenoxy гербицидам или хлорофенолам. Однако все последующие полученные данные по подвергшейся группе представлены для мужчин и женщин комбинированно, потому что эффект не зависел от пола, и число смертей среди женщин было невелико в большинстве случаев. Лежащая в основе причина смерти была установлена из заверенных (сертифицированных) записей о смерти в каждой стране и зафиксированых согласно Международной Классификации Болезней (ВОЗ, Женева) фактически во время смерти.
Внутригрупповые сравнения исследуемой смертности из отобранных случаев смерти в соответствии с воздействием фенол-гебрицидов, хлорофенолов и TCDD/HCD, были сделаны с использованием модели кратной регрессии Пуассона. Отношения нормы (RR) и 95% CI , извлеченные из анализов, были приспособленны для страны, возраста (10-летние группы), пола, времени года, а также производственного статуса (т.е. работали ли рабочие на изучаемых предприятиях или покинули производство)
Результаты
В общем 4159 смертных случаев произошло в течение исследуемого периода. Причина была известна для 96,4% случаев смерти. Специфические причины смертности по признакам пола представлены в табл.2. Общая смертность для мужчин и женщин была сравнима с ожидаемыми национальным нормами смертности, иллюстрируя недостаток выявленного воздействия на здоровье рабочего для всех комбинированных случаев. Среди меньшей группы женщин только 133 случая смерти незначительно отличалась от ожидаемой. Смертные случаи от сердечно-сосудистых болезней для женщин были не ниже от ожидаемых, насколько это можно было предполагать для промышленной группы, и SMR ишемической болезни сердца был 1,07 (95 CI 0,68 – 1,59). В 50% повышенная смертность вызывалась внешними причинами (например, самоубийство), причем она составлялась частично высоким SMR для случаев самоубийства (1,46; 95% Ciо, 59 – 3,00).
Значительная повышенная смертность для мужчин наблюдалась от всех злокачественных опухолей (SMR 1.07,95% CI 1,01 – 1,13 ) и для симптомов и неточных условий болезни (SMR 1,60, 95% CI 1,27 – 1,98). Смертность из-за несчастных случаев, отравлений или насильственная (SMR 1.09,95% CI 0,98 –1<19) была также повышена, и имелось 114 смертей от самоубийства (SMR 1,02,95% CI 0,84 – 1,22) . Для всех болезней кровеносной системы смертность была меньше, потому что смертность от ишемической болезни сердца и церебрального паралича была ниже, чем ожидалось; это предлагало умеренный отбор здоровых рабочих для циркуляции болезней среди мужчин. Только другие причины смерти значительно ниже, чем ожидаемые болезни респираторной и вегетососудистой систем.
Детализированные результаты смертности от рака для определенных раковых образований и под подгруппам, подвергавшихся воздействию были уже отмечены. Таблица 3 показывает нераковую смертность от типичных причин для обоих полов, разделенная подгруппой воздействия, которые подвергались фенольным кислотам или хлорофенолам, загряненными TCDD/HCD, и которые подвергались фенольным кислотам или хлорофенолам с минимальным воздействием или без него.
SMR для болезни системы кровообращения были меньше 1 в обеих группах. Однако рабочие, подвергшиеся TCDD/HCD, имели несколько выше SMR , чем не подвергшиеся; их SMR для других олезней сердца были значительно увеличены и могли быть приписаны преимущественно острому перикардиту (36% наблюдений ) и пороку сердца (23%). Смертность из-за болезней органов дыхания была меньше ожидаемой в обеих группах ( п < 0,05 в не подвергавшейся TTCD/HCD группе) , в то время как смертность из-за болезней органов пищеварения была значительно уменьшена в подвергавшейся TTCD/HCD группе , и была близка к ожидаемой в не подвергавшейся группе. Имелось 10% случаев повышенной смертности от внешних причин, и SMR для самоубийств были сходными в обеих группах.
Внутренние сравнения.
Регрессия Пуассона была выполнена , чтобы оценить риск в выбранных случаях мерами воздействия TCDD/HCD. Как показано в табл 4 , риск смертности от всех болезней кровообращения был объединен, и в случае ишемической болезни сердца был значительно связан со степенью воздействия TCDD/HCD. Отрегулированные PR для воздействия TCDD/HCD были 1,51 (95% , CI 1.17 – 1.96) для всех болезней кровеносной системы и 1.67 (95% CI 1.23 – 2.26) для ишемической болезни сердца. Риски не отличались от категорий латентности или спустя год после первого воздействия, но увеличивались незначительно от продолжительности воздействия, исключая тех , кто подвергался 20 или более лет. Подвергшиеся воздействию рабочие имели 50% случаев заболевания инсультом (RR 1/54, CI 0.83 – 2.88) и обстоятельства латентности, продолжительности и времени воздействия TCDD/HCD были незначительными. Наблюдался приблизительно 2-кратный риск смерти от диабета, но CI был широк. Оценка риска была выше с 10 до 19 летнего периода латентности, от 10 до 19 лет продолжительности воздействия, и воздействию после 1966 года. Дальнейшие анализы были проведены отдельно для неактивного слоя сотрудников, но большинство значений не изменились, хотя связь между воздействиями TCDD/HCD и ишемическими болезнями сердца была слегка ослабленной (RR для некоторых воздействий 1.52, 95% CI 1.07 – 2.15).
Риск самоубийства не отличался для подвергшихся воздействию групп (RR для внутреннего сравнения: 0,98, 95% CI 0,41 – 2.36), предпологая, что самоубийство не связано исключительно с воздействием TCDD/HCD. Таким образом, анализ самоубийств был проведен для полных групп, подвергшихся фенолгербицидам или хлорофенолам (табл.5); риск самоубийств был слегка ниже для самой длинной латентной категории и немного выше для латентности от 10 до 19 лет, продолжительность воздействия фенолгербицидов и хлорофенолов меньше 1 года после 1964 года. Другие случаи смерти, в общем случае называемые болезнями эндокринной системы, крови и болезнями нервной системы, не были связаны со степенями воздействия других фенолгербицидов и хлорофенолов или TCDD/HCD.
ОБСУЖДЕНИЕ
Главным предметом эпидемиологических исследований, оценивших длительные последствия воздействия TCDD, обязательно был риск злокачественных опухолей, дающих сильнодействующую (потентную) онкогенность этого состава для экспериментальных систем. Свежее доказательство относительно механизмов воздействия, влияния TCDD на биохимическом и эндокринном уровнях, и следствие заболеваемости в перекрестных исследованиях показали также важность оценки нераковых последствий воздействия TCDD. Эта международная группа подвергшихся воздействию фенолкислотных гербицидов и хлорофенолов рабочих из 36 групп (из 12 стран) представляла наибольшую исследуемую группу, когда-либо собираемую, и позволившая классифицировать подгруппы с реальным воздействием TCDD/НCD и без него. Смертность от всх злокачественных опухолей была увеличена для всех рабочих, подвергавшихся воздействию TCDD/НCD.
Часть II
ОЦЕНКА НАКОПЛЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПОЛИХЛОРИНОВАННЫХ ДИБЕНЗО-П-ДИОКСИНОВ / ФУРАНОВ И СТАНДАРТИЗИРОВАННОГО АНАЛИЗА ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА С УЧЕТОМ ДОЗЫ В ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ГРУППАХ , ПОДВЕРГАВШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ.
Предисловие
Для группы из 1,189 немецких мужчин, сформированной из рабочих, имеющих дело с гербицидами и инсектицидами, подвергавшихся воздействию PCDD/F, мы установили расширенный стандартизированный анализ относительной смертности (SMR) , основанный на новом количественном индексе воздействия. Этот индекс характеризует совокупную продолжительность воздействия, объединяя оцененную концентрацию PCDD / F в каждой точке времени (площадь под кривой). Значения производственных доз определены по данным крови из историй болезни 275 рабочих, применяя кинетическую модель 1-го порядка. Эти значения доз были использованы для оценки уровней воздействия для всех членов группы. Общая смертность была повышенной в группе; 413 смертных случаев выдавали результат SMR = 1.15 ( 95% CI 1.25 , 1.27) , сравниваемый со смертностью населения Германии. Полная смертность от рака (n=124) была значительно увеличена ( SMR = 1.41, 95% CI, 1.17 , 1.68). Различные участки рака показали значительно увеличенный SMR. Индекс воздействия использовался для анализа SMR общей смертности от рака в зависимости от дозы. Для TCDD наблюдалась значительная тенденция (Р = 0.01) для SMR с увеличенным совокупным воздействием PCDD / F. SMR в первой квартиле воздействия ( 0 – 125 * 2 нг / кг * год) был равен 1.24 (95% CI 0.82 , 1.79 ), увеличиваясь до 1.73 (95% CI 1.21, 2.40) в последней квартиле ( ≥ 2503.0 нг / кг *год ). Для всех родственных, объединненых как токсические эквивалентности (TEQ) и использующихся как международные факторы токсической эквивалентности, наблюдалась значительное увеличение смертности от рака во второй квартиле (360.9 – 1614.4 нг / кг *год , SMR = 1.64 ; 95% CI 1.13 , 2.29) и четвертой квартиле ( ≥ 5217.7 нг / кг *год , TEQ , SMR = 1.64 , 95% CI 1.13 , 2.29 ). Тест Тренда был незначительным. Результаты оправдывают использование этой группы для количественной оценки риска от TCDD и в меньшей степени для TEQ.
Цели
Хотя имелось значительное количество исследований TCDD и родственных составов на биохимию здоровья за последние 20 лет, ставится вопрос, является ли повсеместное присутствие этих веществ в окружающей среде реальным фактором риска для человека. Важной причиной интереса явилось установление TCDD сильным канцерогенным веществом. Это доказано результатами недавних исследований смертности в профессиональных группах и по экологическим причинам. В отличие от более ранних исследований, воздействие TCDD было подтверждено концентрацией в биологическом материале.
Несколько попыток было сделано для определения риска рака под действием окружающей среды, или определить безопасную зону. Доступные оценки риска были получены в основном по результатам онкогенности животных. Данные исследований для человека еще не используются из-за недостатка результатов относительно дозы, чтобы определить численно величину риска для определенных доз. Первое приближение к количественному анализу связи реакции дозы и раковыми опухолями было недавно издано для групп рабочих, подвергшихся воздействию полихлорированных дибензо-n-диоксинам (фуранам).
Оценка для уровней PCDD / F в крови на конец занятости была получена для всей группы с использованием базы данных из 190 рабочих. Увеличение концентрации PCDD в крови ( нг / кг / год ) было оценено регрессией уравнений по окончании воздействия ( пересчитаны в соответствии с измерениями в крови с использованием предположений первого кинетического закона ) с учетом продолжительности работы в различных производственных отделах. Эти оценки были затем использованы для рассчетов ожидаемых уровней PCDD / F в крови на конец воздействия для всех членов группы путем умножения рабочего времени на оценки ежегодных увеличений. Используя эти результаты , демонстировалась дозо-зависимая связь между раком и воздействием PCDD / F. Использование этих результатов для оценки уровня риска рака имеет отдельные ограничения:
Во-первых, процедура оценки используемая в этом документе не принимала во внимание устранение втечение подвергания , которое приводит к нелинейному увеличению (рис 1)
Во вторых, период рабочего времени в различных отделах не рассматривался в статистической модели. Это увеличивает возможность того, что рабочий начинал работать с высоким загрязнением сначала, затем длительное время работал в отделе с низким подврганием. Это могло бы дать низкие показатели в крови, основывающиеся на окончании выделения из-за воздействия.
В заключение, уровни параметров крови на конец воздействия не соответствуют оценке риска для диоксинов с отношением к дозе фона.
Для пояснения вышеупомянутого положения на Рис.1 показано значение уровня ТСDD в крови для гипотетического лица со значением дозы 1 нг / кг / год и выше к 20-летнему возрасту с последующим 10-летним воздействием к значению уровня в 20 нг / кг / год, измеренному через 20 лет после окончания воздействия сравнительно к кривой уровня TCDD в крови для лиц 50-летнего возраста со значением дозы в 1 нг / кг / год и выше. Некоторые параметры дозы выборочно меняются:
- максимум концентрации , которое лицо испытало за какое-то время
- уровень на конец воздействия (необязательно идентифицируется с
максимумом концентрации сверх времени)
- интеграл концентрации через какое-то время (область под кривой).
Область под кривой была выбрана для анализа оценки риска, потому что она представляет изменения в концентрации через какое-то время и отражает кумулятивные воздействия диоксинов и фуранов в течение жизни .
Этот документ представляет базовые соображения по использованию групп для оценки риска и описывает конструкцию переменной дозы и связь анализа 'Доза-реакция' для рака, ссылаясь на население Германии.
Материалы и методы
Основные методы, используемые в этих исследованиях, следуют за «Manz et al» и «Flesch-Janys et al». Группа составлена из 1189 мужчин, работающих с 1 января 1952 г. или позже не менее 3-х месяцев.
Исследование закончено 31 декабря 1992г.
Оценка отношения доз.
Измерения уровней PCDD/F в крови (n = 320) или жировой ткани (n = 62) были применены для 275 рабочих (39 женщин, 236 мужчин). Два или три измерения были применены для некоторых рабочих, произведя в общем 382 анализа крови.
Уровни крови были определены ERGO лабораторией (Гамбург, Германия).
Концентрации выражены в нанограмм/килограмм крови или жирового слоя. Эквиваленты токсичности (TEQS) были рассчитаны с использованием международных факторов токсической эквивалентности (I-TEFs). Рабочие хронологии, охватывающие продолжительность занятости в 22 различных отделах были применимы для группы в целом. Рабочие, чья концентрация ко времени измерения превысила 95% населения Германии, были включены для оценки значений дозы. Значения дозы использовались, чтобы оценить концентрацию каждого родственного в каждой точке для всех членов группы. Накопленные уровни PCDD/F, выраженные в нанограмм/килограмм жиров крови *годы , были рассчитаны интегральным методом и использованы в анализах стандартизированного отношения смертности (SMR).
Результаты
Уровни PCDD / F в крови.
Данные уровней крови или жировой ткани были доступны для 275 рабочих.
Таблица 1 показывает наглядные параметры для уровней PCDD/F. Среднеарифметическое для ТСDD было 101,3 нг/кг (минимум-2,0; максимум-2252 нг / кг ). Для сверх хлоринадного РСDD/F без ТСDD, рассчитанного как международный эквивалент токсичности (I-TEQ), значение было 89,3 (минимум-5,0;максимум-1131,9).
Оценка уровня дозы .
Оцененные уровни дозы ТСDD показаны в таблице 3.
Высший показатель дозы был получен для трихлорфенолового отдела перед изменением процесса производства в 1957 (3376,4 нг / кг жира крови / год ). Для 2,4,5-Tрихлорфенолоацетатнокислотного (2,4,5-T) и трихлорфенолового (ТСР) отделов после 1957 года значения доз имели тотже самый порядок величины (154,6 и 121,1 нг / кг жира крови / год ). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка была 48,2.
Все эти оценки значительно отличались от нуля ( r £ 0,01). В соответствии с величиной оценок в модели со всеми 22 отделами производства (данные не показаны), другие отделы были сгруппированы в 2 группы, с полученными уровнями в 30,2 и 6,7 нг / кг / год. Один металлург и два рабочих в ТСР отделе, выпавшие из регрессивной диагностики, были исключены из конечной модели. Оценка мощности ТСDD дозы для металлургов была уменьшена этим исключением от 184 нг / кг / год до 48,2 нг / кг / год; а что касается ТСР отдела, то до 1957 года оценка мощности ТСDD дозы уменьшена с 3781,3 до 3376,4 нг / кг / год. Однако данные для различных интервалов времени были разбросаны. Влияние пола или короткого периода занятости на величину дозы не было заметным. Данные для этих последних исследований были также разбросаны.
Рис.2, который иллюстрирует построение модели, сравнивает концентрации ТСDD в конце занятости, рассчитанной из измеряемых уровней , с концентрациями ТСDD, предсказанными моделью. Символы указывают различные продолжительности занятости. Коэффициент корреляции ряда Спирмана для сравнения оценивался с измеренным уровнем и был 0,53.
Оцененные значения доз для сверх хлоринатных родственных соединений без ТСDD выражены как I-TEQs и показаны в табл.3. Высшие значения доз были обнаружены для отдела теплового разложения (116,6 нг / кг / год; 95% СI 90.2, 142.9). Отдел производства ТСР выдавал значение доз в 90,0 нг / кг / год (95% СI 15.1, 164.8) для периода перед 1957 годом – главным образом приводился высокой оценкой для пентадиоксина -- и 35,9 нг / кг / год (95% СI 8.8 , 62.9). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка составляла 34,4 нг / кг / год (95% СI 18.1, 15.6). Оценкки для других отделов располагались от 0 для администрации до 33,8 нг / кг / год для «2,4,5-T» отдела.
Уровни доз не были рассчитаны для 2,3,7,8-тетра- и 1,2,3,7,8-пентахлородибензонофурана из-за недостатка оценки периода полураспада. Однако уровни крови этих родственных соединений обычно не выходили из диапазона повсеместных уровней фонов и не вносились по существу к общему количеству TEQ. Корреляционные коэффициенты ряда Спирмана для высших хлоринат родственных соединений изменялись между 0,26 для гептадиоксина и 0,60 для 1,2,3,4,7,8,9-гептафурана.
Что касается b-НСН, то наивысшим значением дозы обладал отдел теплового разложения (46,5 мг / л крови / год; 95% СI 33.1, 60.0), за которым следовал отдел синтеза НСН (31,9 мг / л крови / год; 95% СI 15.5, 47.7). Для моющего отдела оценка была также высока (31,6 мг / л крови / год; 95% СI 15.45, 47.7 ), но она базировалась только на четырех измерениях. Оценки для других отделов распределялись от 0 для администрации и 17,7 мг / л крови / год. Коэффициент корреляции ряда Спирмана был 0,72 (r < 0,01). Рис.3 показывает оценку кривой «время / концентрация» для членов одной группы.
Обсуждение
Значительное 40% увеличение общей раковой смертности было обнаружено для полной группы, сравниваемой со всем населением Германии. Таким образом, смертность от рака увеличилась за 3 дополнительных года исследований (1989-1992) с 1,24 до 1,41. Это повышение в общей раковой смертности не было ограничено к одной локализации. Значащие увеличения наблюдались для легких, всех респираторных раковых опухолей, прямой кишки, гематомных и лимфатических раковых образований, особенно лимфосаркомы, которые относятся к лимфомам типа нон-Ходкина. Саркомы не наблюдались, хотя ожидались 0,33.
Доступные уровни крови показали, что группа имела реальное подвергание TCDD. Средняя концентрация TCDD во время измерения была 101,3 нг / кг с максимальным уровнем 2252 нг / кг. Имелось также реальное воздействие родственных высших хлоридов со средним значением TEQ в 89,3 нг / кг ( без TCDD) и максимумом в 1131,9 нг / кг.
Оцененные уровни дозы, произведенные из этих измерений, допускали оценку максимальной концентрации для каждого рабочего в течение его периода наблюдения. Среднее значение в 340,5 нг / кг наблюдалось для TCDD. Наивысшие концентрации были оценены для трех рабочих со значениями между 10000 и 13000 нг / кг. Среднее значение оцененных максимальных концентраций для общего количества I-TEQ была 473,5 нг / кг, с предельным значением I-TEQ в 13179 нг / кг.
За исключением b-НСН, другие потенциальные поражающие факторы, такие как курение и подобные канцерогены в данном случае не рассматривались. Относительно курения мы показали, что оценки уровня крови не были соотнесены со статусом курящего для подгруппы рабочих, для которых эти данные были доступны. Кроме того, вычисление общей смертности от рака без случаев рака легких для TCDD-подверженной группы выдавало даже более явную тенденцию (SMR для TCDD квартилей I-IV: 1.11, 1.23, 1.38 и 1.77, вычисленные из таблицы 5) в отличие от того, что можно было ожидать, если бы курящие имели сильное поражение от наблюдаемой связи 'доза-реакция'. Мы показали, что воздействие других канцерогенов случается, главным образом, в отделах с низким воздействием TCDD.
Важный вопрос в анализе 'доза-реакция' , влияют ли размеры воздействия на всех членов группы с достаточной точностью. Для начала, спецификация производственных отделов хорошо соответствовала ожиданиям химии технологических процессов и доступным данным относительно загрязнения продукции, зданий и отходов. Самые высокие показатели дозы TCDD были получены для 2,4,5-T и 2,4,5-TCP отделов, как и ожидалось. Измерения указывают на загрязнение 2,4,5-T кислотами в миллионных частях измерения за предшествующие годы; в то время как обнаружилось, что в отходах производства 2,4,5-T кислоты концентрация поднялась до 3360 мг / кг. Напротив, концентрация октахлордибензодиоксина ( 7200 мг / кг ) была сравнительно мала. Обратно, самые высокие значения дозы для высших хлоринантных связей были получены для отдела теплового разложения, где измерения плавления показали гекса- и октадиоксиновые концентрации , поднятые до 32*106 мг / кг, но только 500 мг / кг для TCDD. Для этого отдела высшие значения дозы для связанных высших хлоринатов были обнаружены.
Для некоторых отделов мы наблюдали позитивные, но незначительные значения доз. Мы знали о возможности надстройки модели, однако показатели были в целом хорошо согласованы с предварительными данными об уровнях воздействия, мы использовали их. Информации о действии на рабочих внутри отделов или о возможных случайных воздействиях не было. Эти факторы могли бы добавить некоторые изменения. Другая критическая точка -- предположение о первом законе кинематического исключения. Достоверные данные указывают на связь с исследуемой величиной дозы. Имелись рабочие с коротким сроком занятости и сравнительно высокими уровнями PCDD / F. С чем это связано , не совсем ясно. SMR показал тенденцию общей раковой смертности с увеличением накопленных уровней TCDD. Этот результат подтверждается исследованиями в Нидерландах и с самыми последними данными в Германии.
Оценка дозы в Нидерландах указывает на соответствующую дозу в этом документе , хотя использовалась различная методика оценки. Для общего значения TEQ тенденция не была такой явной , как для TCDD.
В заключение, мы наблюдали повышенный риск смертности от рака в группе с высоким воздействием TCDD / F. Эффект зависимости от дозы был исследован для оцененных уровней TCDD на общую смертность от рака с анализом SMR , используя индекс накопления TCDD и высших связанных хлоринатов. Мы считаем , что использование этих данных для количественной оценки риска рака оправдано.
Часть III
Влияние препарата Оранж, применяемого во Вьетнаме, на возникновение саркомы тканей легких или к лимфомы типа нон-Ходкина
Предисловие
Препарат «Оранж» был наиболее распространенным гербицидом, используемым при ведении военных действий в Индокитае и на юге Вьетнама. Он является канцерогенным веществом 2,3,7,8-тетрахлордибензо-парадиоксин (TCDD), используемым в концентрациях 2 мг / кг. В процессе обсуждения была установлена связь о влиянии гербицида, содержащего препарат TCDD и используемого во Вьетнаме, на возникновение саркомы мягких тканей и лимфомы типа нон-Ходкина.
Анализировались истории болезни 150 больных саркомой мягких тканей и 150 пациентов с лимфомой типа нон-Ходкина в центре рака г. Хо-Ши-Мине во Вьетнаме, при этом учитывалось место жительства больных, время распыления препарата «Оранж», площадь распыления и биологический период полураспада TCDD. Индекс влияния TCDD на возникновение рака рассчитывался в медицинских центрах Нью-Йорка и Ханоя. Результаты исследований отражены в документе «Environ Health Perspect», 1998г.
Введение
Препарат «Оранж»
В течение войны в Индокитае 1961-1975 почти 10% территории юга Вьетнама подвергалось распылению phenoxy гербицидами, 34 % этой территории -- более одного раза. Около 72 млн. литров этих химикатов ВВС США использовали для уничтожения посевов риса и зерновых культур. Наиболее широко использовался химический препарат «Оранж», который составлял примерно 60% объема phenoxy гербицида, распыленного с самолетов. Порядка 6 млн. литров отравляющих веществ (гербицидов) распылялось локально маленькими дозами с вертолетов, грузовиков или ранцев.
Phenoxy гербициды – производные phenoxyacetic кислоты. Препарат«Оранж» -- это 1:1 смесь n-бутиловых эфиров 2,4,5-Т и 2,4-D кислот. Обе 2.4-D и 2.4.5-Т структурно подобны неактивной уксусной кислоте, а их смесь дает значительно больший эффект.
2,4,5-Т, смешанный с TCDD, является одним из наиболее ядовитых искусственно созданных химикатов. TCDD получается при синтезе 2,4,5-Т. Степень загрязнения зависит от температуры и давления реакции. Хотя TCDD не синтезируют для производства в промышленных и коммерческих целях, но 2,4-D при его синтезе мог бы считаться источником получения TCDD при использовании аналогичного оборудования. Средняя концентрация TCDD в препарате «Оранж» была 2 мг / кг. Большинство индивидуальных концентраций доз TCDD колебалась от 0,05 до 30 мг / кг. Таким образом, масса распыленного на юге Вьетнама TCDD составляет примерно 230 кг.
Токсичность и онкогенность.
TCDD является химически устойчивым, нерастворимым в воде веществом, растворяется в жирах и маслах, что не меняет его биологическую структуру. TCDD очень токсичен. Ядовитые эквиваленты в основном и определяют токсичность TCDD (для которого ядовитый эквивалент приблизительно 1,0 ). Пока недостаточно знаний о преобразовании, и факторов, вызывающих изменеия метаболизма диоксина в организме .
Гербицид феноксин поглощается в основном в пищеварительном тракте. Однако TCCD не полностью поглощается, а накапливается в печени и жировых отложениях человека. Phenoxyacetic кислоты не фильтруются через почки и отравляют организм. Влияние TCDD определяется при выделении метаболитов через желчь и мочу. Метаболизм -- процесс медленный. Биологический период полураспада TCDD составляет несколько лет и зависит от дозы поглащения. Изучение 2,4-D не дает достаточных доказательств его онкогенности. Международное агенство по изучению рака (IARC) и Всемирная Организация Здравоохранения не считают эти исследования достаточными, чтобы признать онкогенность TCDD. Многие страны оценивали риск заболевания человека раком от TCDD, экстраполируя данными, полученными при исследовании животных. Онкогенность TCDD демонстрировалась на многих видах животных, поэтому TCDD рассматривается как одно из наиболее мощных канцерогенных веществ, вызывающих опухоли различных органов. Во многих странах TCDD внесен в список как основное химическое вещество, вызывающее рак.
Оценка воздействия.
Самодоклады.
В прямом интервью информация запрашивается из демографических и антропологических д анных, уточняется развитие предыдущей болезни и использование медикаментов, стиль жизни и диетические факторы, воздействие ионизирующего излучения, профессионального или бытового воздействия химикатов. Субъектов также просили заполнить анкету о частоте и количестве используемых химикатов, их назначении ( гербициды, фунгициды или инсектициды), и их зарагестрированные патентные названия.
Особенно обширные данные собраны из историй субъектов, имеющих постоянное место жительства. Каждый субъект сообщал название всех населенных пунктов , в которых жил от рождения до момента вербовки. Знаниия детализированной истории места жительства использовались для расчета индекса воздействия каждого субъета, как описано ниже.
Индекс воздействия.
Индекс воздействия предложен Стелманом и был рассчитан для каждого выбранного субъекта из информации для временно-пространственной локализации его или ее места жительства и из информации, записанной армией США при распылении гербицидов во Вьетнаме во время войны, известных как ленгта ТРАВ.
Лента ТРАВ.
Лента ТРАВ – объективный и ценный источник информации об образцах и диапазонах гербицидов, использованных во Вьетнаме. Она содержит 17000 отсчетов, описывающих 6475 отдельных заданий с распыление гербицидов с самолетов. Зарегистрированная информация включает: дату задания, тактическую зону ( одна из четырех геогрфических зон южного Вьетнама, обозначенных 1, 2, 3, 4 ), номер задания, какой препарат использовался (оранжевый , белый , голубой), число использованных галлонов, тип задания ( деформация, разрушение и т.д.), распыляемая лощадь ( в гектарах), опорный указатель для задания и географические координаты задания. Задание обычно состояло из отдельных фаз, каждая представляла непрерывный маршрут аэрозоли, который мог включить изменение направления полета. Каждая запись ленты трав относилась к единственной координатной точке на карте Вьетнама – для каждой фазы имеются по крайней мере два отчета. Координаты выражены в универсальной поперечной системе Меркатора ( UТМ), которая является прямоугольной сеткой , разбитой 100000 м сетками. Хотя лента ТРАВ только хранит информацию по заданиям распылений , проведенных после 1965 года , она содержит почти полную информацию относительно распыления препарата "Оранж" во Вьетнаме. Для более чем 80 % заданий , рассчитанное отношение объема к площади распыления почти постоянно. 15% объемных категорий – меньше, чем 2000 л, и на 5% меньше, чем 400 л гербицидов.
Обсуждение
Через 15 лет после окончания распыления некоторые исследования показали , что уровень диоксина в жировых тканях субъектов из южного Вьетнама был выше, чем у субъектов из индустриальных стран. У живущих в северном Вьетнаме людей, где не было распыления, диоксина в жировых тканях не обнаружено. Проведенные исследования позволяют изучать дозо-зависимые связи. У большой части населения влияние было прямое (у живущих на распыленных площадях) или косвенное ( потребляющие загрязненную пищу и воду).
Оценка воздействия
Для большинства населения развитых стран, подвергающихся воздействию ТСDD, основным источником является пища. Уровни фона загрязнения TCDD измеряются в нанограммах на килограмм ( часть триллиона ) на липидном базисе. Эпидемиологические исследования оцениваются соответственно воздействию на людей окружающего фона , в сравнении с группами людей , которые подвергаются более сильному воздействию. Они включают: рабочих, производящих или использующих гербициды, население, пострадавшее от промышленных аварий ( Сивезо, Италия, 1976 год , и Немецкий Химический Завод , 1953 год) ; население , пострадавшее от препарата "Оранж" (Вьетнамсое население , живущее на опыленных гербицидами площадях, и американских ветеранов , которые служили во Вьетнаме). Расчетный риск для относительно больших уровней воздействия диоксинов , установлен ный на животных, соответствует данным из Сивезо или , в частности, NIOSH. Регистрация диоксинов сравнима с высоким окружающим фоном, присутствующим в наиболее промышленных странах. Если TCDD влияют на увеличение общего числа случаев рака, ожидаемое увеличение риска было ниже установленного предела в эпидемиологических исследованиях. С другой стороны , если диоксин являеется причиной опухоли с признаками подобными саркоме мягкой ткани , расчетное ожидаемое увеличение должно быть обнаружено у рабочих , подвергшихся химическому воздействию, и у населения Сивизо. Оценка воздействия – самый спорный аспект эпидемиологических исследований с точки зрения оценки связи между воздействием гербицидов и случаями рака. Мы использовали несколько методов оценки воздействия, но ни один метод не является полностью достаточным.
Выводы
Хотя количественные измерения воздействия соответствуют высоким требованиям, наряду с ними могут быть использованы приблизительные оценки меры воздействия, а также такие данные, как значение времени, потраченного в военной оккупации или локализации, где был использован токсин. Так, биомаркер, особенно накопленный за годы воздействия, не обязательно лучше , чем измерения, базирующихся на записи распылений. Групповые различия в уровнях TCDD в сыворотке могут быть использованы для утверждения, что измерения воздействий отражают правильный различия в воздействии. С другой стороны, количественная оценка воздействия не была предпринята в большинстве проводимых исследований . Комбинация отдельных источников оценки воздействия в этих двух причинно-контрольных изучениях может в конечном счете обеспечивать количественное определение риска от воздействия TCDD.
Резюме.
Статьи отражают актуальные вопросы современной экспериментальной и клинической медицины и экологической химии. Решение проблем воздействия на здоровье человека химических соединений из окружающей среды является задачей не отдельного региона , а институтов и исследовательских центров всех стран. Всемирная Организация Здравоохранения совместно с IARC на протяжении многих лет, опираясь на данные, полученные при исследовании результатов воздействия химических агентов ( таких как TCDD , TCDD / F и др.) на организм человека в результате техногенных аварий, а также использование гербицидов в Южном Вьетнаме, проводила работы по их воздействию на уровне органов и клеток. Установлена прямая связь между возникновением отдельных форм рака и такими параметрами как время воздействия, доза воздействия , плотность вещества и другими. Авторы выводят коэффициенты зависимости , дозы погл j щения, дают количественную оценку риска, графически отображают это, а также сводят эти данные в таблицы. Математическая обработка результатов позволяет вывести среднестатистические цифры для отдельных видов гербицидов и пестицидов. Используются данные результатов распыления химических соединений во Вьетнаме, а также отдаленные последствия их воздействия на постоянных жителей с учетом контрольных групп.
Некоторые аспекты, отраженные в статьях, такие как воздействие TCDD на человека, вызывают у специалистов научные споры и, видимо, требуют дальнейшего исследования.
Думаю, что представленный в этих статьях материал , отражающиий большую проделанную работу, будет использован учеными для дальнейшего исследования результатов воздействия диоксинов и других соединений на организм человека, так как эта проблема, расположенная на стыке нескольких наук, находится в стадии развития.
Предисловие
Этот документ основан на представленной на Международном Симпозиуме по Диоксинам и Фуранам эпидемиологической оценке риска раковых раболеваний и других действий на человеческое здоровье, проведенного 7-8 ноября 1996 в Германии. Рукопись получена в EHP 28 мая 1997; принята 6 ноября 1997г.
Авторы исследовали нераковую смертность среди phenoxyacid рабочих по производству и распылению гербицидов и хлорофенола в ходе международного эксперимента , включающего 36 команд из 12 стран, проводимых с 1939 до 1992 гг. Подвергание 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-диоксину или выше chlorinated диоксинам (TCDD/HCD) различалось из отчетов работы и анкетных опросов компании. Исследования отношения обычных смертностей для среднестатистического здорового рабочего показали подверженность всем циркуляционным болезням, особенно ишемической сердечной болезни, как среди подвергавшихся TCDD/HCD, так и не подвергавшихся. В исследованиях регрессии Пуассона подвергание TCDD/HCD не было связано с увеличенной смертностью от целеброваскулярной болезни. Однако повышенный риск циркуляционных болезней, особенно ишемической болезни сердца, диабета , присутствовал среди подвергавшихся TCDD/HCD рабочих. Риск повышался на протяжении 10 - 19 лет со времени первого подвергания, а также у тех, кто подвергался в течение 10 - 19 лет.
Введение
Известно, что рабочие, подвергавшиеся phenoxyacid гербицидам и глорофенолам, загрязнены диоксинами, включая TCDD, который увеличивает риск появления всех раковых образований , а иногда и определенных пухолей типа рака легкого, саркомы с мягкой тканью и лимфома типа нон-Хоткина. Подвергание TCDD также было связано с многочисленными неблагоприятными воздействиями на здоровье людей. Имеется комплексная сеть взаимосвязей подвергания диоксинам животных и людей, и модуляцией многочисленных биохимических реакций в тканях и органах. Имеется доказательство того, что TCDD мощно стимулирует транскрипцию (переписывание) различных сетей отдельных генов, кодирующих xenobiotic-metabolizing гены , поражает гены, модулирующие экспрессию роста , взаимодействует с гормонами щитовидной железы , а также модулирует белок phosphorylation , метаболизм и транспортировку глюкозы , и estrogen реакций.
Наиболее информативные эпидемиологические исследования хронических эффектов подвергания TCDD проводились среди персонала Военно-Воздушных сил США, подвергавшихся TCDD-CONTAMINATED пестицидам; рабочих , использующих или производящих пестицид, включая группы рабочих, имеющих отношение к авариям на промышленных предприятиях и населения загрязненных поселений в Mиссури в США и Seveso в Италии.
Вот некоторые возможные длительные неопухолевые последствия воздействия TCDD : изменение уровня мужских репродуктивных гормонов, метаболизм липида и функция щитовидной железы; хронически повышенный уровень печеночного фермента Y-glutamyl transferase, устойчивого chloracne, репродуктивной токсичности, увеличен риск заболевания диабетом и иммунологических, почечных, дыхательных и сердечно-сосудистых расстройств.
Группы профессиональных рабочих, много подвергающихся TCDD , имели неустойчивые, но настораживающие результаты относительно сердечно-сосудистой смертности. Люди из большой группы из США при сравнении с остальным населением не показывали избыток сердечной болезни ( SMR = 0.96). При международном изучении SMR для всех циркуляционных болезней был 0.90. Однако английская компонента в изучении показала небольшое увеличение циркуляционных болезней (SMR = 1.17). Небольшая немецкая группа по изучению несчастных случаев , также не показывала избыток сердечных болезней. Однако для другой немецкой группы химических рабочих недавно сообщили , что смертность от сердечно-сосудистых болезней и ишемической сердечной болезни напрямую связана с уровнем воздействия TCDD ( при сравнении с другими промышленными рабочими ). Более детальный и полный анализ риска сердечно-сосудистых болезней ясно гарантировал увеличенный риск изменения метаболизма липида и заболевания диабетом среди пострадавших рабочих.
Международное изучение рабочих, производящих или распылявших кислородо- и фенолосодержащие гербициды, было недавно модифицировано и увеличено (подключили группы из США и Германии) и предложило возможность оценить долгосрочные последствия и хронические результаты подвергания TCDD с некоторой статистической точностью благодаря большему количеству испытуемых и более длинныхм периодам времени исследования. Результаты смертности от рака были недавно сообщены. Оценка несвязанных с раком последствий представлена здесь, с частным акцентом на смертность от сердечно-сосудистых болезней в зависимости от подвергания TCDD.
Методы
Международное Агентство по исследованию раковой смертности – это международная группа из 26,976 рабочих по производству или распылению phenoxyacid гербицидов и хлорофенола (таблица 1). В восьми странах 4160 рабочих , работающих в тех же самых компаниях, но не подвергавшихся phenoxyacid гербицидам и хлорофенолам , были также задействованы в эксперименте. Эти рабочие, вместе с 592 рабочими с неизвестными степенями воздействия , и 361 рабочими, недостающая предоставляемая информация из их медицинских историй исключалась из текущего анализа, который последовательно базировался на историях 21,863 рабочих, подвергшихся воздействию phenoxyacid гербицидов и хлорофенолам.
Группа включала любых рабочих, когда-либо участвовавших в производстве или распылении phenoxyacid гербицидов, за исключением тех в отобранных группах, для которых минимальные периоды занятости были определены. Детализированная информация на каждую группу приведена в таблице 1.
Дополнительные исследования, согласно подобной методологии, проводились в различных странах и были расширены с 1939 по 1992гг, но для разных групп. Только 4,4 % от полной группы были утеряны от дополнительных исследований (n=970), с меньшими чем 10% потерь к дополнительным данным в 33 из 36 групп.Эти рабочие были потеряны для дополнительных данных, которые были исключены из исследований времени потерь.Группы накопили в целом 488 и 482 персоно-лет данных.
Индивидуальные оценки воздействия на рабочего были реконструированы, используя рабочие записи, анкетные опросы компаний, а в некоторых группах измерения TCDD и других родственных веществ сыворотки , или жировой ткани и среды вокруг рабочего места. Анкетный опрос предприятия был завершен фабричным персоналом в присутствии гигиениста или независимого наблюдателя для каждого опыта.
Информация была выявлена на процедурах и изделиях как интервал времени , обьемом, число рабочих и загрязнение продукции диоксинами. Обширная рецензия гигиены труда была выполнена для групп США Национальным институтом Профессиональной Безопасности и Здоровья (NIOSH).
Для этих анализов рабочие были классифицированы в соответствии с воздействием TCDD или HCD в три категории: подвергавшиеся TCDD/HCD (n=13831), не подвергавшиеся TCDD/HCD (n=7553), и те, кто имел неизвестную степень воздействия TCDD/HCD, (n=479).
Имело место обьединение TCDD с другими HCD, потому что их воздействия часто происходили совместно, и их составы имеют сходные механизмы воздействия. Чтобы классифицировать рабочих как подвергшихся воздействию TCDD/HCD, должны были быть выполнены два условия:
Во-первых, рабочие должны были участвовать в проиводстве в период производства, испытаний или распыления 2,4,5-трихлорфеноацетатной кислоты, 2,4,5-трихлорофенолпропионовой кислоты, 2,4,5-трихлорофенола, гексахлорофенола, пентахлорофенола или 2,4,5,6-тетрахлорофенола, потому что загрязнение TCDD/HCD было самое высокое в этих химикатах.
Во-вторых, рабочие, должны были работать на предприятиях с задокументированным воздействием TCDD/HCD на уровных выше средних, базирующихся на биологических или экологических измерениях; или, при отсутствии измерений TCDD/HCD, предприятия были вовлечены в производство, испытания или рассеивание более чем 10 тонн этих составов в год. Оценка продолжительности воздействия приняла в расчет точные данные и время периодов воздействия или рассеивания каждого химиката. Измерения сыворотки TCDD были доступны для 573 рабочих из 10 групп (табл.1).
Выбранная политика отбора этих рабочих изменялась группами и была в большинстве случаев не случайна. Имелись разница в группах во времени, зависящая от интервала между воздействием TCDD и результатом анализа крови: значение уровней TCDD в сыворотке были нижне 20рд/д в группах из Швейцарии и Австралии (распылители) и одной группы из Германии (n=21), близко к 50 рд/д жиров в Датской групее (n=9) и Ново-Зеландской группы (распылители) и выше чем 100рд/д жиров в группах производственных рабочих из Австрии, США и Германии (n=22,23); высшее значение (40рд/д) было обнаружено в группе из 20 рабочих, производителей 2,4,5-т кислоты с хлорановым и другими признаками (симптомами) из группы N23 (Германия).
Итак, со всей очевидностью доказано, что производственные рабочие имеют более высокие уровни сыворотки TCDD, чем остальное население. SMR были рассчитаны с 95% интервалом доверия (CI), основанного на распределении Пуассона, с использованием программы “Человеко-Год”. Ожидаемые сметрные случаи были рассчитаны при умножении соответствующего “человеко-год” на страну-, пол-, возраст-, календарный период-, и причинно-определенные данные национальной смертности, смертности Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).
Характерный анализ для большинства случаев смертности проводился для всех рабочих, подвергавшихся воздействию phenoxy гербицидам или хлорофенолам. Однако все последующие полученные данные по подвергшейся группе представлены для мужчин и женщин комбинированно, потому что эффект не зависел от пола, и число смертей среди женщин было невелико в большинстве случаев. Лежащая в основе причина смерти была установлена из заверенных (сертифицированных) записей о смерти в каждой стране и зафиксированых согласно Международной Классификации Болезней (ВОЗ, Женева) фактически во время смерти.
Внутригрупповые сравнения исследуемой смертности из отобранных случаев смерти в соответствии с воздействием фенол-гебрицидов, хлорофенолов и TCDD/HCD, были сделаны с использованием модели кратной регрессии Пуассона. Отношения нормы (RR) и 95% CI , извлеченные из анализов, были приспособленны для страны, возраста (10-летние группы), пола, времени года, а также производственного статуса (т.е. работали ли рабочие на изучаемых предприятиях или покинули производство)
Результаты
В общем 4159 смертных случаев произошло в течение исследуемого периода. Причина была известна для 96,4% случаев смерти. Специфические причины смертности по признакам пола представлены в табл.2. Общая смертность для мужчин и женщин была сравнима с ожидаемыми национальным нормами смертности, иллюстрируя недостаток выявленного воздействия на здоровье рабочего для всех комбинированных случаев. Среди меньшей группы женщин только 133 случая смерти незначительно отличалась от ожидаемой. Смертные случаи от сердечно-сосудистых болезней для женщин были не ниже от ожидаемых, насколько это можно было предполагать для промышленной группы, и SMR ишемической болезни сердца был 1,07 (95 CI 0,68 – 1,59). В 50% повышенная смертность вызывалась внешними причинами (например, самоубийство), причем она составлялась частично высоким SMR для случаев самоубийства (1,46; 95% Ciо, 59 – 3,00).
Значительная повышенная смертность для мужчин наблюдалась от всех злокачественных опухолей (SMR 1.07,95% CI 1,01 – 1,13 ) и для симптомов и неточных условий болезни (SMR 1,60, 95% CI 1,27 – 1,98). Смертность из-за несчастных случаев, отравлений или насильственная (SMR 1.09,95% CI 0,98 –1<19) была также повышена, и имелось 114 смертей от самоубийства (SMR 1,02,95% CI 0,84 – 1,22) . Для всех болезней кровеносной системы смертность была меньше, потому что смертность от ишемической болезни сердца и церебрального паралича была ниже, чем ожидалось; это предлагало умеренный отбор здоровых рабочих для циркуляции болезней среди мужчин. Только другие причины смерти значительно ниже, чем ожидаемые болезни респираторной и вегетососудистой систем.
Детализированные результаты смертности от рака для определенных раковых образований и под подгруппам, подвергавшихся воздействию были уже отмечены. Таблица 3 показывает нераковую смертность от типичных причин для обоих полов, разделенная подгруппой воздействия, которые подвергались фенольным кислотам или хлорофенолам, загряненными TCDD/HCD, и которые подвергались фенольным кислотам или хлорофенолам с минимальным воздействием или без него.
SMR для болезни системы кровообращения были меньше 1 в обеих группах. Однако рабочие, подвергшиеся TCDD/HCD, имели несколько выше SMR , чем не подвергшиеся; их SMR для других олезней сердца были значительно увеличены и могли быть приписаны преимущественно острому перикардиту (36% наблюдений ) и пороку сердца (23%). Смертность из-за болезней органов дыхания была меньше ожидаемой в обеих группах ( п < 0,05 в не подвергавшейся TTCD/HCD группе) , в то время как смертность из-за болезней органов пищеварения была значительно уменьшена в подвергавшейся TTCD/HCD группе , и была близка к ожидаемой в не подвергавшейся группе. Имелось 10% случаев повышенной смертности от внешних причин, и SMR для самоубийств были сходными в обеих группах.
Внутренние сравнения.
Регрессия Пуассона была выполнена , чтобы оценить риск в выбранных случаях мерами воздействия TCDD/HCD. Как показано в табл 4 , риск смертности от всех болезней кровообращения был объединен, и в случае ишемической болезни сердца был значительно связан со степенью воздействия TCDD/HCD. Отрегулированные PR для воздействия TCDD/HCD были 1,51 (95% , CI 1.17 – 1.96) для всех болезней кровеносной системы и 1.67 (95% CI 1.23 – 2.26) для ишемической болезни сердца. Риски не отличались от категорий латентности или спустя год после первого воздействия, но увеличивались незначительно от продолжительности воздействия, исключая тех , кто подвергался 20 или более лет. Подвергшиеся воздействию рабочие имели 50% случаев заболевания инсультом (RR 1/54, CI 0.83 – 2.88) и обстоятельства латентности, продолжительности и времени воздействия TCDD/HCD были незначительными. Наблюдался приблизительно 2-кратный риск смерти от диабета, но CI был широк. Оценка риска была выше с 10 до 19 летнего периода латентности, от 10 до 19 лет продолжительности воздействия, и воздействию после 1966 года. Дальнейшие анализы были проведены отдельно для неактивного слоя сотрудников, но большинство значений не изменились, хотя связь между воздействиями TCDD/HCD и ишемическими болезнями сердца была слегка ослабленной (RR для некоторых воздействий 1.52, 95% CI 1.07 – 2.15).
Риск самоубийства не отличался для подвергшихся воздействию групп (RR для внутреннего сравнения: 0,98, 95% CI 0,41 – 2.36), предпологая, что самоубийство не связано исключительно с воздействием TCDD/HCD. Таким образом, анализ самоубийств был проведен для полных групп, подвергшихся фенолгербицидам или хлорофенолам (табл.5); риск самоубийств был слегка ниже для самой длинной латентной категории и немного выше для латентности от 10 до 19 лет, продолжительность воздействия фенолгербицидов и хлорофенолов меньше 1 года после 1964 года. Другие случаи смерти, в общем случае называемые болезнями эндокринной системы, крови и болезнями нервной системы, не были связаны со степенями воздействия других фенолгербицидов и хлорофенолов или TCDD/HCD.
ОБСУЖДЕНИЕ
Главным предметом эпидемиологических исследований, оценивших длительные последствия воздействия TCDD, обязательно был риск злокачественных опухолей, дающих сильнодействующую (потентную) онкогенность этого состава для экспериментальных систем. Свежее доказательство относительно механизмов воздействия, влияния TCDD на биохимическом и эндокринном уровнях, и следствие заболеваемости в перекрестных исследованиях показали также важность оценки нераковых последствий воздействия TCDD. Эта международная группа подвергшихся воздействию фенолкислотных гербицидов и хлорофенолов рабочих из 36 групп (из 12 стран) представляла наибольшую исследуемую группу, когда-либо собираемую, и позволившая классифицировать подгруппы с реальным воздействием TCDD/НCD и без него. Смертность от всх злокачественных опухолей была увеличена для всех рабочих, подвергавшихся воздействию TCDD/НCD.
Часть II
ОЦЕНКА НАКОПЛЕННОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ПОЛИХЛОРИНОВАННЫХ ДИБЕНЗО-П-ДИОКСИНОВ / ФУРАНОВ И СТАНДАРТИЗИРОВАННОГО АНАЛИЗА ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СМЕРТНОСТИ ОТ РАКА С УЧЕТОМ ДОЗЫ В ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ГРУППАХ , ПОДВЕРГАВШИХСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ.
Предисловие
Для группы из 1,189 немецких мужчин, сформированной из рабочих, имеющих дело с гербицидами и инсектицидами, подвергавшихся воздействию PCDD/F, мы установили расширенный стандартизированный анализ относительной смертности (SMR) , основанный на новом количественном индексе воздействия. Этот индекс характеризует совокупную продолжительность воздействия, объединяя оцененную концентрацию PCDD / F в каждой точке времени (площадь под кривой). Значения производственных доз определены по данным крови из историй болезни 275 рабочих, применяя кинетическую модель 1-го порядка. Эти значения доз были использованы для оценки уровней воздействия для всех членов группы. Общая смертность была повышенной в группе; 413 смертных случаев выдавали результат SMR = 1.15 ( 95% CI 1.25 , 1.27) , сравниваемый со смертностью населения Германии. Полная смертность от рака (n=124) была значительно увеличена ( SMR = 1.41, 95% CI, 1.17 , 1.68). Различные участки рака показали значительно увеличенный SMR. Индекс воздействия использовался для анализа SMR общей смертности от рака в зависимости от дозы. Для TCDD наблюдалась значительная тенденция (Р = 0.01) для SMR с увеличенным совокупным воздействием PCDD / F. SMR в первой квартиле воздействия ( 0 – 125 * 2 нг / кг * год) был равен 1.24 (95% CI 0.82 , 1.79 ), увеличиваясь до 1.73 (95% CI 1.21, 2.40) в последней квартиле ( ≥ 2503.0 нг / кг *год ). Для всех родственных, объединненых как токсические эквивалентности (TEQ) и использующихся как международные факторы токсической эквивалентности, наблюдалась значительное увеличение смертности от рака во второй квартиле (360.9 – 1614.4 нг / кг *год , SMR = 1.64 ; 95% CI 1.13 , 2.29) и четвертой квартиле ( ≥ 5217.7 нг / кг *год , TEQ , SMR = 1.64 , 95% CI 1.13 , 2.29 ). Тест Тренда был незначительным. Результаты оправдывают использование этой группы для количественной оценки риска от TCDD и в меньшей степени для TEQ.
Цели
Хотя имелось значительное количество исследований TCDD и родственных составов на биохимию здоровья за последние 20 лет, ставится вопрос, является ли повсеместное присутствие этих веществ в окружающей среде реальным фактором риска для человека. Важной причиной интереса явилось установление TCDD сильным канцерогенным веществом. Это доказано результатами недавних исследований смертности в профессиональных группах и по экологическим причинам. В отличие от более ранних исследований, воздействие TCDD было подтверждено концентрацией в биологическом материале.
Несколько попыток было сделано для определения риска рака под действием окружающей среды, или определить безопасную зону. Доступные оценки риска были получены в основном по результатам онкогенности животных. Данные исследований для человека еще не используются из-за недостатка результатов относительно дозы, чтобы определить численно величину риска для определенных доз. Первое приближение к количественному анализу связи реакции дозы и раковыми опухолями было недавно издано для групп рабочих, подвергшихся воздействию полихлорированных дибензо-n-диоксинам (фуранам).
Оценка для уровней PCDD / F в крови на конец занятости была получена для всей группы с использованием базы данных из 190 рабочих. Увеличение концентрации PCDD в крови ( нг / кг / год ) было оценено регрессией уравнений по окончании воздействия ( пересчитаны в соответствии с измерениями в крови с использованием предположений первого кинетического закона ) с учетом продолжительности работы в различных производственных отделах. Эти оценки были затем использованы для рассчетов ожидаемых уровней PCDD / F в крови на конец воздействия для всех членов группы путем умножения рабочего времени на оценки ежегодных увеличений. Используя эти результаты , демонстировалась дозо-зависимая связь между раком и воздействием PCDD / F. Использование этих результатов для оценки уровня риска рака имеет отдельные ограничения:
Во-первых, процедура оценки используемая в этом документе не принимала во внимание устранение втечение подвергания , которое приводит к нелинейному увеличению (рис 1)
Во вторых, период рабочего времени в различных отделах не рассматривался в статистической модели. Это увеличивает возможность того, что рабочий начинал работать с высоким загрязнением сначала, затем длительное время работал в отделе с низким подврганием. Это могло бы дать низкие показатели в крови, основывающиеся на окончании выделения из-за воздействия.
В заключение, уровни параметров крови на конец воздействия не соответствуют оценке риска для диоксинов с отношением к дозе фона.
Для пояснения вышеупомянутого положения на Рис.1 показано значение уровня ТСDD в крови для гипотетического лица со значением дозы 1 нг / кг / год и выше к 20-летнему возрасту с последующим 10-летним воздействием к значению уровня в 20 нг / кг / год, измеренному через 20 лет после окончания воздействия сравнительно к кривой уровня TCDD в крови для лиц 50-летнего возраста со значением дозы в 1 нг / кг / год и выше. Некоторые параметры дозы выборочно меняются:
- максимум концентрации , которое лицо испытало за какое-то время
- уровень на конец воздействия (необязательно идентифицируется с
максимумом концентрации сверх времени)
- интеграл концентрации через какое-то время (область под кривой).
Область под кривой была выбрана для анализа оценки риска, потому что она представляет изменения в концентрации через какое-то время и отражает кумулятивные воздействия диоксинов и фуранов в течение жизни .
Этот документ представляет базовые соображения по использованию групп для оценки риска и описывает конструкцию переменной дозы и связь анализа 'Доза-реакция' для рака, ссылаясь на население Германии.
Материалы и методы
Основные методы, используемые в этих исследованиях, следуют за «Manz et al» и «Flesch-Janys et al». Группа составлена из 1189 мужчин, работающих с 1 января 1952 г. или позже не менее 3-х месяцев.
Исследование закончено 31 декабря 1992г.
Оценка отношения доз.
Измерения уровней PCDD/F в крови (n = 320) или жировой ткани (n = 62) были применены для 275 рабочих (39 женщин, 236 мужчин). Два или три измерения были применены для некоторых рабочих, произведя в общем 382 анализа крови.
Уровни крови были определены ERGO лабораторией (Гамбург, Германия).
Концентрации выражены в нанограмм/килограмм крови или жирового слоя. Эквиваленты токсичности (TEQS) были рассчитаны с использованием международных факторов токсической эквивалентности (I-TEFs). Рабочие хронологии, охватывающие продолжительность занятости в 22 различных отделах были применимы для группы в целом. Рабочие, чья концентрация ко времени измерения превысила 95% населения Германии, были включены для оценки значений дозы. Значения дозы использовались, чтобы оценить концентрацию каждого родственного в каждой точке для всех членов группы. Накопленные уровни PCDD/F, выраженные в нанограмм/килограмм жиров крови *годы , были рассчитаны интегральным методом и использованы в анализах стандартизированного отношения смертности (SMR).
Вычисление стандартных отношений смертности.
Стандартизированные отношения смертности были рассчитаны с использованием пол-, возраст-, и календарный год -определенные показатели смертности населения Германии с 1952 по 1992гг. (Федеральное статистическое агенство, Германия, персональная связь). Конфидициальные периоды (СI) были рассчитаны с помощью распределения Пуассона для наблюдаемых случаев. SMR были оценены для всех групп и для классифицированных уровней воздействия внутри четырех групп согласно рассчетной площади под кривой. Человеко-годы были рассчитаны, принимая во внимание продвижение лица через классы воздействия. Тренд всех испытаний был определен линией регрессии SMR с учетом определенных воздействий на отобранные группы людей.
Результаты
Уровни PCDD / F в крови.
Данные уровней крови или жировой ткани были доступны для 275 рабочих.
Таблица 1 показывает наглядные параметры для уровней PCDD/F. Среднеарифметическое для ТСDD было 101,3 нг/кг (минимум-2,0; максимум-2252 нг / кг ). Для сверх хлоринадного РСDD/F без ТСDD, рассчитанного как международный эквивалент токсичности (I-TEQ), значение было 89,3 (минимум-5,0;максимум-1131,9).
Оценка уровня дозы .
Оцененные уровни дозы ТСDD показаны в таблице 3.
Высший показатель дозы был получен для трихлорфенолового отдела перед изменением процесса производства в 1957 (3376,4 нг / кг жира крови / год ). Для 2,4,5-Tрихлорфенолоацетатнокислотного (2,4,5-T) и трихлорфенолового (ТСР) отделов после 1957 года значения доз имели тотже самый порядок величины (154,6 и 121,1 нг / кг жира крови / год ). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка была 48,2.
Все эти оценки значительно отличались от нуля ( r £ 0,01). В соответствии с величиной оценок в модели со всеми 22 отделами производства (данные не показаны), другие отделы были сгруппированы в 2 группы, с полученными уровнями в 30,2 и 6,7 нг / кг / год. Один металлург и два рабочих в ТСР отделе, выпавшие из регрессивной диагностики, были исключены из конечной модели. Оценка мощности ТСDD дозы для металлургов была уменьшена этим исключением от 184 нг / кг / год до 48,2 нг / кг / год; а что касается ТСР отдела, то до 1957 года оценка мощности ТСDD дозы уменьшена с 3781,3 до 3376,4 нг / кг / год. Однако данные для различных интервалов времени были разбросаны. Влияние пола или короткого периода занятости на величину дозы не было заметным. Данные для этих последних исследований были также разбросаны.
Рис.2, который иллюстрирует построение модели, сравнивает концентрации ТСDD в конце занятости, рассчитанной из измеряемых уровней , с концентрациями ТСDD, предсказанными моделью. Символы указывают различные продолжительности занятости. Коэффициент корреляции ряда Спирмана для сравнения оценивался с измеренным уровнем и был 0,53.
Оцененные значения доз для сверх хлоринатных родственных соединений без ТСDD выражены как I-TEQs и показаны в табл.3. Высшие значения доз были обнаружены для отдела теплового разложения (116,6 нг / кг / год; 95% СI 90.2, 142.9). Отдел производства ТСР выдавал значение доз в 90,0 нг / кг / год (95% СI 15.1, 164.8) для периода перед 1957 годом – главным образом приводился высокой оценкой для пентадиоксина -- и 35,9 нг / кг / год (95% СI 8.8 , 62.9). Для рабочих, занятых ручным трудом, оценка составляла 34,4 нг / кг / год (95% СI 18.1, 15.6). Оценкки для других отделов располагались от 0 для администрации до 33,8 нг / кг / год для «2,4,5-T» отдела.
Уровни доз не были рассчитаны для 2,3,7,8-тетра- и 1,2,3,7,8-пентахлородибензонофурана из-за недостатка оценки периода полураспада. Однако уровни крови этих родственных соединений обычно не выходили из диапазона повсеместных уровней фонов и не вносились по существу к общему количеству TEQ. Корреляционные коэффициенты ряда Спирмана для высших хлоринат родственных соединений изменялись между 0,26 для гептадиоксина и 0,60 для 1,2,3,4,7,8,9-гептафурана.
Что касается b-НСН, то наивысшим значением дозы обладал отдел теплового разложения (46,5 мг / л крови / год; 95% СI 33.1, 60.0), за которым следовал отдел синтеза НСН (31,9 мг / л крови / год; 95% СI 15.5, 47.7). Для моющего отдела оценка была также высока (31,6 мг / л крови / год; 95% СI 15.45, 47.7 ), но она базировалась только на четырех измерениях. Оценки для других отделов распределялись от 0 для администрации и 17,7 мг / л крови / год. Коэффициент корреляции ряда Спирмана был 0,72 (r < 0,01). Рис.3 показывает оценку кривой «время / концентрация» для членов одной группы.
Дата: 2019-07-24, просмотров: 196.