КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТЕТ

Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТЕТ

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Патофизиология печени.

Печёночная недостаточность.

Выполнил студент

группы 1304 Динаев Д.С.

Проверил к.м.н.,

ст. преподаватель

Галлямов Р.М.

Казань, 2004

ИНДИКАТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ - ФЕРМЕНТЫ

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем, все клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов, определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного, липидного обмена, большинство реакций детоксикации, с лизосомами – основные гидролазы.

В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь их разрушения – прижизненная термическая инактивация. Некоторые ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j – глутамилтранспептидаза) или с мочой ( амилаза).

В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и

их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.

Выделяют следующие группы ферментов.

Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).

Индикаторные ферменты выполняют внутриклеточные функции (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолаза и др.) В физиологических условиях их содержание в крови небольшое.

Экскреторные ферменты образуются в печени, в физиологических условиях выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза, 5 – нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).

По локализации ферменты подразделяют следующим образом:

а) универсально распространенные ферменты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – аминотрансферазы, фруктозо –1 – 6 – дифосфатальдолаза;

б) печеночноспецифические ( органоспецифические) – ферменты, активность которых выявляется только в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо – А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза и др.);

в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5 - нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, j – глутамилтранспептидаза);

г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл гепатоцита:

· Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);

· Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);

· Лизосомальные ( кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,

a –глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, b – глюкуронидаза, рибонуклеаза,);

· Микросомальные (глюкозо – 6 –фосфатаза );

· Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

· Эндоплазматические ( ферменты детоксикации и конъюгации).

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Все заболевания печени в зависимости от характера альтерации условно делят на следующие группы: гепатоцеллюлярные ( гепатиты, циррозы), холестатические, инфильтративные и опухолевые.

Вторичные патологические изменения являются общими для всех групп заболеваний. Поврежденные гепатоциты нарушают нормальный отток желчи. Непроходимость или воспаление желчных путей вызывают патологические изменения независимо от причины и характера поражения.

Печеночная недостаточность – это патологическое состояние всего организма, обусловленное недостатком нормально функционирующих гепатоцитов и характеризующееся комплексными нарушениями обмена веществ, дезинтоксикационной функции печени в сочетании с поражением мозга. При печеночной недостаточности нарушаются одна или несколько функций печени.

Острая (фульминативная) печеночная недостаточность – это следствие быстрой ( в течении нескольких недель или даже быстрее) потери печенью 90 или более процентов нормальных гепатоцитов вследствие их массивного некроза ( молниеносные формы острого вирусного или алкогольного гепатита, лекарственные поражения, пищевые и промышленные яды, сепсис, эндотоксикоз, вирусы герпеса, цитомегаловирус, Коксаки, вирус инфекционного мононуклеоза, острая гиповолемия, шок, гемолиз, острая надпочечниковая недостаточность, ожоги). При острой печеночной недостаточности в первую очередь падает утилизация печенью метаболитов, образуемых при осуществлении цикла лимонной кислоты, то есть лактата, пирувата, альфа – кетаглютарата. Эти метаболиты представляют собой органические кислоты, диссоциирующие во внеклеточной жидкости. В результате аккумуляции и диссоциации этих кислот во внутренней среде развивается метаболитический ацидоз, который путем падения ОПСС ведет к трудно устраняемой артериальной гипотензии.

Хроническая печеночная недостаточность развивается при поражениях печени аутоиммунного генеза, сердечной недостаточности, болезнях, сопровождающихся повреждением паренхимы печени (гепатиты, гепатозы, циррозы, опухоли, гельминтозы), генетических нарушениях обмена веществ (гликогенозы, галактоземия и др.); ЖКБ или опухолях, закрывающий общий желчный поток (в этом случае в результате накопления желчи в желчевыводящих путях повышается давление в желчных ходах и капиллярах, что ведет к нарушению секреции желчи гепатоцитами, ибо им теперь приходится преодолевать возросшее сопротивление; происходит массивное накопление компонентов желчи в печеночных клетках с их последующей гибелью и развитием соеденительной ткани – билиарный цирроз).

Выделяют два основных синдрома печеночной недостаточности:

Синдром холестаза

Метаболитические нарушения

Нарушение белкового обмена

Печень ответственна как за основание анаболические, так и за катаболические процессы обмена белков.

Синтез белков в печени осуществляется из свободных аминокислот. Это, прежде всего экзогенные аминокислоты, поступающие с кровью воротной вены из кишечника. Приток этих аминокислот в печень зависит от количественного и качественного состава пищи активности пищеварительных ферментов, фазы пищеварения и т.д. Эндогенные аминокислоты образуются в организме вследствие физиологического клеточного распада в других органах. Небольшое количество аминокислот образуется в самой печени из углеводов и жирных кислот.

Печень – место синтеза альбуминов, фибриногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, основной массы альфа и бета – глобулинов, гепарина. Синтез белков осуществляется в гепатоцитах рибосомами. Собственные белки и ферменты печеночных клеток синтезируются на свободных рибосомах и полисомах гиалоплазмы гепатоцитов, не связанных с мембранами эндоплазматической сети. Синтез белков «на экспорт» осуществляется рибосомами зернистой эндоплазматической сети.

Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы сопровождаются снижением белково-синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур. Нарушается контакт рибосом с эндоплазматическим ретикулумом вследствие редукции мембран и уменьшения их белкового компонента.

Снижение белково-синтетической функции печени имеет следующие проявления:

1)Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме. Кроме того, известно, что альбумины участвуют в поддержании коллоидного состояния глобулинов крови, и последние легче выпадают в осадок (на этом основана проба Вельтмана, тимоловая проба).

2) Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому так же может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

3) Снижение продукции транспортных белков ( трансферрина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.)

Расщепление белков до образования мочевины так же осуществляется в печени.

В гепатоцитах активно идут процессы утилизации аминокислот: их дезаминирование, переаминирование (трансаминирование) и декарбоксилирование. При значительных поражениях паренхимы, особенно при массивных никрозах, повышается уровень свободных аминокислот, остаточного азота в крови, при этом значительная часть аминокислот выделяется с мочой.

Нарушение реакций дезаминирования при патологи печени сказывается неблагополучно на состоянии организма, поскольку:

а) происходит усиленное выведение аминокислот с мочой, то есть организм бесполезно теряет необходимые для его жизнедеятельности вещества;

б) возрастает интенсивность декарбоксилирования аминокислот, что ведет к образованию биогенных аминов , например, гистамина;

в) усиливается интенсивность так называемых альтернативных путей их обмена, в ходе которых возможно образование токсических продуктов и даже обладающих канцерогенными свойствами ( некоторые продукты нарушенного обмена триптофана).

Для характеристики аминокислотного спектра крови определяют аминокислотное соотношение:

Вал + Лей + Изолей

_________________ = 3,0 – 3,5

Фен + Тир

При печеночной недостаточности это соотношение снижается.

Печень осуществляет катаболизм нуклеопротеидов с их расщеплением до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. В печени последние превращаются в мочевую кислоту, выделяемую почками. Важно отметить, что конечные этапы катаболитических изменений белковых тел в печени одновременно представляют ее детоксицирующую функцию.

Нарушение липидного обмена

Печень играет ведущую роль в обмене липидных веществ – нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано с ее желчевыделительной функцией: желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике. При нарушении образования или выделения желчи жиры в повышенном количестве выделяются с калом. Желчь усиливает действие панкреатической липазы и вместе с рядом других веществ участвует в образовании хиломикронов. Гепатоциты с помощью микроворсинок непосредственно захватывают липиды из крови. В печени осуществляются следующие процессы обмена липидов: окисление триглицеридов, образование ацетоновых тел, синтез триглицеридов (ТГ) и фосфолипидов, синтез липопротеидов, холестерина.

Гидролиз ТГ на глицерин и жирные кислоты происходит под действием внутрипеченочных липолитических ферментов. Печень является центральным местом метаболизма жирных кислот. В ней происходит синтез жирных кислот и их расщепление до ацетил-кофермента А, а так же образование кетоновых тел, насыщение ненасыщенных жирных кислот и их включение в ресинтез нейтральных жиров и ФЛ с последующим выведением в кровь и желчь. Катаболизм жирных кислот осуществляется путем бета - окисления, основной реакцией которого является активирование жирной кислоты с участием кофермента А и АТФ. Освобождающийся ацетил-кофермент А подвергается полному окислению в митохондриях, в результате чего клетки обеспечиваются энергией.

Кетоновые тела (ацетоуксусная, бета – оксимасляная кислоты и ацетон) образуются исключительно в печени. Возникающий в патологических условиях кетоз связан с диссоциацией кетогенеза в печени и утилизацией кетоновых тел в других органах. Из жирных кислот, глицерина, фосфорной кислоты, холина и других оснований печень синтезирует важнейшие составные части клеточных мембран – различные ФЛ. Синтез нейтральных жиров и фосфолипидов связан главным образом с митохондриями, а также с гладкой эндоплазматической сетью.

Синтез холестерина в основном происходит в печени и кишечнике. Он представляет собой важную составную часть плазмы крови и используется для синтеза кортикостероидных гормонов, витамина Д, желчных кислот и липидных структур мембран. Основная масса холестерина синтезируется гладкой эндоплазматической сетью. Уровень холестерина поддерживается постоянным в результате синтеза, катаболизма и выведения избыточного количества с желчью в кишечник; пятая часть его выделяется с калом, а большая часть всасывается вновь, обеспечивая печеночно-клеточную циркуляцию. Печеночные клетки полностью ответственны за удаление избыточного количества холестерина с желчью. Нарушение печеночно-клеточной циркуляции вследствие окклюзии желчевыводящих путей приводит к резкому возрастанию синтеза желчных кислот из холестерина.

Если гепатоцеллюлярные болезни снижают число нормальных гепатоцитов до определенного уровня, то падение синтеза холестерина в печени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина.

Если внешние по отношению к печени системные растройства обмена веществ приводит к гиперхолистеринемии, то печень начинает выделять с желчью больше холестерина, и его концентрация в желчном пузыре растет. Рост содержания холестерина в крови предрасполагает к формирования камней желчного пузыря.

В печени происходит синтез липопротеидов, особой транспортной формы ФЛ.

При повреждении гепатоцитов синтез ФЛ в них угнетается и накапливаются нейтральные липиды, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание ТГ может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток.

Среди причин можно выделить следующие:

1) Нарушение кровоснабжения печени по системе печеночной артерии (при патологии сердца, анемиях, снижении ОЦК и т.д.);

2) Гипоксемии различного генеза;

3) Инфекционные, вирусные поражения гепатоцитов;

4) Действие токсических веществ (четыреххлористый углерод, фосфорорганические вещества: хлорофос, карбофос, и др.; хлороформ и пр.);

5) Углеводное голодание (сахарный диабет, полное голодание или длительное малокалорийное питание), поскольку именно глюкоза является основным поставщиком молекул АТФ;

6) Снижение интенсивности утилизации в печени жира (например, при длительном действии алкоголя);

7) Нарушение синтеза в печени белков, в том числе составляющих белковую часть транспортных липопротеидных комплексов, в результате чего превалирует образование ЛПНП и ЛПОНП;

8) Избыточный синтез жиров из углеводов ( при чрезмерном употреблении углеводов, перекрывающем энергетические потребности организма);

9) Нарушение синтеза ФЛ. Известно, что ФЛ значительно более «водорастворимы», чем жиры. Они быстро покидают гепатоциты, поскольку активно используются для новообразования клеточных и субклеточных мембран. Для синтеза же ФЛ кроме глицерина и жирных кислот нужна фосфорная кислота и азотистые основания, для образования которых необходимы метильные группировки, донаторами которых являются метионин и холин. Вот почему на ранних этапах жирового перерождения печени показано назначение последних.

10) Все случаи длительной гипергликемии (алиментарной, транспортной, ретенционной), что сопровождается поступление избыточного количества жира в гепатоциты.

При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие. Роль желчных кислот в обмене холестерина значительна, поэтому различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются серьезными нарушениями обмена холестерина.

В крови при патологии печени содержание эфиров холестерина снижено, а уровень свободного холестерина повышен.

Известно, что в печени происходит детоксикация жирных кислот с короткой цепью (ЖККЦ), образующихся в кишечнике под влиянием бактериальной флоры ( бутановая, валериановая, капроновая и др.).

Нарушение функции печени сопровождается увеличением содержание не только ЖККЦ, но и жирных кислот с длинной цепью. Для головного мозга наиболее токсичнее бутановая и изовалериановая кислоты. ЖККЦ транспортируются альбумином, поэтому в условиях гипоальбуминемии ЖККЦ накапливаются в тканях мозга и синапсах. При избыточном образовании ЖККЦ связывающие способности альбуминов могут быть исчерпаны.

ЖКККЦ ингибирует синтез мочевины и активность глутаминовой дегидрогеназы (два основных пути утилизации аммиака), нарастает гипераммониемия. Они обладают способностью потенциировать токсическое действие аммиака, и их синергический эффект оказывается значительно выше. ЖККЦ оказывают прямое воздействие на нейронные и синаптические мембраны, блокируя транспорт ионов на мембране нейрона и, соответственно, проведение импульсов.

Нарушение обмена железа

В норме дневной рацион человека содержит около 10-20 мг железа, из которых всасывается 1-1,5 мг. Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше потребность, тем больше железа всасывается. Всасывание происходит в верхнем отделе тонкой кишки. В клетках слизистой оболочки железо находится в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде фермента, который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слущивания клеток. Таким образом, ферритин-белок, депонирующий железо. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану гепатоцита и связывается с трансферрином, основным транспортным белком железа в крови. Трасферрин является гликопротеином, синтезируемым в печени. Общая железосвязывающая способность сыворотки обусловлена трансферрином. В норме трансферрин насыщен железом примерно на треть. Физиологическое поглощение железа ретикулоцитами и гепатоцитами зависит от рецепторов трансферрина на клеточной поверхности, которые обладают сродством преимущественно к трансферрину, связанному с железом. Комплекс железа с рецептором входит внутрь клетки, где железо высвобождается. При насыщении клетки железом клеточные рецепторы трансферрина уничтожаются. Когда происходит полное насыщение трансферрина, железо циркулирует в формах, не связанных с трансферрином, в виде соединений с низкомолекулярными хелаторами. В такой форме оно легко поступает в клетки независимо от степени насыщения их железом.

Содержание железа в организме взрослого человека составляет 4-5г, из них 3 г – в составе гемоглобина, миоглобина, каталазы и других дыхательных пигментов или ферментов. Остальное железо депонируется.

Печень – основное место хранения железа, всасывающегося в кишечнике. При ее предельном насыщении железо откладывается в других паренхиматозных органах, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и клетки передней доли гипофиза. Ретикулоэндотелиальная система становится местом преимущественного отложения железа лишь при его внутривенном введении. Железо из разрушенных эритроцитов накапливается в селезенке.

При небольших запасах железа, как уже было отмечено, оно хранится в виде ферритина. При избыточном поступлении в клетку железо откладывается в виде пигмента гемосидерина, который локализуется в лизосомах. Все повреждения печени, вызванные повышенным содержанием железа, получили общее название гемосидерозы (преимущественное накопление железа в ретикулоэндотелиальной системе).

Преимущественное накопление железа в паренхиматозных клетках – это гемохроматоз. Клиническое понятие сидерозов (болезней накопления железа) включает наследственный гемохроматоз и синдром гемохроматоза вследствие анемий, алкогольного цирроза, массивных трансфузий, хронического гемодиализа.

Возможны несколько механизмов повреждающего действия железа на печень. Под влиянием железа усиливается перекисное окисление мембран органелл, что приводит к нарушению функций лизосом, митохондрий и микросом, снижению активности цитохром - С - окидазы митохондрий. Нарушается стабильность мембран лизосом с выделением гидролитических ферментов в цитозоль. Перегрузка железом приводит к активации звездчатых клеток печени и усилению синтеза коллагена типа I, формируется фиброз и цирроз печени.

Нарушение обмена меди

С пищей за сутки в организм поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым в печени церулоплазмином, циркулирует в крови, обязательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, и экскретируется с желчью.

При наследственном дефекте синтеза церулоплазмина (болезнь Вильсона – Коновалова, или гепатоцеребральная дистрофия или гепатолентикулярная дегенерация) увеличена абсорбция меди в кишечнике и экскреция ее с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь накапливающая в тканях, блокирует SH – группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

Церулоплазмин синтезируется исключительно в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина, снижая и без того недостаточное его содержание.

Механизмы токсичности меди. Медь является прооксидантом, и ее накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов, которые вызывают повреждение мозга и печени. Это подтверждается снижением содержания в печени антиоксидантов (восстановленного глютатиона и витамина Е); увеличением циркулирующих продуктов ПСОЛ. Митохондрии печени могут играть главную роль в генерации свободных радикалов, и в тоже время они являются потенциальными мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи митохондрий и снижение активности цитохром – С – окидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи. Повреждающее действие меди связано также с инактивацией ферментов митохондрий головного мозга.

Медь легко соединяется с SH – группами глутатиона и многих ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС. Сходное повреждение имеется в печени с включением в митохондрии нерастворимой формы меди.

В начале заболевания при болезни Вильсона - Коновалова медь накапливается экстрализосомально, в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH – группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и ТГ, что ведет к стеатозу. В дальнейшем медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть ее поступает в кровь. Медь, сконцентрированная в лизосомах, вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с выходом кислых гидролаз. Наблюдается некроз гепатоцитов, развивается хронический гепатит и гемолитическая анемия. Усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу.