Рецепторы представляют собой макромолекулярные белковые комплексы, обеспечивающие узнавание сигнальных молекул клеткой. Существует ряд положений, характеризующих роль рецепторов в межклеточной сигнализации.

1. Рецепторы определяют количественные связи между концентрацией действующего вещества и биологическим эффектом – общее количество рецепторов ограничивает максимальный эффект, вызываемый сигнальными молекулами. При этом аффинитет (прочность связывания) рецептора к лиганду определяет концентрацию вещества, способную вызвать биологический эффект, т. е. образовать достаточное количество связей «вещество – рецептор».

Физиологический эффект на малые дозы вещества возрастает прямо пропорционально его концентрации. По мере ее увеличения прирост ответной реакции снижается и, в конечном итоге, дальнейший рост концентрации действующего вещества не приводит к усилению ответа клетки.

Чувствительность клетки к определенной концентрации действующего вещества зависит не только от его сродства к рецептору, но и от количества последних. В случае наличия «избыточных» рецепторов максимальный эффект может наблюдаться и при более низкой концентрации действующего вещества.

Так, максимальный ответ сердечной мышцы при стимуляции β-адренорецепторов достигается даже в условиях фармакологической блокады 90 % от их общего числа. При избыточности рецепторов лиганды с низким сродством к рецептору способны вызвать максимальный ответ даже при низкой концентрации.

2. На уровне рецепторов реализуется действие агонистов и антагонистов – химических веществ, способных в той или иной степени взаимодействовать с рецепторами.

Агонисты – это эндогенные (физиологические агонисты) или экзогенные (фармакологические агонисты) химические вещества с сигнальными свойствами, регулирующие функции рецептора при связывании с ним. В зависимости от способности вызывать максимальный эффект при связывании со всеми доступными рецепторами они подразделяются на две группы:

• полные агонисты: при оккупации ими всех рецепторов достигается максимальный эффект;

• неполные (парциальные) агонисты: вызывают меньшую ответную реакцию клетки при связывании всех рецепторов. Их неспособность вызывать «полный» максимальный эффект не связана с низким аффинитетом, т. е. они способны взаимодействовать со всеми доступными рецепторами. По всей видимости, парциальные агонисты хоть и вызывают некоторые изменения конформации рецептора, но их оказывается недостаточно для полной его активации.

Антагонисты – химические вещества экзогенного происхождения, которые, взаимодействуя с рецептором и не изменяя его функций, предупреждают связывание с ним агониста. В результате наблюдается блокада биологического эффекта. В зависимости от того, обратимо или необратимо они конкурируют с агонистом за связывание с рецептором, антагонисты подразделяются следующим образом:

• конкурентные антагонисты: увеличение их концентрации постепенно приводит к полному подавлению реакции на действие агонистов, справедливо и обратное – увеличивая концентрацию агониста, можно подавить ответ клетки на действие конкурентного антагониста;

• необратимые антагонисты: сродство данных веществ к рецептору может быть столь выраженным, что последний становится вовсе недоступным для действия агониста. Необратимость эффекта может быть вызвана ковалентным связыванием сигнальной молекулы и рецептора. В результате число оставшихся свободных рецепторов может быть настолько мало, что даже высокие концентрации агониста не в состоянии вызвать максимально возможный эффект. В случае избыточности рецепторов эффективность применения необратимых антагонистов может существенно снижаться.

Понятие «антагонизм» не ограничивается только взаимодействием вещества и рецептора. При химическом антагонизме одно вещество препятствует действию другого за счет простой инактивации, являющейся следствием их взаимодействия. Для его проявления взаимодействующие вещества вовсе не нуждаются в рецепторах. Физиологический антагонизм основан на способности различных веществ одновременно активировать механизмы, приводящие к противоположным биологическим эффектам.

3. Рецепторы ответственны за избирательность действия веществ – размер, форма, распределение электрических зарядов на поверхности сигнальной молекулы определяют возможность ее связывания с рецептором. При этом авидность представляет собой меру способности, с которой вещество взаимодействует с рецептором (легкость связывания).

Модифицируя химическую структуру веществ, можно существенно изменить (уменьшить или увеличить) аффинитет вещества к рецептору.

Вещество взаимодействует с рецептором за счет образования химических связей: ковалентных, электростатических и гидрофобных. При этом их прочность убывает в вышеупомянутом ряду, а электростатические взаимодействия являются самыми распространенными.

Фармакологические препараты, которые связываются с рецепторами посредством слабых взаимодействий, обладают высокой селективностью (избирательностью) действия по сравнению с препаратами, использующими ковалентное связывание. Другими словами, взаимодействие, основанное на образовании слабых химических связей, требует «тонкой» подгонки структуры рецептора по отношению к действующему веществу.

Десенситизация рецепторов.

При многократной аппликации действующего вещества наблюдается уменьшение клеточного ответа. Впервые явление десенситизации было исследовано при изучении действия ацетилхолина в нервно-мышечном препарате лягушки. Оказалось, что оно определяется свойствами самого рецептора, поскольку модулируется при его фосфорилировании. Десенситизация обратима: так, повторная аппликация агониста через 15 минут после его удаления вызывает ответ, сравнимый по величине с первоначально наблюдаемым.

В физиологических условиях десенситизация холинергической передачи в нервно-мышечном синапсе не играет существенной роли. В то же время десенситизация в некоторых ГАМК- и глутаматергических синапсах является важным фактором, определяющим активность в постсинаптической клетке. Десенситизация характерна и для метаботропных рецепторов, функционирование которых опосредуется G-белками. В этом случае модуляция активности рецепторов осуществляется за счет их фосфорилирования А-киназой или специфическими киназами, связанными с G-белком.