Выведение образовавшегося у плода билирубина происходит через плаценту в кровь матери, имеющую большую связывающую способность, и метаболизируется в печени. Трансплацентарным путем билирубин переходит в неконъюгированной форме, плацента не способна к конъюгации и конъюгированный билирубин через нее не проходит ни в этом, ни в другом направлении.

Меконий содержит смесь конъюгированного и неконъюгированного билирубина, на основании чего надо предполагать, что к концу беременности билирубин начинает выделяться печенью или попадает в меконий через слизистую оболочку кишечника. Кроме того, неконъюгированный билирубин находится в рассеянном количестве в амниотической жидкости, а также связывается с альбумином.

Среднее содержание билирубина в пуповинной крови равно 27 — 29 мкмоль/л (1,6 — 1,7 мг/100 мл) и варьирует от 9 до 50 мкмоль/л (0,5 — 3,0 мг/100 мл). Непосредственно после перевязки пуповины начинается увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови и, если его уровень выше 70 — 85 мкмоль/л (4 — 5 мг/100 мл), развивается видимая желтуха, обозначаемая как физиологическая, если отсутствуют признаки чрезмерного образования или ретенции.

Причиной послеродового подъема содержания билирубина является временное нарушение равновесия между его образованием и выведением, возникшее вследствие внезапного прекращения трансплацентарной экскреции.

Феномен имеет комплексный характер: продукция билирубина по отношению к массе тела у плода и новорожденных превышает более чем в два раза таковую у взрослых, именно потому, что продолжительность жизни эритроцитов в этом возрасте короче и объем циркулирующей крови больше.

При этом активность гемоксигеназы, служащей катализатором превращения гема в желчный пигмент, у новорожденных соответствует норме или даже повышена. С другой стороны способность выведения билирубина временно снижена.

Только после истечения 3 — 4 дней после рождения доношенный новорожденный способен выводить новообразующийся или накопленный в тканях билирубин, у недоношенного ребенка такой срок еще больше.

Основной причиной является низкая активность глюкуронилтрансферазы, подтвержденная как в клинике, так и в эксперименте, а также сниженное образование глюкуроновой кислоты из ее прекурсоров. Было доказано, что некоторое значение имеет энтерогепатальная циркуляция.

В отличие от взрослых, у новорожденных конъюгированный билирубин, находящийся в меконий в количестве до 175 мг, не редуцируется в билирубин, а распадается на фракции под влиянием бетаглюкуронидазы, которая содержится в кишечнике новорожденного в большом количестве.

Освобожденный неконъюгированный билирубин всасывается через слизистую кишечника и посредством портальной циркуляции снова загружает печеночную конъюгацию, особенно в условиях замедленного выделения мекония.

В случае высокой концентрации неконъюгированного билирубина в экстрацеллюлярной жидкости градиент действует в обратном направлении и билирубин может отчасти выводиться через слизистую кишок. Кроме низкой активности конъюгирующей системы, которая имеет несомненно решающее значение, в выведении билирубина неблагоприятно отражаются и другие факторы, в первую очередь недостаток транспортных белков У и Z, изменения циркуляции в печени, прекращение преимущественного снабжения печени окисленной кровью из пупочной вены и шунт через венозный проток, если он не закрыт.

Способность к выделению конъюгированного билирубина печеночными клетками в желчь в период новорожденности также очень низка и повышается еще медленнее, чем связывающая способность, несмотря на то, что уровень прямого билирубина у новорожденных повышается только изредка.

Классификация желтух.

Конъюгационные желтухи

1. Гипербилирубинемия развивается у всех новорожденных в первые яни жизни, однако желтушность кожных покровов отмечается лишь у 60-70%. Концентрация билирубина (в дальнейшем именуемом Б) в сыворотке крови в первые дни жизни увеличивается со скоростью 1,7-2,6 мкмоль/л/ч и достигает на 3-4 день в среднем 103-137 мкмоль/л (Б в сыворотке пуповинной крови составляет 26-34 мкмоль/л). Увеличение уровня Б идет за счет неконъюгированной его фракции - непрямого.
Желтушность кожных покровов появляется при транзиторной желтухе новорожденных на 2-3 день жизни, когда концентрация непрямого билирубина (НБ) достигает у доношенных новорожденных 51-60 мкмоль/л. Лечения не требует.

2. Желтуха недоношенных новорожденных проявляется при уровне непрямого билирубина (НБ) в пределах 85-103 мкмоль/л и отмечается у 90-95% недоношенных детей. Более чем у 20% детей максимальная концентрация НБ в крови превышает 171 мкмоль/л и возможно в таких случаях развитие ядерной желтухи.

В отличие от физиологической желтухи у доношенных, содержание непрямого билирубина в крови недоношенных обычно выше, но накопление его идет медленнее. Если у недоношенных максимальная концентрация НБ в крови достигается к 5-8 дню и составляет в среднем 137-171 мкмоль/ л, то у доношенных пик уровня непрямого билирубина приходится на 3-й день и составляет 77-120 мкмоль/л. Снижение содержания НБ у недоношенных идет также замедленно - до 3-х и более недель. Более медленное развитие ферментных систем печени у недоношенного ребенка создает угрозу билирубиновой интоксикации. Лечение консервативное (подробности см. лечение желтушной формы гемолитической болезни новорожденных).

3. Наследственная коныогациониая желтуха (синдром Жипьберта) - наиболее распространенная. Ее частота в популяции составляет 2-6%. Передается по аутосомно-доми-нантному типу. В основе развития лежит дефект захвата билирубина гепатоцитами вследствие нарушения их функции и снижение активности глюкуронилтрансферазы печени.
Типичным признаком этого вида желтухи является отсутствие анемии, спленомегалии, ретикулоцитоза и других признаков цитолиза. Подъем непрямого билирубина в сыворотке крови не высок, случаев ядерной желтухи не описано. В постановке диагноза придается значение длительно держащейся непрямой гипербилирубинемии, анализу родословной, исключению других причин гипербилирубинемии.
Лечение. Положительный эффект достигается от применения фенобарбитала - интенсивность желтухи уменьшается или она исчезает.

4. Наследственная желтуха (синдром Криглера-Наджара). Характеризуется отсутствием глюкуронилтрансферазы в печени (I тип) или очень низкой ее активностью (II тип). При первом типе желтуха проявляется в первые дни жизни и неуклонно растет по интенсивности. НБ в сыворотке крови достигает 428 мкмоль/л и более. Типичным является развитие ядерной желтухи, отсутствие эффекта от лечения фенобарби-талом, но достигается улучшение от фототерапии. По показаниям производят заменное переливание крови.
При втором типе синдрома неонатальная гипербилирубинемия не столь тяжелая, и НБ составляет около 257 мкмоль/л (обычно не превышает 376 мкмоль/л). Развитие ядерной желтухи возможно лишь в неонатальном периоде. В ответ на терапию фенобарбиталом гипербилирубинемия и желтуха уменьшается вплоть до исчезновения, но после отмены лечении MOiyi рециуивирившь.
При обеих вариантах желтухи Криглера-Наджара показано и назначение препаратов, уменьшающих гепатоэнтерогенную циркуляцию билирубина - энтеросорбенты, холестира-мин, агар-агар. Разрабатываются и новые подходы к лечению - пересадка печени и дефектного гена.

5. Наследственная желтуха Люцея-Дрисколанаследуется по аутосомно-рецессив-ному типу и обусловлена глубоким, но транзиторным, неонатальным дефектом активности глюкуронилтрансферазы.
Высокая гипербилирубинемия представлена, в основном, непрямой фракцией билирубина и отмечается уже в первые дни жизни. Возможно развитие ядерной желтухи. Полагают, что ингибирующий конъюгацию билирубина фактор - один из гормонов беременности, т.к. он выявлен в сыворотке крови матерей.
Диагноз ставится путем последовательного исключения других гипербилирубинемий и анализа семейного анамнеза. Своевременное заменное переливание крови, фототерапия аффективны, но в озможны рецидивы заболевания.
6. Желтуха у детей, находящихся на естественном (грудном) вскармливании уегнанова или синдром Ариеса). Описана впервые в 1963 г. И. Ариесом и соавт. Обобщенные данные литературы по этим вопросам такие:
а) у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании (в том числе и донорским молоком) частота развития патологических гипербилирубинемий в течение первой недели жизни в 3 раза больше, чем у их ровесников, переведенных на искусственное вскармливание адаптированными смесями из коровьего молока;
б) обсуждается значение как причинных факторов - голодания, частоты кормлений, выраженности потери первоначальной массы тела, компонентов женского молока (прегнан-диола, активности липазы и уровня жирных кислот и др.), увеличенной реабсорбции билирубина из кишечника. Установлено, что раннее прикладывание к груди и 8-разовое кормление уменьшают частоту гипербилирубинемий у новорожденных. Однако в первые дни жизни ребенок, при неустановившейся лактации у матери, получает меньший кало-раж, чем младенец из рожка при искусственном вскармливании. Выраженность потери первоначальной массы тела также не определяет вероятность развития этой желтухи. Разноречивы мнения и об этиологической роли уровня прегнандиола в молоке матери, активность липазы и свободных жирных кислот (отсутствуют признаки повышенного ге-молиза);
в) Способствуют гипербилирубинемии у новорожденных позднее отхождение мекония (позже 12 ч жизни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина, диазоксида, салицилатов и др.
Таким образом, у разных новорожденных патогенез "желтухи от материнского молока" )жет быть гетерогенен, но все же ведущим считаются нарушения экскреции и конъюгации

Диагностическим косвенным тестом для "желтухи от материнского молока" может быть ижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским ^локом на 48-72 часа.
Лечение: фенобарбитал, адсорбенты билирубина в кишечнике (агар-агар, холестирамин и др.), фототерапия; отмена различных лекарственных препаратов (окситоцин и др.), назначаемых как матери во время-родов и кормления грудью, так и новорожденному.

7. Желтуха у детей с асфиксией и родовой травмой.В условиях гипоксии и асфиксии задерживается становление глюкуронилтрансфераз-й системы, наступает диссоциация комплекса билирубин-альбумин, повышается проница-рсть сосудов и гематоэнцефалического барьера, вследствие чего у новорожденного мо-k развиться гипербилирубинемия и даже клиническая картина ядерной желтухи.

Внутричерепные кровоизлияния и нарушения мозгового кровообращения, значительные талогематомы, возникающие в осложненных родах и родах в ягодичном предлежании, а ке значительное кровоизлияние в кожу могут быть источниками образования НБ и уси-ного проникновения его в кровь с развитием желтушного прокрашивания кожи и внут-них органов.

Клиническая картина при этом будет зависеть от тяжести гипоксически-асфиксического [цэома нарушения мозгового кровообращения и уровня билирубина в сыворотке крови. Печение: устранение гипоксически-асфиксического синдрома; назначение средств, на-Менных на уменьшение гипербилирубинемии (альбумина, энтеросорбентов и др.); частая замена крови при критических уровнях билирубина.

8. Медикаментозная желтуха. Лекарственным препаратам, которые могут связываться с глюкуроновой кислотой относят левомицетин, ментол, салицилаты, сульфаниламиды, большие дозы вит. К, хинин. Назначение их новорожденным может привести к выраженному гемолизу эритроцитов, гипер-»убинемии и развитию желтухи. При этом анемизации, обесцвечивания стула и гепато-еномегалий не бывает. В клинике лишь на фоне интенсивной гипербилирубинемии аются вялость, снижение аппетита, позднее восстановление первоначальной массы. Лечение: обеспечение достаточным количеством жидкости (5% р-р глюкозы как источника образования глюкуроновой кислоты, 10% р-р альбумина - 10-15 мл/кг ежедневно в/в, плазмозаменители); АТФ; вит. В₁ В₆, В₁₅, оротат К, энтеросорбенты для предупреждения возможного обратного всасывания билирубина из кишечника; фитотерапия, частичная замена крови.
Противопаказано назначение матери вышеперечисленных лекарственных препаратов.
9. Желтуха у детей с эндокринной патологией.Является одним из симптомов врожденного гипотиреоза и обычно имеет затяжное течение. Возникновение ее объясняют: каротинемией (печень теряет способность превращать каротин в вит.А); нарушением образования и выделения желчи; повышенной способностью кожи задерживать билирубин; дефицитом тироксина (замедляется продукция глюкуронилт-рансферазного фермента и нарушается процесс конъюгации непрямого билирубина.
Лечение основного заболевания - гипотиреоза.
Возможно возникновение желтухи у детей от матерей, больных диабетом.ДДгичина: задержка созревания глюкуронилтрансферазной системы печени у новорожденнЙ^) в связи с развитием у плода гипогликемии и ацидоза. Проявляется непрямой гипербилирубинемией и тяжелым желтушным синдромом.
Лечение направлено на нормализацию углеводного обмена и ликвидацию ацидоза. Используется 5-10% р-р глюкозы внутрь или в/в капельно; кокарбоксилаза; 4% р-р натрия гидрокарбоната; комплекс витаминов группы В. Ежедневно следует определять уровень сахара в крови и рН.

II. Гемолитические желтухи.

1. Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН).Обусловлена иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.

Желтуха при ГБН - результат повышенного гемолиза эритроцитов, гипербилирубинемии с неконъюгированным билирубином. Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костном мозге и бывает внутрисосудистым.
Желтуха отмечается уже при рождении, у большинства в первые сутки жизни. Характерными симптомами являются: вялость, адинамия, снижение сосания, угасание физиологических рефлексов, гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивания склер и слизистых оболочек. По мере повышения уровня НБ появляются симптомы билирубиновой энцефалопатии и ядерной желтухи (см. желтушная форма ГБН).

2. Желтуха при эритроцитарной мембранопатии (анемии Минковского-Шоффа-ра, пикноцитоэе и др.) В основе развития желтухи лежит повышенный гемолиз эритроцитов наследственного происхождения (роль иммунологического конфликта в генезе отвергается), В диагностике необходимо изучить родословную ребенка; исследовать мазок его периферической крови с составлением кривой Прайс-Джонса; рассчитать толщину, индекс сферичности и средний объем эритроцитов; определить осмотическую стойкость эритроцитов. Диагноз подтверждается тремя кардинальными признаками: желтухой, анемией, спленомегалией. В крови -непрямая гипербилирубинемия, микросфероцитоз, снижена минимальная осморезистентность эритроцитов (0,7-0,56%), повышена максимальная - до 0,3-0,25%, высокий ретикулоцитоз, нормобластоз. Нередко наблюдаются острые кризы с тяжелыми симптомами. В моче обнаруживают уробилинурию. В костном мозге - резкое усиление эритропоэза. Реакция Кумбса отрицательная. Течение волнообразное. Усиление гемолиза эритроцитов провоцируется интеркуррентными заболеваниями.
Лечение: радикальным и эффективным в 100% случаев является спленэктомия в возрасте не ранее 5 лет; при частых кризах прибегают к спленэктомии в более раннем возрасте. Симптоматическое лечение - курсовая желчегонная терапия, гепатопротекторы для профилактики образования желчных камней в желчном пузыре и протоках. Лечение кортикостеро-идами, витаминами и преапаратами крови малоэффективно.

3. Пикноцитоз у новорожденных (эритроциты с "шиловидными отростками"). Выявляется уже в первые дни жизни, у недоношенных - на 3-4 неделе жизни с витамин Е-дефицитной анемией. Кроме измененной морфологии эритроцитов у таких детей низкий уровень гемоглобина, тромбоцитоз, отеки, высокий НБ.
Лечение вит. Е в дозе 10мг/кг в сутки в течение 10-14 дней приводит к выздоровлению. Аналогичная клиника и при эллиптоцитозе у новорожденных с гемолитической анемией. К концу неонатального периода - 2-4 недели жизни - уже обнаруживается типичная рваль-»форма эритроцитов, подтверждающая диагноз.

4. Гемолитическая желтуха наследственного генеза. Возможна при эритроцитарной ферментопатии за счет дефицита глюкозо-б-фосфатде-эогеназы, гексокиназы и других ферментов. Желтуха сопровождается высокой гиперби-убинемией в неонатальном периоде на фоне анемии. Кроме анемии и желтухи в клини-|меют место нарушение общего состояния, гипервозбудимость и иногда повышение тем-атуры, рвота, бледность, спленомегалия; в крови - высокий ретикулоцитоз, нормобластоз. юцирует эту патологию гипоксия, ацидоз, нитрофурановые препараты, парацетамол, ан-стаминные лечебные средства, ацетилсалициловая и аскорбиновая кислоты. Диагноз ят на основании спектрофотометрического или цитохимического определения активно-| ферментов эритроцитов.
Лечение: предусматривает устранение факторов, провоцирующих гемолиз; назначение йтромассы или частичного, заменного переливания крови, симптоматическую терапию.

5. Гемолитическая желтуха, возникающая при гемоглобинопатиях (таласемии, товидно-клеточной болезни).
Эти заболевания связаны с аномалией белковой части молекулы гемоглобина. Отмеча-я снижение длительности жизни эритроцитов, разрушение их в органах РЭС и селезенке. асемия клинически проявляется специфическим внешним видом ребенка: "башенный еп", широко поставленные глаза, широкая переносица, увеличение живота за счет селе-&ки; отмечается синтез всех видов гемоглобина, высокая непрямая билирубинемия. При-рно такая же клиническая картина при серповидно-клеточной болезни. 'Лечение: попытки стимуляции синтеза гемоглобина разными способами безрезультат-, аллогенная трансплантация костного мозга стабилизирует состояние больного на 3-5 Разрабатываются методы генной инженерии. Проводят спленэктомию при нарастаю-< гиперспленизме. Заместительная терапия - переливание эритроцитарной массы, дис-ал - 1-2,5 г на одно введение.

6. Полицитемия новорожденных. Клинически проявляется желтухой у ребенка первых дней жизни, цианозом с вишне!. • нком, одышкой, некоторой отечностью спины и живота, сонливостью или склонностью к рогам. Гематокрит превышает 0,65-0,7, а уровень гемоглобина - более 220 г/л. Гиперби-, бинемия может достигать величин, требующих заменного переливания крови (выше 342 (рль/л, при темпе нарастания билирубина выше 6,0 мкмоль/л в час и уровень его в пупочной крови выше 60 мкмоль/л).

III. Механические или обструктивные желтухи.

Возникают в связи с грубыми нарушениями тока желчи, обструкцией желчных путей. ! желтухи диагносцируются при пороках развития желчевыводящих протоков (атрезиях эплазиях), внутрипеченочной гипоплазии, внутриутробной желчекаменной болезни, сдав-•х желчных ходов опухолью, а также при фиброкистозной болезни печени, синдромах сгущения желчи и др.

Холестаз - снижение или прекращение тока желчи. Клинически обструктивные желтухи [ляются чаще на 2-3 неделе жизни, когда появляется постоянно или периодически [сеченный или бедно окрашенный стул. Характерным для холестаза является зелено-^ оттенок желтухи из-за накопления в крови биливердина. Стеркобилина в стуле нет. окрашена интенсивно, но уробилина в моче нет. Печень становится плотной. Увеличи-|| селезенка, может развиться портальная гипертензия, асцит, появиться геморрагичес-Синдром из-за дефицита вит. К-зависимых факторов и др. Гипербилирубинемия чаще прямая и реже смешанная. В зависимости от причинного фактора обструктивная желтуха 1иметь некоторые специфические черты. Дифференциальная диагностика возможна при использовании УЗИ печени, операционной холангиографии, чрезкожной биопсии и других исследованиях.
Лечение: определяется этиологией холестаза: при полных атрезиях, опухолях - хирургическое, при необратимых поражениях печени - пересадка ее в возрасте старше 3-4 мес.; при неполных, транзиторных холестазах - физиотерапия (электрофорез сернокислой магнезии), "слепые зондирования", холекинетики: сорбит, магния сульфат и др.), спазмолитики;
жирорастворимые витамины (А. О. Е внутрь, дозы возрастные и К), симптоматическая терапия. Не оказывают положительного эффекта глюкокортикостероиды, они показаны лишь при гепатите. Противопоказаны анаболики и холестирамин.

IV. Паренхиматозные желтухи

1. Могут возникать при фетальном гигантокпегочном гепатите недоношенных детей с гестационным возрастом менее 32 недель, получающих парентеральное питание .более 3 недель. Биопсия печени у таких детей показывает гепатоцеллюлярные повреждения, холес-таз, гигантоклеточную трансформацию гепатоцитов. Нарушение функции гепатоцитов развивается под влиянием вводимых аминокислот и жировых эмульсий. Желтуха обусловлена прямой гипербилирубинемией. Отмена парентерального питания приводит к быстрому исчезновению симптомов гепатита.
2. Желтухи при фстальном гепатите, связанном с внутриутробными инфекциями:
цитомегалией, лисгериозом, пжсоппззмозам, герпесом, краснухой, вирусным гепатитом А, В, С, ни А ни В.
Клинически желтуха проявляется уже при рождении или в первые 2-3 недели жизни. Гипербилирубинемия носит смешанный генез, т.е. высок в крови уровень прямого и непрямого билирубина- Другими характерными признаками являются увеличение печени с паль-патсрно определяемыми плотными ее краями, плохой аппетит, срыгивание, низкая прибавка массы тела, субфебрилитет, вздутие живота, вялость, обесцвеченный стул, увеличение селезенки, иногда геморрагический синдром, признаки холестаза, печеночной недостаточности.
Диагноз ставится на основании обнаружения в сыворотке высокой активности гепатос-пецифических энзимов (аминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы, урокиназы и др.), а также нередко повышенного уровня а-фетопротеина, обнаружения антител к НВзАд и результатов серологических исследований на цитомегалию, краснуху и ТА (подробности см. раздел внутриутробные инфекции).
3. Желтуха смешанного генеза при токснко-септическом поражении печени. При сепсисе у новорожденных может развиться желтуха, особенно часто при коли-сепсисе. Токсины бактерий поражают гепатоциты, подавляя их экскреторную функцию. При биопсии печени обнаруживают признаки холестаза, очаговые некрозы гепатоцитов и участки фиброза без развития гнойного воспаления. Несмотря на высокие уровни билирубина в сыворотке крови, подъем активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, чаще невелик или вообще отсутствует. Специфического лечения не требует (лечение бактериального сепсиса см. раздел сепсис новорожденных). Поражение печени обычно проходит бесследно, иногда в дальнейшем развивается холецистит.

4. Неонатальные желтухи с непряной бипирубинемией при наследственных заболеваниях обмена веществ:

- галактоземии - аномалия обмена веществ, при которой накапливается в организме галактоза. Следствием этого может быть и неонатальная желтуха. Заболевание наследуется по аугосомно-рецессивному типу. Отмечается функциональный дефицит ферментов галак-токиназы или галактоэо-1-фосфатуридилтрансферазы. Желтуха появляется на 2-3 день жизни. Несколько позже выявляют гепатомегалию, рвоты, большую потерю массы тела, приступы гипогликемии, судороги, слленомегалию, диарею, умственную отсгалосгь и катаракту. Постепенно развивается цирроз печени. Диагноз ставят на основании обнаружения сахара в моче (галактозурия), аминоацидурии, повышенного уровня в крови галактозы, снижения в эритроцитах активности галактокиназы и анализа генеалогического анамнеза.