Обусловлен особенностями возбудителя, условиями заражения, иммуногенетическими факторами.

Менингококк имеет двойственную природу: с одной стороны, это гноеродный кокк, вызывающий гнойный менингит, артрит; с другой — он содержит (как и другие грамотрицательные микроорганизмы) ЛПС, т.е. эндотоксин, вызывающий развитие интоксикационного синдрома.

Защитные механизмы при менингококковой инфекции связаны с барьерными функциями эпителия носоглотки, действием секреторных IgA, системой комплемента, фагоцитарной активностью полиморфно-ядерных нейтрофилов, специфическими бактерицидными антителами.

При бактерионосительстве паразитирование менингококка на слизистой оболочке носоглотки не сопровождается субъективными нарушениями здоровья, но при осмотре в большинстве случаев обнаруживают картину острого фолликулярного фарингита (местная воспалительная реакция).

При назофарингите аналогичные местные изменения сопровождаются катаральными явлениями, в части случаев — лихорадочной реакцией, что обусловлено токсинемией. Механизм генерализации инфекции изучен не до конца, однако ряд факторов, способствующих генерализации, известен: высокая IgA-протеазная активность эпидемического штамма, высокая инфицирующая доза при тесном контакте. Важное значение имеет состояние слизистой оболочки носоглотки.

Предшествующая респираторная инфекция, особенно грипп, способствует генерализации менингококковой инфекции. Существенное значение имеет возрастная реактивность организма. При врождённом дефиците терминальных компонентов системы комплемента (С7–С9) частота встречаемости генерализованных форм болезни возрастает в 100 раз.

Важнейшее звено патогенеза генерализованной формы менингококковой инфекции — бактериемия. При этом течение инфекционного процесса зависит от соотношения патогенных свойств возбудителя и защитных механизмов. В оптимальных случаях (лёгкие формы менингококкемии) гибель менингококка сопровождается высвобождением небольших количеств ЛПС, обладающего мощным активизирующим действием на все защитные системы организма, благодаря чему организм быстро освобождается от возбудителя. Однако чаще, в связи с интенсивной бактериемией, нейтрофилы вырабатывают свой ресурс миелопероксидазы, и фагоцитоз становится незавершённым. Нейтрофилы, содержащие жизнеспособные менингококки, преодолевают гистогематические барьеры и заносят возбудитель в субарахноидальное пространство и полость суставов, где развивается гнойное воспаление.

При более высоких уровнях бактериемии и токсинемии усиливается потребление комплемента, подавляется фагоцитоз, снижается бактерицидная активность крови, происходит размножение возбудителя и накопление высоких доз ЛПС, которые подавляют фагоцитоз и функциональную активность тромбоцитов. Нарушаются окислительно-восстановительные процессы в клеточных мембранах.

Нерегулируемый выброс биологически активных веществ (кинины, катехоламины, ИЛ, белки ранней фазы), инициирующих генерализованную воспалительную реакцию, клинически выражается в картине ИТШ. Шок развивается при концентрации ЛПС в крови более 800- 1000 нг в 1 мкл, а при концентрации свыше 8000 нг в 1 мкл, как правило, становится необратимым. Из патогенетических механизмов развития ИТШ, связанных с действием ЛПС, наиболее значимы:

· нарушение энергетических процессов в клеточных мембранах, прежде всего в форменных элементах крови и эндотелии сосудов;
· расстройства микроциркуляции, внутрисосудистое свёртывание крови, которые уже на ранних этапах развития ИТШ приводят к развитию полиорганных нарушений.

Центральное кровообращение нарушается позже. Всё это объясняет высокую летальность при фульминантной менингококкемии.

Проникновение возбудителя в субарахноидальное пространство приводит к развитию гнойного менингита. Раньше всего выявляют признаки повышенной проницаемости гематоликворного барьера и продукции СМЖ, что сопровождается повышением ЛД и увеличением содержания глюкозы в СМЖ до 3–4 мкмоль/л и более. Затем очень быстро (в течение нескольких часов) развивается картина разлитого гнойного менингита. Тяжесть течения и исход менингита в ранние сроки определяется степенью выраженности острого отёка-набухания головного мозга, а в поздние сроки при отсутствии адекватной терапии — прогрессированием гнойно-воспалительного процесса, вовлечением в него вещества и желудочков мозга, нарушением ликвородинамики и развитием водянки головного мозга.

В патогенезе острого отёка-набухания головного мозга ведущую роль играют
два компонента — токсический и воспалительный. Токсическое поражение сосудов
мозга, микроциркуляторные расстройства, воспалительный процесс приводят
к гипоксии мозга, повышению проницаемости ГЭБ. Увеличение объёма мозга
связано с проникновением жидкости во внеклеточное пространство и увеличением объёма нейроцитов и глиальных элементов вследствие выхода из строя
ионного насоса и поступления в клетки натрия и воды. Увеличение объёма мозга
в замкнутом пространстве ведёт к дислокации продолговатого мозга с опущением
миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие, что приводит к сдавлению,
ишемии, а затем к демиелинизации и гибели клеток ствола мозга и сопровождается нарушением жизненно важных функций. В целом более 90% летальных исходов
при менингококковой инфекции обусловлено ИТШ, острым отёком-набуханием
головного мозга или их сочетанием. Около 10% летальных исходов связано с прогрессирующим менингоэнцефалитом.

Клиника.

Инкубационный период при генерализованных формах длится от 1 до 10, чаще 2–4 сут. Клиническая картина многообразна. Разработана отечественная классификация, приближённая к международной.

Менингококковая инфекция

• Локализованные формы:
* носительство;
* менингококковый назофарингит.
• Генерализованные формы:
* менингококкемия:
– острая неосложнённая,
– острая осложнённая ИТШ (синдром Уотерхауса–Фридериксена),
– хроническая;
* менингококковый менингит:
– неосложнённый,
– осложнённый ОНГМ с дислокацией,
– менингоэнцефалит;
* сочетанная (смешанная форма):
– неосложнённая,
– осложнённая ИТШ,
– осложнённая ОНГМ с дислокацией;
* другие формы:
– артрит,
– иридоциклит,
– пневмония,
– эндокардит.

Менингококковое носительство протекает бессимптомно, но при осмотре можно обнаружить картину острого фолликулярного фарингита.

Менингококковый назофарингит — наиболее частое проявление менингококковой инфекции. Он может предшествовать генерализованной форме менингококковой инфекции, но в большинстве случаев это самостоятельная форма болезни.

Больные жалуются на затруднение носового дыхания, скудные выделения из носа, небольшой кашель, боли в горле, головную боль. Лихорадку (чаще субфебрильную) продолжительностью до четырёх суток отмечает половина больных. В более тяжёлых случаях температура достигает 38,5–39,5 °С, что сопровождается ознобом, болями в мышцах и суставах. При осмотре — бледность кожных покровов, инъекция сосудов склер и конъюнктив. Слизистая оболочка передних отделов зева без патологических изменений. Слизистая оболочка задней стенки глотки гиперемирована, отёчна, часто видны наложения слизи. На 2–3-й день появляется гиперплазия лимфоидных фолликулов. Особенно выражены воспалительные изменения в носоглотке, они распространяются на заднюю часть носовых ходов и хоан, приводя к нарушению носового дыхания. Через несколько дней воспалительные изменения стихают, но гиперплазия фолликулов сохраняется до 2 нед.

У детей в возрасте до 3 лет выражены насморк, кашель, воспалительные изменения распространяются на миндалины, нёбные дужки и мягкое нёбо.

Изменения картины крови для назофарингита малохарактерны, в более тяжёлых случаях — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево и увеличение СОЭ.

Менингококкемия характеризуется сочетанием лихорадочно-интоксикационного синдрома с поражением кожных покровов и широким диапазоном тяжести течения. В типичных случаях начало внезапное или на фоне назофарингита.

Появляются озноб, боли в пояснице, суставах, мышцах, головная боль, иногда рвота, резкая слабость, температура повышается в течение нескольких часов до 39 °С и выше. Через 6–24 ч после начала озноба появляется кардинальный симптом менингококкемии — полиморфная геморрагическая сыпь. Элементы сыпи имеют неправильную, часто звездчатую форму, размеры варьируют от петехий до крупных экхимозов диаметром 2–3 см и более. Крупные элементы плотноваты на ощупь, чувствительны при пальпации, возвышаются над поверхностью кожи.

Сыпь локализуется преимущественно в дистальных отделах конечностей, на латеральной поверхности бёдер и ягодиц. В течение суток она может стать обильнее; в дальнейшем новые элементы не появляются. Мелкие элементы пигментируются и через несколько дней исчезают; крупные подвергаются некрозу, покрываются коркой, после отпадения которой остаются эрозивно-язвенные дефекты с последующим формированием рубцов. Чем раньше появляется сыпь и чем крупнее элементы, тем тяжелее протекает болезнь. До появления геморрагических элементов возможно возникновение не обильных папулёзных или розеолёзных высыпаний, которые быстро исчезают или трансформируются в геморрагии. Возможны также геморрагии на конъюнктивах и слизистой оболочке ротоглотки, носовые кровотечения.

Лёгкие формы менингококкемии часто не диагностируются или диагностируются уже при развитии осложнений (артрит, иридоциклит). Для них характерны кратковременная лихорадка, длящаяся несколько часов–сутки, типичная, но мелкая и не обильная сыпь или только розеолёзные и папулёзные элементы.

Совершенно иначе протекает фульминантная менингококкемия. Начало бурное, с потрясающего озноба. Характерен резко выраженный токсикоз с первых часов болезни, проявляющийся интенсивной головной болью и рвотой, головокружением, болями в пояснице, конечностях, суставах, тахикардией, одышкой.

Температура в течение нескольких часов достигает 40 °С и более. Сыпь появляется, как правило, в течение первых 12 ч после начала озноба. Элементы крупные, быстро некротизируются и приобретают багрово-синюшную окраску, локализуются не только в типичных местах, но и на лице, шее, животе, передней поверхности грудной клетки, причём в этих местах часто бывают обильнее. Возможны геморрагические некрозы кончика носа, мочек ушей, гангрена ногтевых фаланг и даже кистей и стоп. Появлению сыпи предшествуют обильные кровоизлияния в конъюнктивы и склеры глаз, слизистые оболочки ротоглотки.

На этом фоне развивается картина ИТШ.

Симптомы первой фазы шока: двигательное беспокойство, тревога, снижение критики к своему состоянию; гиперестезия, бледность кожных покровов, похолодание конечностей, цианоз губ и ногтевых фаланг, одышка. В это время АД ещё в пределах нормы, иногда даже повышено. Вторая фаза шока развивается через несколько часов. На фоне вновь появляющихся элементов сыпи снижается тем- пература тела, АД падает до 50% нормы (особенно диастолическое), тоны сердца становятся приглушёнными, нарастает одышка, снижается диурез, усиливается цианоз. Переход в третью фазу шока характеризуется падением АД менее 50% нормы. Часто давление на локтевой артерии определить невозможно, хотя пульсация сонных и бедренных артерий сохраняется. Температура тела снижается до 35–36 °С, цианоз становится разлитым. На коже появляются багрово-синюшные пятна. Развиваются носовые, желудочно-кишечные, почечные, маточные кровотечения, олигоанурия. У больных часто сохраняется сознание, но они находятся в состоянии прострации, безучастны, испытывают ощущение холода; гиперестезия сменяется анестезией. У части больных возможны потеря сознания, судороги.

Тоны сердца глухие, аритмия. В лёгких дыхание ослаблено, особенно в нижних отделах. Прогностически наиболее тяжело протекают случаи, когда сыпь возникает в первые 6 ч болезни или симптомы шока появляются раньше кожных высыпаний, а также случаи с выраженными диспепсическими расстройствами.

Больные умирают от остановки сердца, реже дыхания (при сопутствующем отёке мозга).

На фоне лечения у части больных в течении шока доминируют проявления тромбогеморрагического синдрома, у других — шокового лёгкого или ОПН. У лиц пожилого возраста причиной летального исхода в поздние сроки становятся прогрессирующая сердечная недостаточность (снижение сократительной способности миокарда по данным УЗИ), отёк мозга с дислокацией, а также вторичные бактериальные пневмонии.

Картина крови у больных менингококкемией характеризуется резко выраженным нейтрофильным лейкоцитозом до 30–40 тыс. клеток в 1 мкл, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, появлением в крови миелоцитов и промиелоцитов, нередко отмечают умеренную тромбоцитопению. При тяжёлых формах менингококкемии, осложнённых шоком, лейкоцитоз часто отсутствует, возможны лейкопения и нейтропения, а также тромбоцитопения до 40–50 тыс. и ниже.

Тромбоцитопения сочетается с резким снижением функциональной активности тромбоцитов. Лейкопения и тромбоцитопения — неблагоприятные прогностические признаки.

Изменения в моче малохарактерны, однако в тяжёлых случаях отмечают протеинурию, гематурию, снижение плотности. Изменения в системе гемостаза зависят от тяжести течения болезни. При неосложнённых формах преобладает тенденция к гиперкоагуляции за счёт повышения уровня фибриногена и угнетения фибринолиза. В тяжёлых случаях развивается коагулопатия потребления с резким снижением уровня фибриногена, активности тромбоцитарных и плазменных факторов свёртывания и появлением в крови продуктов деградации не только фибрина, но и фибриногена.

Изменения кислотно-основного состояния сводятся в тяжёлых случаях к метаболическому ацидозу (при развитии шока — декомпенсированному), гипоксемии, уменьшению артериально-венозного соотношения по кислороду за счёт шунтирования крови в малом круге. При развитии шока, как правило, наблюдают гипокалиемию, которая при развитии ОПН сменяется гиперкалиемией, сочетающейся с повышением содержания креатинина.

При микроскопии мазка крови часто обнаруживают характерные диплококки, расположенные чаще внеклеточно, иногда скоплениями.

Менингит, также как и менингококкемия, начинается остро, но не столь бурно. Появляются познабливание, головная боль, температура в течение первых суток достигает 38,5–39,5 °С. Головная боль быстро усиливается и к концу суток становится труднопереносимой, приобретает распирающий характер. Она обычно бывает диффузной, но может локализоваться преимущественно в лобно-теменной или затылочной области. Головная боль усиливается при резких движениях, под воздействием яркого света и громких звуков. Несколько позже присоединяется тошнота, а затем рвота, часто «фонтаном». Одновременно появляется гиперестезия кожи конечностей, живота.

Во второй половине суток или на второй день болезни при осмотре чётко определяются менингеальные симптомы, которые могут сочетаться с симптомами натяжения (симптомы Нери, Ласега). Степень выраженности менингеального синдрома по мере развития менингита прогрессирует. С 3–4-го дня болезни больные (особенно дети) занимают вынужденную менингеальную позу: на боку с запрокинутой головой и поджатыми к туловищу ногами (поза «легавой собаки»). У детей раннего возраста первыми симптомами менингококкового менингита могут быть монотонный крик, отказ от еды, срыгивание, выбухание и прекращение пульсации родничка, симптом Лесажа (подвешивания), симптом «треножника». Со вторых суток нарастает общемозговой синдром: заторможенность, сопор, психомоторное возбуждение. На 2–3-й дни также возможно появление очаговых симптомов: парезы черепных нервов (чаще лицевого и глазодвигательных), пирамидные знаки, иногда парезы конечностей, тазовые расстройства. Особенно серьёзно развитие гнойного лабиринтита или кохлеарного неврита VIII пары черепных нервов. При этом появляется шум в ухе (ушах), затем сразу развивается глухота (больные говорят «отключён слух»). Со стороны внутренних органов существенной патологии не отмечают. Возможны относительная брадикардия, повышение АД, особенно систолического.

Картина крови при менингококковом менингите аналогична таковой при менингококкемия, но лейкоцитоз менее выражен, в пределах 15–25 тыс. в 1 мкл.

Изменения в моче отсутствуют. При исследовании кислотно-основного состояния отмечают тенденцию к респираторному алкалозу. Наиболее информативны изменения в СМЖ. При спинномозговой пункции жидкость уже с первых часов болезни вытекает под повышенным давлением, однако при частой рвоте возможна и ликворная гипотензия. Раньше всего отмечают повышение уровня глюкозы до 3,5–4,5 ммоль/л. В дальнейшем этот уровень падает, а на 3–4-й день глюкоза может не определяться. Далее в СМЖ при нормальном цитозе появляются нейтрофилы.

В это время, фактически до развития воспаления, возбудитель можно обнаружить в субарахноидальном пространстве всеми доступными методами. Затем в течение нескольких часов СМЖ приобретает гнойный характер, становится мутной, нейтрофилов содержит до 3–10 тыс. в 1 мкл (причём они составляют более 90% всех клеток), количество белка повышается до 1,5–6,0 г/л и более. Содержание лактата увеличивается до 10–25 ммоль/л. Становятся резко положительными осадочные пробы, pH СМЖ снижается до 7–7,1 (ацидоз). При исследовании СМЖ важно обращать внимание на наличие ксантохромии и примеси эритроцитов, указывающих на субарахноидальное кровоизлияние на фоне менингита.

Наиболее частое осложнение менингококкового менингита — ОНГМ той или иной степени. Тяжёлый, жизнеугрожающий ОНГМ с синдромом дислокации и ущемлением ствола мозга наблюдается у 10–20% больных генерализованной формой менингококковой инфекции. ОНГМ может развиться с первых часов болезни (молниеносная форма менингита), когда ещё не сформировался гнойный экссудат в оболочках мозга, а у больных старше 70 лет с исходно сниженным мозговым кровотоком — до 3–5-го дня лечения.

Симптомы тяжёлого прогрессирующего ОНГМ — спутанное сознание, психомоторное возбуждение с быстрым развитием комы, генерализованные клонико-тонические судороги.

Решающее диагностическое значение имеют нарушения дыхания: тахипноэ, аритмия (как по частоте, так и по глубине дыхательных движений), появление шумного паралитического дыхания с участием вспомогательных мышц при малой экскурсии диафрагмы. Подобный тип дыхания сопровождается нарастанием гипоксемии и гипокапнии, способствует угнетению дыхательного центра, гиповентиляции нижних отделов лёгких, а в дальнейшем — развитию пневмонии. У части больных регистрируют дыхание типа Чейна–Стокса, затем наступает апноэ (сердечная деятельность, как правило, сохраняется ещё несколько минут). Довольно показательны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Брадикардию наблюдают редко, чаще тахиаритмию с быстрым изменением частоты сердечных сокращений в пределах 120–160 в минуту (в два раза чаще возрастной нормы). АД повышено за счёт систолического до 140–180 мм рт.ст., нестабильно. У части больных, особенно у детей, наоборот, наблюдают выраженную гипотензию. Характерны вегетативные нарушения: багрово-синюшная (при гипотензии — пепельно-серая) окраска лица, усиленное пото- и салоотделение. При исследовании крови — гипергликемия, тенденция к гипонатриемии, гипоксемия, гипокапния со снижением раСО₂до 25 мм и ниже, декомпенсированный респираторный алкалоз.

Чаще всего встречается сочетанная (смешанная) форма менингококковой инфекции. При этом всегда менингококкемия предшествует возникновению менингококкового менингита, который может развиться после кратковременной (несколько часов) ремиссии после появления сыпи. Вновь повышается температура, нарастает головная боль и появляются менингеальные симптомы. Сочетанной форме, также как и менингококкемии, часто предшествует менингококковый назофарингит.

Менингококковую пневмонию, как правило, клинически не дифференцируют от пневмококковой, поэтому достоверных данных о её частоте нет. Менингококковый артрит и иридоциклит обычно являются следствием недиагностированной менингококкемии.

Хроническая менингококкемия протекает с периодическими подъёмами температуры, сопровождающимися высыпаниями на коже, артритом или полиартритом. После нескольких приступов появляется систолический шум в области сердца, свидетельствующий о развитии эндокардита. Больные попадают в поле зрения врача обычно в результате развития менингококкового менингита.

Помимо описанных выше, наиболее частое осложнение генерализованной формы менингококковой инфекции — полиартрит. Он развивается обычно у больных менингококкемией и сочетанной формой болезни и очень редко при менингококковом менингите. Полиартрит может развиваться в первые дни болезни. В этих случаях поражаются преимущественно мелкие суставы кисти. На 2–3-й неделе чаще наблюдаются артриты и полиартриты с поражением крупных и средних суставов (коленного, голеностопного, плечевого, локтевых). При поздних артритах в полости сустава накапливается серозный или гнойный экссудат.

Возможно также развитие миокардита или миоперикардита, протекающего по типу инфекционно-аллергического. При тяжёлых формах болезни, осложнённых шоком или отёком мозга, часто развиваются пневмонии, вызванные стафилококком, синегнойной палочкой, клебсиеллой. Они могут носить деструктивный характер и существенно отягощают прогноз. После перенесённого шока, особенно при применении массивных доз глюкокортикоидов, возможно развитие сепсиса.