Сын Ивана III Василий III (правил в 1505–1533 гг.) продолжал «собирание» русских земель, присоединил к Московскому государству Псков, Смоленск, Рязань. Он правил решительно, самодержавно, как тогда говорили, «сам третий у постели», т. е. с ограниченным кругом лично преданных ему помощников. В 1533–1538 гг. после смерти Василия III во главе государства встал малолетний Иван IV (родился в 1530 г. и объявлен великим князем в 1533-м), но страной управляла его мать Елена Глинская вместе с фаворитом И. Ф. Овчиной-Телепневым-Оболенским. Елена вела достаточно умелую внутреннюю политику, в частности, успела провести денежную реформу, но в 1538 году она внезапно умирает. После смерти Елены Глинской и устранения ее фаворита за власть непрерывно боролись боярско-княжеские группировки во главе с князьями Шуйскими, Бельскими и Глинскими. В 1545 году 15-летний Иван IV получил полноту власти, а в 1547 г. принял царский титул и формально сравнялся с западноевропейскими императорами.

Нестабильность верховной власти, недовольство населения, необходимость решения трудных внешнеполитических задач обусловили проведение первого в истории России крупного цикла реформ. В их осуществлении молодой царь опирался на группу приближенных лиц, которая получила название Избранная рада (князь А. М. Курбский, дворянин А. Ф. Адашев, духовник царя Сильвестр, митрополит Макарий и др.). Некоторое время действовала даже Челобитная изба, куда можно было пожаловаться на бояр, казначеев и дворецких.

Реформа центрального и местного управления (губная реформа). С 1549 г. стали собираться Земские соборы – сословно-представительные учреждения наподобие английского парламента, испанских кортесов, французских генеральных штатов и т. д. В 50-е гг. появились приказы – органы центрального управления. Приказная система улучшила собираемость налогов, упорядочила управление государством. С 50-х гг. XVI в. население само стало выбирать губных старост (в местах с преобладанием феодального землевладения), земских старост (в городах и черносошных волостях), целовальников и голов (сборщиков различных налогов и сборов), дьяков, подьячих, сторожей и других должностных лиц в губных и земских избах, включая палачей. Выбираемые населением десятские, сотские помогали старостам в борьбе с разбоями, следили за порядком. Органы местного управления действовали под контролем приказов.

Военная реформа. Были укреплены вооруженные силы. Порядок обязательной дворянской службы («по отечеству», по происхождению) определялся «Уложением о службе» 1556 г. С определенного количества земли дворянин выходил «конен, люден и оружен». Один вооруженный воин выставлялся с каждых 50 гектаров поместья, предоставленного казной. Дворянская служба начиналась с 15 лет и продолжалась до смерти или тяжелого увечья. «По прибору» (по набору) служили стрельцы, казаки, пушкари, воротники, казенные кузнецы и др., а также иностранцы. В московском войске появились «служилые инородцы» – татары, калмыки, башкиры. Стало широко использоваться огнестрельное оружие, пушки, появилось военно-инженерное дело. В 1550 г. было создано постоянное стрелецкое войско, которое в конце XVI в. являлось мощной боевой силой Российского государства.

Судебная реформа. В 1550 г. был утвержден царский Судебник, а в 1551 г. царь утвердил Стоглав, устав для русской православной церкви.

Реформы улучшили управление в центре и на местах, укрепили вооруженные силы, сбор налогов. Начался экономический рост, были присоединены Казанское (1552) и Астраханское (1556) ханства.

Но в 1565 г. была введена опричнина. Иван Грозный разделил страну на земщину, где было свое управление (назначенный им царь, Дума, приказы и т. д.), и опричнину (от слова «опричь», «кроме»), которой управлял сам Иван Грозный. Он опирался на отборное опричное войско и проводил в отношении земщины политику террора и грабежа. Управление расстроилось. Начался хаос. Многие люди бежали со своих мест. В 1572 г. опричнина была формально отменена, но стране уже был нанесен ущерб.