Существенное и, по-видимому, ведущее значение иммунных расстройств в развитие РА не вызывает сомнений. В настоящее время хорошо известны иммунные механизмы ревматоидного воспаления, но, несмотря на современный уровень знаний о патогенезе РА, классические схемы лечения, включающие применение НПВС и базисной терапии, методы лечения заболевания через межклеточные и цитокиновые взаимодействия, а также попытки влияния на иммунопатологические механизмы ревматоидного артрита адекватная патогенетическая терапия этого заболевания разработаны явно недостаточно. Результаты анализов нескольких плацебо-контролируемых исследований показали, что такие наиболее широко применяемые для лечения РА препараты как метотрексат, соли золота, пеницилламин, азатиоприн и сульфасалазин существенно не различаются между собой, по крайней мере, в отношении краткосрочной клинической эффективности (6-12 месяцев). Установлено, что только около половины больных РА могут продолжать лечение каким-либо базисным препаратом более 4 лет, а в большинстве случаев этот показатель не превышает 30 %. Объясняется это выраженными побочными эффектами и развитием резистентности к базисной терапии. Существующие подходы к терапии создают проблемы для практики связанные с первичной неэффективностью, вторичной резистентностью и развитием тяжелых побочных эффектов базисных препаратов. Все это определяет необходимость и важность разработки новых методов фармакотерапии РА, с особым вниманием к воздействию на основные механизмы патогенеза.

В настоящее время к категории «базисные антиревматоидные препараты» в отечественной ревматологической литературе относятся лекарственные средства, обладающие определенным комплексом лекарственных свойств, а именно: медленное и постепенное развитие лечебного действия; более глубокое (по сравнению с НПВС) подавление клинических, биохимических и иммунологических проявлений заболевания; относительно длительное сохранение терапевтического эффекта после отмены препарата; принципиальная возможность торможения суставной деструкции. Базисные препараты относятся к различным классам химических соединений и включают препараты золота, метотрексат, который стал «золотым стандартом» терапии РА, иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид, хлорбутин), Д-пеницилламин, сульфопрепараты (сульфасалазин и салазопиридазин) и аминохинолиновые препараты (делагил и плаквенил).

Было показано, что многие цитостатики, в том числе, азатиоприн (имуран), хлорамбуцил (лейкеран), циклофосфамид (цитоксан, неосар) полезны в лечение упорного РА, особенно при наличии у пациента системных проявлений. Однако реальная польза от этих препаратов ограничивается тяжестью их побочных токсических эффектов. Для азатиоприна это миелосупрессия, непереносимость со стороны ЖКТ, гепатотоксичность, опухоли, тяжелый иммунодефицит. Для лейкерана – это миелосупрессия (особенно тромбоцитопения), опухоли, дефекты иммунитета. Осложнения при применении циклофосфамида – миелосупрессия, геморрагический цистит, переходно-клеточный рак и другие опухоли, иммунодефициты с подверженностью к инфекциям.

Все выше сказанное определяет необходимость поиска новых направлений патогенетической терапии РА и более глубокого, детального изучения или новых подходов в осмыслении непосредственно аутоиммунных механизмов РА. РА- это аутоиммунное заболевание. В основе патогенеза любой аутоиммунной патологии лежит развитие самоподдерживающегося иммунного ответа на собственные антигены организма, что приводит к повреждению клеток, содержащих аутоантигены. Скорее всего, для РА аутоантигенами являются – антиген синовиальной полости (белок теплового шока?), IgG- ревматоидный фактор, коллаген, ядерный антиген RANA- ядерный антиген ревматоидного артрита, МНС 11класса.

Основываясь на ведущей роли иммунопатологических реакций при РА, направленных против компонентов соединительной ткани и главным образом, против коллагена, был предложен и апробирован новый метод иммуносорбции с использованием иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными свойствами на основе коллагена 11 типа, в качестве лечебного иммуносорбента. Известно, что коллаген 11 типа преимущественно находится в суставном хряще и аутоиммунные реакции при РА направлены именно против последнего. Имеются сообщения об ассоциации HLA-DR4 с коллагеном второго типа, более того, имеются данные о том, что коллаген второго типа и хрящевая ткань человека содержат общий антиген gp39 (HCgp39), иными словами, есть основание рассматривать эти антигены, как наиболее вероятные синовиальные антигены, которые вовлекают Т-клетки в ревматоидное воспаление. Экспериментально определены доминирующие детерминантные пептиды этих антигенов и их связь с HLA-DR4 как наиболее важный тип антигенов HLA при РА. Антитела к этому антигену выявлены у 70,83% больных РА, находящемся под клиническим наблюдением. Важно подчеркнуть, что их содержание увеличивалось при нарастании активности процесса, достигая максимума при 3 степени активности заболевания. В связи с этим, все более актуальным становится вопрос о поиске способов удаления этих специфических аутоантител из крови больных РА. В последнее время все большее применение в лечении ревматических заболеваний, в частности РА, находят методы экстракорпоральной терапии: плазмаферез, гемосорбция и др. Среди них особое внимание обращает на себя метод иммуносорбции, обладающий рядом преимуществ по сравнению с плазмаферезом и гемосорбцией. Апробирован иммуносорбент на основе гидрогеля для удаления аутоантител к коллагену 11 типа. Эффективность ИГАП (иммобилизированные гранулированные антигенные препараты) была также выше, чем у других иммуносорбентов описанных в литературе. Использование магнитного поля в процессе иммуносорбции позволяет улучшить гидродинамические свойства сорбента. Специфическое удаление антител к коллагену 11 типа, очевидно, является важным звеном в комплексном лечение больных РА, и может улучшить прогноз при данном заболевании.

Суставы по сравнению с внутренними органами являются поверхностными структурами и в связи с этим часто подвергаются небольшим травмам, приводящим к незначительно выраженным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в суставную полость клеточных компонентов крови и плазмы, быстрым освобождением из лейкоцитов содержащихся в них ферментов и других высокоактивных биологических соединений и реакцией на них синовиальных клеток. С другой стороны, значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиациты А) являются активными фагоцитами моноцитарного ряда и поэтому способны захватывать любой антигенный материал (в том числе и аутоантигенный), который по тем или иным причинам оказывается в крови, циркулирующей в синовиальной мембране, или в синовиальной жидкости. Также важно подчеркнуть, что эти клетки имеют костномозговое происхождение, и их состав восполняется за счет моноцитов или предшественников моноцитов, поступающих из костного мозга. Они же способны принести с собой в полость сустава вещества антигенной природы, фагоцитированные ими в областях организма, находящихся на значительном удаление от данного сустава. Кроме того, макромолекулы фиброзного и гиалинового хряща способны фиксировать белковые вещества, в том числе антитела и их комплексы с антигеном.

Таким образом, сустав можно рассматривать, как потенциальный очаг стойкой антигенной стимуляции, где может происходить фиксация разнообразного антигенного и иммунокомплексного материала. В результате даже не значительной деструкции синовиальной ткани, отдельные компоненты ее вступают в контакт с иммунокомпетентными клетками, уже присутствующими в зоне воспаления, а при срыве толерантности, которая может происходить по разным причинам (например, при стрессе), и возникает аутоиммунная реакция по отношению к антигенам собственных суставных тканей.

Главным фактором поражения суставов при РА служит Т-клеточный механизм обусловленный активацией CD-4+клеток типа Th1, с последующим вовлечение в процесс сенсибилизированных CD4+ клетками гиперактивированных макрофагов, что приводит к развитию эпителиоидно-клеточного гранулематозного или ГЗТ-варианта воспаления. В настоящее время имеются научные данные об участии дендритных клеток в генезе данного типа воспаления. Т-хелпер-CD4+ может распознать антигенную детерминанту только в комплексе с антигеном МНС 11 класса. Дж. – Ф. Боттацио (1983) первыми постулировали значение аномальной экспрессии генов МНС 11 класса для аутоаллергии и показали, что органоспецифические аутоиммунные процессы в клинике и эксперименте могут запускаться, если клетки органов-мишеней начинают экспрессировать белки МНС 11 класса и представлять аутореактивным Т–хелперам собственные антигены. Индукторами аномальной экспрессии служат ИНФ-гамма и ИНФ-альфа, а также ФНО, причем особенно мощным является их совместное действие. Эти факты вполне укладываются в вирусную этиологию аутоиммунной патологии, основанную на гиперпродукции перечисленных цитокинов с последующей аномальной экспрессии МНС 11 класса под влиянием вирусов на макрофаги и лимфоциты.

Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих концепциях, учитывающих, во-первых, участие CD4+ Т-лимфоцитов, во-вторых, моноцитов/макрофагов, синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью, в-третьих, роль иммунных и не иммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща.

Предполагается, что на ранних этапах РА важную роль играют CD4+клетки. Об этом свидетельствуют следующие факты:

· высокая аккумуляция активированных CD4+Т-клеток в синовиальном инфильтрате на ранних стадиях РА и преобладание этих клеток в синовиальном паннусе.

· Клиническое улучшение у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, циклоспорин А и др.).

· участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адъювантного артритов у MRL/lpr мышей.

Существует определенный путь взаимодействия между макрофагом и Т-лимфоцитом посредством рецепторных и цитокиновых взаимодействий. Поглощая, расщепляя антиген, макрофаг представляет его отдельные эпитопы на своей поверхности в едином комплексе с продуктами генов гистосовместимости-МНС, в данном случае 11 класса. Именно комплекс активных антигенных пептидов и молекул МНС 11 класса воспринимается рецептором антигенраспознающего Т–лимфоцита как активный сигнал, «запускающий» весь каскад иммунных механизмов по отношению к данному аутоантигену с выработкой провоспалительных цитокинов, активацией новых макрофагов и лимфоцитов, мобилизацией нейтрофилов, продукцией специфических аутоантител.

Имеет место гипотеза о том, первичный рецепторный репертуар Т-клеток является предрасполагающим фактором для развития воспаления в синовиальной оболочке при РА. Существует так же мнение о том, что у больных РА Т-лимфоциты синовиальной ткани имеют определенную молекулярную структуру вариабельных участков рецепторов к конкретным артритогенным аутоантигенам или экзоантигенам (адъювантные модели артритов). Следует указать, однако, что данное мнение поддерживается далеко не всеми ученными.

Значительные достижения по исследованию механизмов патогенеза РА привели к разработке новых направлений патогенетической терапии, направленных на нормализацию Т-клеточного звена иммунитета при РА. Определенное место в практике отечественной ревматологии занимает иммуносупрессивный препарат с выраженной активностью против Т-лимфоцитов - Циклоспорин (Neoral), противовоспалительный эффект которого обеспечивается за счет ингибирования образования гамма-интерферона и ИЛ-2 CD4+-клетками и через уменьшения количества ФНО-α в Т-клетках-хелперах в суставах, пораженных артритом. В результате тормозится развитие аутоиммунных реакций: благодаря снижению эффекта гамма-интерферона, уменьшаются гуморальные (В-клеточные) реакции и макрофагальные функции, а за счет снижения продукции ИЛ-2 угнетается резорбция кости вследствие ингибиции тех факторов, которые активируют резорбционные процессы (ИЛ-3, ИЛ-2 и др.). Данный препарат обладает целым рядом побочных действий - миелосупрессией, нефротоксичностью, гиперурикемией, иммуносупрессией с подверженностью к инфекциям.

Сравнительно новым направлением в лечении аутоиммунной патологии включая РА является применение моноклональных антител. Наиболее обширные исследования (около 1000 больных РА) касаются моноклональных антител против CD4. CD4 – мембранный гликопротеин 55kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, обладающих хелперной-индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах. Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса МНС-11 (главного комплекса гистосовместимости), экспрессирующиеся на мембранах антиген-презентирующих клеток, которые также контактируют с антигенраспознающим Т-клеточным рецептором. Тесный физический контакт между CD4+ и Т-клеточными рецепторами-CD3, опосредуемый молекулами класса 11 главного комплекса гистосовместимости. МНС-11 инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, возможным медиатором которой является протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4. Предполагают, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию CD4 с Т-клеточными рецепторами –CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов, во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы (р56), что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через Т-клеточные рецепторы-CD3 комплекс, в-третьих, вызывает развитие апоптоза этих клеток, и таким образом создает предпосылки к развитию толерантности.

В клинической практике используются 2 основных типа моноклональных антител к CD4: мышиные моноклональные антитела (М-Т151) и химерные антитела (сМ-Т412, «Centocor»), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным участком IgG1(к) человека. Химерные антитела менее антигенны, чем мышиные, и имеют более длительную продолжительность жизни. Суммарный анализ клинических результатов свидетельствует о высокой клинической эффективности моноклональных антител при РА. Достоверное улучшение суставного процесса (до 30 месяцев после одного курса терапии) наблюдалось у 60-75 % больных.

Одним из примеров данного вида терапии являются моноклональные антитела к лимфоцитам, так называемые CAMPATH-1H-IgG1, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к специфическому гликопротеину CDw52, присутствующему на мембранах лимфоцитов и некоторых моноцитов. Антитела CD5-иммуноконьюгат, выпускаемые «ХОМА Соrporation», представляют собой мышиные моноклональные антитела (IgG1), конъюгированные с иммунотоксином рицином А, который является мощным ингибитором белкового синтеза и позволяет добиться более выраженной элиминации клеток-мишеней. Они специфичны в отношение CD5 молекулы, которая экспрессируется на всех Т-лимфоцитах и определенной популяции В-лимфоцитах, принимающих участие в синтезе некоторых аутоантител (ревматоидный фактор и антитела к ДНК). Особенно хорошие результаты полечены у больных с ранним РА длительностью менее 4 лет.

Имеются сообщения об успешном применении мышиных моноклональных антител к межклеточной молекуле адгезии-1 (против ICAM-1, CD54) («Boehringer Ingelheim») у больных РА.

Иммунологическую невосприимчивость к специфическим антигенам за счет активной супрессии клеточного (Th1 тип) иммунного ответа можно рассмотреть на примере нового вида терапии РА – оральной десенситизации или индукции толерантности, а именно на примере препарата - Субреум. Принцип действия препарата основан на том, что при РА в полости сустава преобладает субпопуляция лимфоцитов Th1 типа (секретирующих преимущественно ИНФ-гамма), но не Th2 типа (ИЛ-4), что может иметь важное значение в прогрессировании ревматоидного синовита. Дифференцировка и рост Th1 популяции подавляется цитокинами Th2 типа, к которым относят ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста (ТФР)-b, а введение низких доз антигена как раз и приводит к образованию цитокин-секретирующих клеток Th2 типа. До 1994 года противоревматическая активность субреума оставалась загадкой, которая была разрешена работами T. Vischer и W. Van Eden. Препарат представляет собой лиофилизированный экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата нескольких линий E. Coli. В процессе гидролиза достигается почти полная инактивация липополисахарида, а получаемый экстракт гликолипидов состоит главным образом из кислых пептидов и белков с высокой молекулярной массой (10-300 kD). Одним из таких антигенов является коллаген типа 11, введение которого подавляет развитие адъювантного и коллагенового артрита у крыс и оказывает несомненный терапевтический эффект при РА у человека. При пероральном введении наблюдается очень высокая абсорбция препарата в кишечнике и быстрое накопление в Пейеровых бляшках. Механизм оральной толерантности связан с активацией иммунной системы кишечника стрессорными белками ("heart shock protein"- hsp). Известно, что стрессорные белки обладают очень высокой иммуногенностью, и их экспрессия обнаруживается в воспаленной синовиальной оболочке при РА. В развитие иммунного ответа против hsp принимают участие гамма-каппа Т-лимфоциты, которые активно пролиферируют при стимуляции hsp микобактерий и E. coli. Примечательно, что развитие оральной толерантности связано с активацией CD8+Т-клеток, которая в свою очередь зависит от активации, локализующихся в кишечнике гамма-каппа Т-лимфоцитов. В этой связи привлекают к себе внимание данные о том, что субреум обладает способностью увеличивать миграцию CD8+Т-лимфоцитов из Пейеровых бляшек в мезентериальные лимфатические узлы. По данным H. Kolb и соавт. Субреум подавляет синтез иРНК и иРНК NOS2, которые играют важную роль в аутоиммунном воспалении и усиливает экспрессию Th2 цитокинов, таких как ИЛ-10 и ТФР-β. Таким образом, создается впечатление, что субреум, активирую синтез цитокинов Th2 типа, индуцирует оральную толерантность антиген-специфическим способом, которая получила название «случайная (bystander) иммуносупрессия». Максимальный уровень препарата в плазме достигается через 4 часа. Токсикологические исследования свидетельствуют об отсутствии хронической токсичности, тератогенности и канцерогенности.

Интересные результаты получены в отношении противовоспалительной и иммунодепрессивной активности антибиотиков (ингибиция окислительной активации коллагеназы, снижение нейтрофильного хемотаксиса, ослабление фагоцитоза, ингибиция образования реактивных форм кислорода). Например, имеются данные о том, что миноциклин дозозависимым образом ингибирует пролиферацию клонов CD8+ и CD4+, выделенных из синовиальной ткани больных РА и стимулированных анти-CD3, и синтез ИНФ-гамма Т-лимфоцитами. Это послужило основание для использования различных антибактериальных препаратов (тетрациклин, метранидозол, рифадин и др.) для лечения РА. Известно, что не только метотрексат, но и целый ряд противомикробных препаратов (триметоприм\сульфаметоксазол, дапсон и др.) обладают антифолатной активностью, что, вероятно, является одним из механизмов их противовоспалительного действия.

В прогрессировании РА значительная роль принадлежит гиперактивности В-звена и синтезу разнообразных антител, в том числе к IgG (ревматоидный фактор (РФ) IgM, IgA, IgE, IgG-аутоантитела), коллагену, гистону, ДНК, компонентам цитоскелета. Обнаружено, что при РА нарушено гликозирование IgG (отсутствуют концевые остатки D-галактозы), что обуславливает изменение конформации молекулы, особенно в области CH2-доменов. Как показали лабораторные исследования, большинство антител к такому IgG (РФ) относятся к изотипу IgM. Приблизительно 70% больных РА в самом начале заболевания и еще 10-15% (всего 85%) становятся РФ-позитивными в первые два года от начала заболевания. Наличие РФ предрасполагает к более тяжелому течению заболевания с внесуставными проявлениями и повышенной летальностью. Приблизительно у 25% пациентов с РА в сыворотке крови определяются антинуклеарные антитела (АНА), которые также указывают на более тяжелое течение заболевания, и такие больные имеют более худшей прогноз, чем АНА-негативные больные.

Наиболее широко применяемый базисный препарат, контролирующей активность не только Т-, но и В-клеточного звена является метотрексат (аналог фолиевой кислоты). Он относится к классу антиметаболитов и ингибирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя тем самым превращению дигидрофолата в тетрагидрофолат, который необходим для образования тимидилата и для пуринового синтеза. Таким образом, ингибируя образование тетрагидрофолата препарат уменьшает синтез ДНК. Кроме того, блокируя превращение глицина в серин и гомоцистеина в метионин подавляет синтез белков, в том числе и антител. Результатом этих фармакологических эффектов является нарушение функций клеток воспаления и иммуноцитов, а также снижении уровня РФ, которые участвуют в ревматоидном процессе. Нельзя не отметить возможные токсические эффекты метотрексата, такие как подавление костного мозга, гепатотоксичность, интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, развитие вторичного иммунодефицита, повышенной восприимчивостью к инфекциям.

Одним из наиболее широко распространенных применяемых методов иммунотерапии при РА является лечение высокими дозами иммуноглобулина IgG (внутривенно), который используется в клинической практике уже более 15 лет. Иммуноглобулины для внутривенного введения являются препаратами нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток более чем 20000 здоровых доноров. Механизм действия препарата многообразен: блокада Fc-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, Fc-зависимая ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами, модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов и синтеза цитокинов. Иммуноглобулин для внутривенного введения содержит антиидиотипические антитела против патогенных аутоантител, в том числе к тиреоглобулину, нейробластоме, цитоплазме нейтрофилов, внутреннему фактору, гликопротеину 11b-111a тромбоцитов, ДНК и фосфолипидам. Кроме того в состав его входят антитела по крайней мере к 8 суперантигенам стафилококка.

Для лечения аутоиммунной патологии, в том числе и РА, существуют и синтетические иммунотропные соединения. В последнее годы созданы и изучены целый ряд новых химических соединений, обладающих иммунотропной и противовоспалительной активностью. Остановимся на некоторых, применяемых при лечении РА, и оказывающих определенное влияние на конкретные звенья иммунопатогенеза РА.

Изучается препарат лобензарит, обладающий иммуномодулирующей активностью. Он подавляет синтез антител (в том числе синтез анти-ДНК), обладает особым тропизмом к эндотелиальным клеткам, подавляя на них экспрессию HLA-DR и адгезию Т-клеток к эндотелию, индуцированную ИНФ-гамма и ИЛ-1. В терапевтических концентрациях препарат ингибирует синтез - ревматоидного фактора (IgM).

Перспективным веществом является SKF 105685, которое относится к семейству азаспиранов и обладает структурным сходством с антималярийными препаратами. Микофенолат мофеит ингибирует биосинтез пуринов, ингибирует Т- и В-клеточную пролиферацию в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию, путем подавления первичного и вторичного иммунного ответа, образования цитотоксических Т-лимфоцитов, гликозилирования молекул клеточной адгезии. В клинических исследованиях (более 600 больных РА, некоторые применяют препарат более 3,5 лет) у многих пациентов, резистентных к классической базисной терапии, отмечено клиническое улучшение. Клиническая эффективность препарат терафектина (гидрохлорид амипролозы) подтверждена на 12-недельном многоцентровом двойным слепым плацебо-контролируемом исследовании (более 200 больных РА), Этот препарат относится к новому классу синтетических моносахаридов, обладающих иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью.

Система комплемента при РА не характеризуется резкими колебаниями. Уровни С3, С4 и СН50 обычно в пределах нормы или немного повышены. Гипокомплементемия встречается редко и наблюдается только у пациентов с тяжелой формой васкулита, развивающегося при РА.

Определенный вклад в патогенез заболевания вносят формирование иммунных комплексов, их отложение в сосуды и ткани суставов. При дефиците комплемента и при избытке антигена (в данном случае аутоантигена) формируются нерастворимые иммунные комплексы. Макрофаги их активно элиминируют, но не всегда справляются с нагрузкой, особенно если их функция нарушена. Откладываются такие иммунные комплексы на тех структурах, которые экспрессируют Fc-рецепторы (базальная мембрана почек, сосуды, синовиальная оболочка суставов?)

Фиксированные на клетках иммунные комплексы обладают выраженным спектром биологических эффектов. Они активируют комплемент по классическому пути, что сопровождается выделением анафилотоксинов C3a и C3b, которые привлекают и активируют макрофаги, инициирующие развитие местного воспалительного процесса с привлечением нейтрофилов и тучных клеток. Внутрисосудистые отложения, например в сосудах паннуса способствуют агрегации тромбоцитов с формированием микротромбов и освобождением вазоактивных веществ. В местах отложения иммунных комплексов привлекаются активированные макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки, здесь происходит агрегация тромбоцитов. Все это обуславливает накопление медиаторов воспаления – анафилотоксинов, кининов, продуктов тучных клеток (гистамина и эйкозанойдов) и выделяемых нейтрофилами и макрофагами протеиназ, катионных белков. В этих участках концентрируется очень много провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, и хемокинов. Все это создает основу для развития гиперергического воспаления, часто сопровождающегося деструкцией тканевых структур.

Если организм не способен удалить патогенный агент – источник воспаления, то увеличивается выход в очаг воспаления фагоцитов и выделения из них большого количества кислородных радикалов и лизосомальных ферментов, вызывающих деструкцию тканей и развитие хронического воспаления, что и лежит в основе прогрессирования РА. Стимулировать образование свободных радикалов могут и антитела, и антигены, и иммунные комплексы, и полиненасыщенные кислоты, и продукты распада клеток. Образующиеся при воспалительном процессе в избытке свободные радикалы способствуют выбросу гистамина, увеличению сосудистой проницаемости, адгезии гранулоцитов, генерации хемотаксических факторов, активации комплемента, деградации коллагена и гиалуроновой кислоты, ингибиции синтеза протеогликанов, высвобождению лизосомальных ферментов, окислению белков и нуклеиновых кислот, инициации реакции перекисного окисления липидов и каскада преобразования арахидоновой кислоты. А так же разрушение лизосомальных мембран, приводящее к выделению гидролитических ферментов и изменению рецепторных и мембраносвязывающих характеристик клеточных мембран.

При РА наблюдается активация свободнорадикального окисления, источником свободных форм кислорода являются нейтрофилы и моноциты. Утверждается, что уровень продуктов перекисного окисления липидов коррелирует с активностью заболевания. Так, пероксид водорода может выступать в качестве непосредственного медиатора тканевого повреждения, вызывая в эксперименте снижение синтеза протеогликанов хондроцитами, воспалительные и дегенеративные изменения в хряще, субхондральные эрозии, некроз хондроцитов, миоцитов, эндотелиальных клеток. (Brigham K. L. 1986, Simic Michael G. 1989). Снижение SH-групп в сыворотке у больных РА, связывают с окислением их пероксидом водорода, а SH-группы являются универсальными ловушками радикальных форм кислорода.(Dlake D. R. 1982, Vliegenhart S. F. G. 1988). Данные результаты исследований подтверждают необходимость использования в лечении РА препаратов антиоксидантного действия.

Таким образом, формирование локального воспаления (острого синовита), а затем и хронического синовита с гиперплазией синовиальной оболочки, образованием паннуса и разрушением хряща и субхондральной кости, формированием фиброзного и костного анкилоза реализуются клеточными, цитокиновыми и гуморальными звеньями аутоиммунного воспаления.

Вопросы для самоконтроля.

1. Дать определение ревматоидному артриту.

2. Этиология ревматоидного артрита.

3. Классификация ревматоидного артрита.

4. Патогенез ревматоидного артрита.

5. Особенности клинической картины суставной и суставно-висцеральной формы ревматоидного артрита.

6. Редкие клинические варианты ревматоидного артрита.

7. Лабораторная и инструментальная диагностика заболевания.

8. Общая схема терапии ревматоидного заболевания.

9. Роль Т-лимфоцитов в патогенезе ревматоидного артрита и иммунотропная терапия данного звена патогенеза.

10. Роль В-лимфоцитов и антителообразования в патогенезе ревматоидного артрита и иммунотропная терапия данного звена патогенеза.

Схе­ма ори­ен­ти­ро­воч­ной ос­но­вы дей­ст­вия ди­аг­но­сти­ки и ле­че­ния боль­ных рев­ма­то­ид­ным арт­ри­том.