Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Более ста лет тому назад А. Перевозников в статье “К вопросу о синтезе жиров” сообщил, что он вводил через зонд в двенадцатиперстную кишку голодной собаки смесь мыла (соль ЖК) и глицерина и спустя 1,5ч на секционном материале наблюдал следующую картину: эпителий ворсинок тонкой кишки животного оказался наполненным “жировыми шариками” разной величины, а лимфа грудного протока выглядела как молоко. Автор сделал фундаментальный вывод, что в кишечной стенке собаки происходит синтез ТГ из ЖК и глицерина.
По современным представлениям ресинтез ТГ происходит в эпителиальных клетках (энтероцитах) слизистой оболочки ворсинок тонкой кишки двумя путями. Первый путь - b-моноглицеридный. Долгое время он считался единственным. Суть его состоит в том ,что b-МГ и ЖК, проникшие в процессе всасывания в эмителиальные клетки кишечной стенки, задерживаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток. Здесь из ЖК образуется их активная форма – ацил-КоА – и происходит ацилирование b-МГ с образованием сначала ДГ, а затем ТГ. Все реакции катализируются энзимнм комплексом – триглицерид-синтетазой, включающим в себя ацил-КоА-синтетазу, моноглицерид-ацилтрансферазу и диглицерид-ацилтрансферазу [5, 1999].
CH2–OH H2C–O–C Н2С–О–С
½ + R–CO-SKoA ½ + R–CO–SKoA ½
CH–O–C ¾¾¾¾¾¾¾® HC–O–C ¾¾¾¾¾¾® НС–О–С
½ - HC–KoA ½ - HC–KoA ½
CH2–OH H2C–OH Н2С–О-С
b-МГ ДГ ТГ [6,1999]
Второй путь ресинтеза ТГ - a-глицерофосфатный. Он протекает в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток и включает следующие реакции:
· Образование активной формы жирной кислоты – ацил-КоА – при участии ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы);
· Образование a-глицерофосфата при участии глицеролкиназы;
· Превращение a-глицерофофсфата в фосфатидную кислоту при участии глицерофосфат-ацилтрансферазы;
· Превращение фосфатидной кислоты в ДГ при участии фосфатидат-фосфогидролазы;
· Ацилирование ДГ с образованием ТГ при участии ДГ-ацилтрансферазы [5, 1999].
Высшие жирные кислоты перед их включением в состав более сложных липидов , должны быть активированы. Процесс активации высших жирных кислот состоит из двухэтапов:
а) на первом этапе идет взаимодействие высших жирных кислот с АТФ с образованием ациладенилата:
R – COOH + АТФ ¾¾®R – CO ~ АМФ + Ф~Ф
Образующийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется на два остатка фосфорной кислоты и реакция образования ациладенилата становится необратимой – термодинамический контроль направления процесса.
б) на втором этапе ациладенилат взаимодействует с HS-КоА с образованием ацил-КоА ( R – CO~SKоА):
R – CO ~ АМФ + HS – КоА ¾¾® R – CO ~ SkoA + АМФ
В ходе активации высшей жирной кислоты АТФ распадается до АМФ и двух остатков фосфорной кислоты, таким образом, активация жирной кислоты обходится клетке в два макроэргических эквивалента. Во всех своих превращениях в клетках жирные кислоты участвуют в активированной форме.
Далее идет активация глицерола при участии глицеролкиназы:
H2C – OH H2C – OH
½ ½
HC – OH + АТФ ¾¾® HC – OH + АДФ
½ ½
H2C – OH H2C – O – PO3H2
Затем при последовательном переносе двух ацильных остатков образуется фосфатидная кислота:
Н2С–ОН Н2С–О–СО–R H2C-О-CO–R
½ + R-CO–SКоА ½ + R–СО–SKoA ½
НС–ОН ¾¾¾¾¾® НС–ОН ¾¾¾¾¾¾® HC-О-CO–R
½ - HS–KoA ½ - HS-KoA ½
Н2С–О–РО3Н2 Н2С–О–РО3Н2 H2C-О-PO3H2
Далее от фосфатидной кислоты гидролетическим путем отщепляется остаток фосфорной кислоты с образованием ДГ:
H2C–O–CO–R H2C – O – CO – R
½ + H2O ½
HC–O–CO–R ¾¾¾® HC – O – CO – R
½ - H3PO4 ½
H2C–O–PO3H2 H2C – OH
К образовавшемуся ДГ присоединяется остаток высшей жирной кислоты:
H2C – O – CO – R H2C – O – CO – R
½ + R–CO–SKoA ½
HC – O – CO – R ¾¾¾¾¾¾® HC – O – CO – R
½ - HS – KoA ½
H2C – OH H2C – O – CO – R
В результате образуется ТГ [6, 1999].
Как видно , первая и последняя реакции a-глицерофосфатного пути ресинтеза ТГ повторяют аналогичные реакции b-глицерофосфатного пути. Протекание того или иного пути ресинтеза ТГ зависит от состава продуктов расщепления пищевых липидов, поступивших в кишечную стенку. a-Глицерофосфатный путь преобретает значение , когда в стенку поступили преимущественно одни ЖК. Если в стенку поступили ЖК вместе с b-МГ, тогда запускается b-моноглицеридный путь. Более того, наличие в эпителиальных клетках избытка b-МГ тормозит протекание a-глицерофосфатного пути.
Какая-то часть ТГ может образоваться в кишечной стенке целиком из эндогенных предшественников. C.Mansbach и S.Parthasarathy считают, что если ТГ кишечной стенки образуются из метаболитов пищевых жиров, то они идут на образование хиломикронов и быстро поступают в лимфу. Если же ТГ образуются из эндогенных метаболитов , то они в лимфу непоступают, а секретируются в просвет тонкой кишки. Этим авторы объясняют развитие стеатореи при некоторых болезненных состояниях у пациентов, находящихся на без жировой диете.
В энтероцитах , наряду с ресинтезом ТГ, происходит также и ресинтез ФЛ. В образовании фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов участвует ресинтезированный a-,b-ДГ, а в образовании фосфатидилинозитов – ресинтезированная фосфатидная кислота. Участие этих субстратов в образовании ФЛ в стенке кишечника происходит по тем же закономерностям, что и в других тканях. В процессе всасывания в кишечную стенку поступает какое-то количество лизо-ФЛ, главным образом, лизофосфотидилхолина. Судьба последнего может быть двоякой: или он подвергается расщеплению с образованием сначала глицерилфосфохолина, а затем a-глицерофосфата, или же подвергается ацилированию с образованием фосфатидилхолина (лецитина) (схема 1) [5, 1999].
Фосфотидилхолин
Н2О ½
½фосфолипаза А2
R2СООН ¯
Лизофосфотидилхолин
Н2О ½
½лизофосфолипаза
R1СООН ¯(фосфолипаза В?)
Глицеринфосфохолин
Н2О ½
½глицерилфосфохолингидролаза
¯
a-глицерофосфат + холин
схема 1. Превращение фосфотидилхолина в
a-глицерофосфат.[Климов,1999]
Клетки кишечника способны ресинтезировать ФЛ и из поступающих в них при пищеварении свободных ЖК, глицерола и аминоспиртов. Этот процесс можно разбить на три этапа:
а) образование диацилглицерида, ранее рассмотреное;
б) активация аминоспирта: аминоспирт, например, этаноламин подвергается при участии этаноламинкиназы энергозависимому фосфолирированию :
NH2–CH2–CH2–OH + АТФ ¾¾® NH2–CH2–CH2–O–PO3H2 + АДФ
Затем при взаимодействии фосфорилированного аминоэтанола с ЦТФ идет образование активированной формы аминоспирта – ЦДФ-этаноламина:
NH–CH–СH–O–Ф + ЦТФ ¾® ЦДФ-этаноламин + пирофосфат
Реакция катализируется фосфоэтаноламинцитидилтрансферазой. Образовавшийся в ходе реакции пирофосфат расщепляется пирофосфатазой – термодинамический контроль направления процесса, с которым мы уже знакомились.
в) образование глицерофосфолипида:
ЦДФ-этаноламин + диглицерид ¾¾® фосфотидилэтаноламин + ЦМФ
Реакция катализируется фосфоэтаноламин-диацилглицеролтрансферазой.
С помощью подобного механизма может синтезироваться и фосфотидилхолин [6, 1999].
В кишечной стенке происходит также реэстерификация ХС. До недавнего времени считали, что эта реакция осуществляется при участии панкреатической холестерин-эстеразы (гидролазы) и что этот фермент в зависимости от условий может не только гидролизовать ЭХС, но и синтезировать их. В последние годы установлено, что образование ЭХС происходит в микросомах энтероцитов и что этот процесс катализируется другим ферментом – ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазой:
АХАТ
ХС + Ацил-КоА ¾¾¾® ЭХС + КоА
Эффективность эстерификации ХС в энтероцитах имеет большое значение для его всасывания. Предложены препараты, угнетающие активность указанного фермента и , следовательно, уменьшающие всасывание ХС.
Таким образом, продукты расщепления пищевых жиров, образовавшиеся в полости кишечника и поступившие в его стенку, снова используются для ресинтеза жиров. Биологический смысл этого процесса сводится к тому, что в стенке кишечника синтезируются жиры, более специфичные для данного вида животного и отличающиеся от пищевого жира. В известной степени это обеспечивается тем, что в синтезе ТГ и ФЛ и в эстерификации ХС в кишечной стенке принимают участие, наряду с экзогенными (пищевыми), и эндогенные ЖК, доставляемые в клетки следующими путями : а) синтезированные заново в самих клетках или “модифицированные”, например, путем удлинения цепи; б) доставленные в клетки из кровеносного русла; в) синтезированные в печени и попавшие сначала в кишечник в составе ФЛ желчи, а затем проникшие в эпителиальные клетки кишечника в составе жировых мицелл. Кроме того , в клетках кишечника происходит своеобразное перераспределение общего пула ЖК, например, ЖК эндогенного происхождения может быть использована для эстерификации ХС как экзогенного , так и эндогенного происхождения; ЖК, ранее входившая в состав ФЛ, может быть использована для ресинтеза ТГ , и наоборот.
В заключении следует подчеркнуть, что ресинтезированные и вновь синтезированные в стенке кишечника липиды не поступают в чистом виде в кровь, а используются для образования особых, богатых триглицеридами , липид-белковых комплексов – ХМ и в таком виде всасываются сначала в лимфу, а затем в кровь [5, 1999].
Образование и обмен хиломикронов, значение.
Хиломикроны (ХМ) известны с 1774 г., когда английский врач У. Хьюсон обнаружил белесоватый вид крови при кровопускании и установил, что причиной этого является абсорбционная липемия. В 1920 г. С. Кейдж локализовал ХМ под микроскопом после приема жирной пищи, как “танцующие в сыворотки частицы, диаметром в несколько раз меньше эритроцитов” и дал им современное название [3, 2000].
Основной функцией ХМ является транспорт экзогенных, поступающих с пищей ТГ, которые составляют до 90% липидных компонентов этих липопротеиновых частиц. Образование ХМ происходит в энтероцитах поверхностного слизистого слоя кишечника и зависит во многом от количества потребляемых жиров и характера содержащихся в них ЖК. Способность стенки кишечника синтезировать ХМ проявляется только при наличии высших ЖК с числом атомов углерода не менее 12. В таком случае главные продукты гидролиза плазмы – ЖК , 2-моноглицериды и диглецериды поступают путем диффузии (энергозависимый процесс) в энтероциты, где происходит ресинтез ТГ на гладком эндоплазматическом ретикулуме в апикальной части клеток. При наличии в пище ТГ с ацилами короткой длины ХМ не образуются , а ЖК после всасывания в кишечнике поступают в кровь воротной вены печени, не попадая в лимфатическую систему. Электронномикроскопические исследования позволяют выявить осмиофильные включения – предшественники ХМ – в цитоплазме энтероцитов и проследить их перемещение от гладкого эндоплазматического ретикула к аппарату Гольджи в супроядерную часть клетки. Возможно, аппарат Гольджи ответственен за присоединение углеводных компонентов к апапротеинам липопротеиновых частиц. Из аппарата Гольджи сформированные частицы ХМ перемещаются в составе везикул к плазмолемме , где посредством экзоцитоза покидают клетку и переходят в межклеточное пространство , а далее – в лимфу.
Секретируемые в лимфу ЛП-частицы претерпевают ряд превращений до их окончательного формирования в ХМ, наблюдаемые в токе крови. указанные изменения заключаются во взаимообмене отдельных апопротеинов, в первую очередь с ЛПВП. Показано , что при взаимодействии ХМ с ЛПВП2 с последних переходят на ХМ апо-ЛП С и Е , в то время как апо-ЛП А-IV покидают Хми участвуют в формировании в сосудистом русле ЛПВП. Природа таких перемещений заключается в большем сродстве апо-ЛП С к поверхностным слоям триглицерид-обогащенных липопротеиновых комплексов и в его более высокой поверхностной активности (рис. 4) [12,1990].
Ключевую роль в сборке частиц играет апопротеин В48. В них также широко представлены апопротеины С I – III и имеют апопротеины А I – II кишечного и печеночного происхождения. Однако, свежесекретированные частицы ХМ, практически, лишены апопротеинов С и А и приобретают их в результате контакта с челночными ЛПВП уже в плазме крови.
ХМ – это первый транспортер экзогенных пищевых липидов, прежде всего, ТГ, на пути через лимфу крови. Их метаболические превращения известны как экзогенный путь кругооборота ЛП.
С кровью ХМ переносятся, в первую очередь, в правое сердце и легкие, а затем в большой круг кровообращения. При этом они все время теряют значительные количества ТГ за счет липопротеид-липолиза и их гидрофобное ядро заметно “худеет”. ХМ превращаются в остаточные частицы , в которых ФЛ, ХС и апопротеины находятся в относительном избытке. На поверхности похудевшей частицы ХМ возникают складки избыточной оболочки, которые могут отрываться от частицы , замыкаться в особые малые богатые фосфолипидами и апопротеинами С, Е и А “насцентные диски” и служат затем основой для наполнения гидрофобными липидами и образования ЛПВП. Механизм эффекта , обеспечивающего просветление липемической плазмы, которое интенсивно идет уже в первые 15 минут и за 12 – 14 ч после приема жирной пищи полностью убирает из плазмы ХМ, обеспечивается ферментом липопротеиновой липазой (ЛПЛ). Этот энзим капиллярной стенки и освобождается в плазму в ответ на жировую нагрузку и гепарин. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани , легких и сердца, кроме того ЛПЛ выделяется в печени , селезенке, почках, лактирующей молочной железе и диафрагме. Очевидно , что это связано с интенсивным отложением ТГ в адипоцитах, с секрецией липидной эмульсии в молоко и с энергетикой миокарда и диафрагмы, использующих в топливных целях много ЖК. Любопытно , что в легких процесс частичного метаболизма ХМ играет ключевую роль для обеспечения высокой активности альвеолярных макрофагов и существенно необходим для синтеза ФЛ сурфактанта. В связи с этим , при легочных инфекциях благотворно действует жировая диета. Еще народные знахари применяли барсучий и медвежий жир и собачье сало при чахотке. Такая процедура, как искусственный лечебный пневмоторакс , опосредует свой эффект не только через возникающую в спавшемся легком венозную гиперемию и усиление фибропластических процессов. Известное значение имеет и усиление недыхательных функций легких при снижении вентиляции. Традиционное питание северных народов , находящихся под воздействием климатических факторов повышенного риска бронхита и пневмонии , не случайно богато жирами. Эта особенность экологии повышает резистентность чукчей , эскимосов и других представителей малых реликтовых этносов к бронхолегочной патологии. К сожалению, чтобы осознать это, понадобился печальный опыт “окультуривания” советского и американо-канадского Севера , когда форсированный переход на европеизированную диету и образ жизни , не смотря на формально “улучшенные условия существования” , привел к значительному возрастанию патологической пораженности болезнями дыхательной системы у аборигенов. Конечно, здесь сыграло роль и учащение контактов с носителями новых для северян изолятов штаммов инфекционных возбудителей. Но, по крайней мере, во многих случаях для индивидов оказывается биологичеки выгодно оставаться в рамках привычной экологии.
Активность ЛПЛ стимулируется инсулином и СТГ. У человека более 80% липогенеза в адипоцитах идет на основе готовых ЖК, поставляемых ЛПЛ-реакцией и только 20% синтезируется из углеводных предшественников в самих жировых клетках.
Гепарин не является кофактором ЛПЛ, но запускает ее секрецию. Коэнзимную роль для ЛПЛ выполняет компонент ХМ, апопротеин С – II. Вместе с тем, апопротеин С – III , наоборот , ингибирует ЛПЛ. Таким образом, от соотношения С – II и С – III может зависеть скорость просветления постгепариновой плазмы. Альбумин ,подхватывая и удаляя из сферы действия реакции НЭЖК, также значительно ускоряет просветление липемической плазмы. В связи с этими фактами , липемия очень часто сопровождается тромбофилитическим состоянием. Более того, гипоальбуминемия , свойственная голоданию и нефротическому синдрому , протекает с задержкой катаболизма ХМ и других ЛП в плазме и гиперлипопротеинемиями. Кроме ХМ, ЛПЛ аналогичнодействует и на ЛПОНП. Остаточные частицы ХМ теряют апопротеины С и А, переходящие на частицы ЛПВП. Через обмен апопротеинов ЛПВП могут регулировать скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП, так как служат челноком , снабжающим богатые триглицеридами ЛП активаторами ЛПЛ апопротеинами С. В конце концов, остатки ХМ приобретают из состава ЛПВП апопротеин Е, который способствует их захвату печенью через особый апо-Е-чувствительный и комбинированный , апо-В/Е-чувствительный рецепторы , и подвергаются рецепторному эндоцитозу в гепатоциты , где расщепляются. При этом ХС и другие липиды поставляются в печень, которая использует их для продукции желчных кислот и прямой экскреции липидов в желчь, для собственных пластических и энергетических нужд и для продукции ЛПОНП [3,2000].
В результате ферментативного воздействия ЛПЛ на частицу ХМ, направленного главным образом на ТГ ядра, происходит их гидролитическое расщепление до МГ и свободных ЖК. Последние диффундируют в клетки подлежащих тканей путем латеральной диффузии через мембраны и используются либо сразу же для энергообеспечения (функционирующие мышечные ткани, паренхиматозные органы) , либо запасаются в форме жировых включений (адипоциты жировой ткани). Учитывая , что при гликолизе ХМ расщепляется свыше 70% ТГ их сердцевины, содержащей в норме 90 – 95 % данного класса липидов, становятся очевидными наблюдаемые при этом резкие конформационные нарушения всей липидно-белковой гетеромолекулы в целом. Отмечается интенсивное высвобождение ФЛ, белков , НЭХС из поверхностных слоев ХМ.
ЛП-частицы , образовавшиеся из ХМ после их взаимодействия с ЛПЛ, получили специальное название – “ремнантные”.
Метаболическая судьба “ремнантных” частиц состоит в их утилизации печенью. Исследования последних лет показывают , что скорость поглощения “ремнантных” частиц печенью зависит от ихапопротенового состава. Апо-ЛП Е (в частности , Е-III И Е-IV изоформы) ускоряют данный процесс , в то время как апо-ЛП С ингибирубт, даже в присутствии адекватных количеств апо-ЛП Е [12, 1990].
Дата: 2019-07-30, просмотров: 318.