ПРИЧИНЫ ПАТОЛОГИИ ФАГОЦИТОЗА .

1.Уменьшение количества фагоцитов.2.Структурно-функциональныеизменения фагоцитов.3.Изменения гуморально-гормональной регуляции процессов фагоцитоза и другие.

Фагоцитарная недостаточность (ФН) связана с нарушениями в А-субсистеме ИКС.

Виды фагоцитарной недостаточности:

По происхождению ФН делится на: (а) первичную, т.е. наследственную, врожденную; (б) вторичную - приобретенную в процессе онтогенеза. Большинство первичных форм ФН развивается по аутосомно-рецессивному типу, реже - сцеплены с половой хромосомой (Х-хромосомой).

       Втор.ФН чаще всего является результатом: (1) инфекционно-токсических заболеваний и состояний; (2) нарушения функций печени и почек; (3) системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка, ревматоидный артрит и т.д.).

2. По механизму развития ФН подразделяется на следующие формы:

       1. Лейкопенические;2.Дисфункциональные;3.Дисрегуляторные;

       Лейкопенические формы ФН развиваются вследствие подавления процессов пролифе­рации и/или созревания лейкоцитов. Подобное имеет место под действием ионизирующей ра­диации, токсинов, цитостатиков. Может быть наследственная блокада деления и дифференци­ровки. Блокада пролиферации миелостволовой клетки, а также созревания миелобластов и мо­нобластов сопровождается развитием моноцитопении, нейтропении и/или фагоцитарной недос­таточности - синдром Чедиака-Хигаши. Для пациентов с этой формой ФН характерно нарушение реализации фагоцитоза, проявляющееся частым развитием хронических бактериальных инфекций.

Дисфункциональные формы ФН характеризуются частичными или комбинированными расстройствами процессов фагоцитоза, а именно: (1) подвижности фагоцита; (2) адгезивных свойств лейкоцитов; (3) поглощения объекта фагоцитоза; (4) переработки объекта (эндоцитолиза).

В основе дисфункциональных форм ФН лежат наследственные или приобретенные дефекты:

       а) мембран - мембранопатии (например, белка актина, плазмолеммы, мембран лизосом);

       б) энзимов - энзимопатии (например, глюкозомонофосфатного шунта, гликолиза проок­сидантной системы гидролаз, лизосом, чаще всего миелопероксидазы);

в) соотношения белковых фракций плазмы крови - дисглобулинемии (чаще с избытком Ig Е, недостатком Ig G), которые сочетаются с нарушениями процессов опсонизации и адгезивных свойств фагоцитов;

г) известно, что некоторые микроорганизмы, например возбудители анаэробной газовой гангрены, продуцируют лейкотоксины и антифагины, которые вызывают развитие отрицатель­ного хемотаксиса и нарушение различных стадий фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

д) недостаток кислороднезависимых факторов лизиса объектов фагоцитоза (например, лизоцима, лактоферрина, катионных белков);

е) сдвиги в коллоидно-осмотическом и онкотическом давлении в среде вызывает струк­турно-функциональные изменения фагоцитов и снижает интенсивность фагоцитарного процесса;

ж) декомпенсированные сдвиги кислотно-основного состояния - ацидоз или алкалоз при­водят к ослаблению фагоцитарной активности.

Дисрегуляторные формы ФН чаще всего относятся к приобретенным. Они развиваются вследствие нарушения различных этапов фагоцитоза биологически активными веществами:

1) Нейромедиаторами (катехоламины, ацетилхолин). Их дефицит и избыток снижает эффективность фагоцитоза.

2) Гормонами (например, глюкокортикоиды). Избыток глюкокортикоидов нарушает про­цессы деления и созревания моноцитов и гранулоцитов, повышает жесткость мембран и снижает в связи с этим подвижность и адгезивные свойства указанных клеток.

3) Лейкокинами - физиологически активными веществами лимфоцитов и гранулоцитов;

4) Высокоактивными агентами иного происхождения (простагландины, кинины, биоген­ные амины, пептиды и другие). Значительные отклонения их концентрации от нормы изменяют характер и интенсивность метаболизма макрофагов и лейкоцитов.

ЗНАЧЕНИЕ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ФАГОЦИТОЗА Патология фагоцитоза может быть причиной нарушения не только неспецифических клеточных механизмов защиты, но и индуцировать глубокие патологические изменения в функционировании иммунной системы организма. Этот факт связан с тем, что фагоциты, главным образом макрофаги, принимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуногенную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для инициирования иммунного ответа. Таким образом, фагоциты принимают участие в специфических механизмах реагирования на чужеродные вещества, поэтому при расстройствах процесса фагоцитоза, как правило, возникают нарушения, как специфической реактивности, так и специфических механизмов защиты организма от инфекционных и неинфекционных патогенных факторов.

       При недостаточности фагоцитоза возникает резкое повышение чувствительности орга­низма к повреждающему действию не только высоко патогенной, но и сапрофитной микро­флоры. Это проявляется различными заболеваниями инфекционной природы (ангины, стома­титы, отиты, пиодермии, пневмонии, абсцессы и другие), имеющими затяжное, рецидивирующее течение и плохо поддающимися антибиотикотерапии.

       Уменьшение количества нейтрофилов ниже 25% от нормального их числа представляет угрозу для жизни. Однако в рамках фагоцитарной недостаточности существуют и другие не ме­нее серьезные нарушения, обусловленные тяжелыми генетическими дефектами системы фаго­цитоза. К ним относят хроническую гранулематозную болезнь и недостаточность адгезии лейкоцитов.

       Недостаточность адгезивных способностей лейкоцитов. Мем­брана фагоцита содержит структуры, в состав которых входят гликопротеины- интегрины. С их помощью происходит взаимодействие фагоцита с опсонизирован­ными микроорганизмами и последующая их фиксация на поверхности лейкоцита. Такие струк­туры, содержащие интегрины, стали называть рецепторами для третьего компонента компле­мента (CR3).

       Каждый CR3 состоит из a- и b-полипептидных цепочек с молекулярной массой 165 и 95 kD, соответственно (CD11и CD18). Дефицит адгезивных свойств фагоцитов возникает в том случае, если имеется генетический дефект в b-цепи интегрина, который кодируется геном 21 хромосомы, или в a-цепи двух других интегринов, получивших наименование антигенов, связанных с функцией лимфоцитов (АЛ-1). АЛ-1 представляются чрезвычайно важными протеинами для адгезии клеток и взаимодействий с межклеточными адгезивными молекулами-1 (ICAM-1) на поверхности мембран эндотелиальных и других клеток.

       Фагоциты па­циентов с адгезивной недостаточностью лейкоцитов теряют способность прилипать к эндотелию сосудов и мигрировать за его пределы в очаг воспаления. Это приводит к нарушению формиро­вания эффективного гнойного экссудата и быстрому распространению инфекционных начал, особенно в ротовой полости и слизистой желудочно-кишечного тракта.

       Хроническая грануломатозная болезнь (ХГБ). ХГБ - это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитов и проявляется дефек­том НАДФH-оксидазы, катализирующей восстановление молекулярного кислорода в атомарный (O-). Таким образом, при ХГБ фагоциты теряют способность формировать супероксидный анион (кислорода) и пероксидный катион водорода, необходимые для умерщвления фагоцитируемых бактерий и грибов, особенно тех микроорганизмов, которые продуцируют фермент каталазу. Как результат, микроорганизмы внутри фагоцита длительное время остаются жизнеспособными, стимулируя Т-клеточный иммунный ответ на персистирование внутриклеточных бактериальных антигенов и образование гранулем. Пациенты, страдающие ХГБ, болеют пневмониями, лимфаденитами, абсцессами кожи, печени и других внутренних органов. Наиболее распространенной формой является ХГБ, возникающая вследствие дефекта Х-хромосомы, менее частой - несколько разновидностей ХГБ, развивающаяся вследствие неполноценности генов 6-ой хромосомы, кодирующих синтез цепей протеинов, обозначаемых как p47 или p67 фагоцитарных оксидаз.