Первичные иммунодефицитные состояния по Т-субсистеме:

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД):

1а. Дефицит аденозиндезаминазы

1б. Дефицит фосфорилазы пуриновых нуклеозидов

2. Дефицит молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA)

3. Синдром Вискотта-Олдрича

4. Синдром Ди-Джорджи

5. Синдром наследственной атаксии-телеангиэктазии (синдром Д. Луи-Бар)

 Отсутствие, недостаточное количество и/или ограничение функций клеток ИКС обычно обозначаются как собственно иммунодефициты.Главным звеном патогенеза этого типа ИДС является блокада пролиферации и/или созревания Т-лимфоцитов, либо клеток-предшественников. Одной из наиболее тяжелых форм врожденных ИДС является тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), крайне неблагоприятной формой которой является синдром ретикулярной дисгенезии. Он характеризуется, во-первых, значительным уменьшением количества стволовых гемопоэтических клеток в костном мозге, во-вторых, блоком созревания из них в первую очередь лимфоцитов, а также моноцитов, что ведет к развитию дефицита А-, В- и Т-субсистем ИКС. Новорожденные с этим синдромом умирают вскоре после рождения от различных инфекций (в том числе от сепсиса), злокачественных опухолей, или развивается внутриутробная гибель плода.

У большинства больных с ТКИД обнаруживается дефицит стволовых клеток, дифференцирующихся только в направлении лимфоцитов. Количество и качество остальных форм лейкоцитов практически не отличается от здоровых сверстников. Сниженное содержание лимфоцитов находят не только в крови (менее 3000/мл вместо 2000000/мл), но и в органах лимфоидной ткани (селезенке, лимфатических узлах). У многих больных наблюдается гипоплазия тимуса из-за отсутствия в нем Т-лимфоцитов. В плазме крови – гипогаммаглобулинемия или агаммаглобулинемия (Ig M и Ig A), а содержание Ig G сохраняется за счет антител, переданных новорожденному матерью. Данная форма ИДС характеризуется длительными поносами, развитием пневмоний, кандидозом слизистых и кожи.

Патогенез. Болезнь поражает преимущественно мальчиков (3:1), так как ТКИД является результатом дефекта одного из генов на Х-хромосоме. Этот ген кодирует синтез g-цепи интерлейкина-2 (ИЛ-2). Кроме того, g-цепь принимает участие в формировании рецепторов для ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-11 и ИЛ-15. В конечном счете, лимфоидная стволовая клетка не получает регулирующих сигналов этих цитокинов для своего дальнейшего развития и созревания.

1а, 1б. Патогенез остальных двух форм ТКИД связан с дефектом рецессивных генов других хромосом. В половине случаев генетический дефект приводит к дефициту ферментных систем – аденозиндезаминазы (1а) и фосфорилазы пуриновых нуклеотидов (1б), ответственных за разрушение этих пуриновых метаболитов (дАТФ и дГТФ), которые являются токсичными для стволовых лимфоидных клеток.

2. Одним из проявлений ТКИД может быть дефект развития лимфоидной стволовой клетки. Этот дефект харак-ся нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Кол-во В-клеток может оставаться в пределах нормы или даже выше, однако они не способны синтез-ть Ig в достаточном количестве. Развивается гипогаммаглобулинемия. Этот синдром получил наименование швейцарского типа.Пациенты погибают в первые годы жизни от бактериальных или вирусных инфекций, поражений грибами. На вскрытии -гипоплазия тимуса и лимфузлов.

       2а. Нарушение экспрессии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA) на клетках, осущ-их презентацию антигена (макрофаги, В-лимфоциты), наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, ведет к развитию соответствующей формы ИДС. Это касается Т-хелперов- развитие этих клеток определяется положительной селекцией молекул II класса HLA в вилочковой железе. Неполноценность Т-хелперов ведет к клеточной форме ИДС, и к дефициту антителообразования. Данная форма ИДС детерминирована дефектами в промоторных белках генов, кодирующих синтез молекул II класса HLA. Больные дети страдают рецидивирующими инфекциями, особенно желудочно-кишечного тракта.

3. Дефицит Т-лимфоцитов, часто сочет-ся с гипогаммаглобулинемией (синдром Вискотта-Олдрича)- обусловлен дефектом Х-хромосомы. Больные мальчики часто подвергаются действию гноеродной и оппортунистической инфекции, страдают упорными экзематозными поражениями кожи. В сыворотке обнаруживают повыш. содержание Ig A и Ig E, нормальное содержание Ig G и пониж. содержание Ig M. Синдром Вискотта-Олдрича харак-ся дефектами структуры и физико-химических свойств мембран Т-лимфоцитов и тромбоцитов (мембранопатии), которые выраж-ся в нарушении цитоскелета и появлении аномальных сиалогликопротеиов. Как результат, функция клеточного иммунитета прогрессивно ухудшается. Клинически- частые вирусные и бактериальные инфекциями и аллергические реакции- экземой, тромбоцитопатиями и тромбоцитопениями.

4. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. Он возникает при врожденных аномалиях вилочковой железы (тимуса). Эпителиальная ткань тимуса развивается из эмбрион. зачатков третьего-четвертого жаберных карманов и, начиная с шестой недели беременности, оккупируется лимфоидными стволовыми клетками, которые диф-ся в Т-лимфоциты. Из этих же эмбрионально-жаберных зачатков фор-ся другие органы, например, щитовидная, околощитовидные железы. Поэтому врожденная форма гипоплазии и аплазии тимуса, ведущая к значительному дефициту Т-лимфоцитов (синдром Ди-Джорджи), сопровождается дефектами щитовидной, околощитовидных желез (гипотиреоз, гипопаратиреоз с приступами тетании), широко расставленными глазами (гипертелоризм), низкой посадкой ушных раковин, укорочением верхне-губного желобка (заячья губа), микрогнатией, аномалиями сердца и дуги аорты. Данный синдром характеризуется частыми поражениями оппортунистической инфекцией органов дыхания, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта.

       5. Врожденная атаксия-телангиэктазия (синдром Д. Луи-Бар) наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. У больных детей в возрасте полутора лет развивается прогрессирующая мозжечковая атаксия, а к 6 годам – телангиэктазии на бульбарной конъюнктиве и коже, которые сопровождаются различной степенью ИДС по Т-лимфоцитам, особенно субпопуляции Т-хелперов. Примерно у 70% больных наблюдается дефицит антител Ig A-класса, а у некоторых – дефицит Ig G2- и G4-классов. В местах локализации генов 7-ой и 14-ой хромосом, ответственных за кодирование синтеза рецепторов Т-лимфоцитов и тяжелых цепей иммуноглобулинов, обнаруживаются разрывы. У таких детей развиваются упорные синуситы и воспаления легких. Кроме того, и сами больные, и их клетки проявляют крайне высокую чувствительность к ионизирующему излучению, а также имеют дефекты в репарации ДНК. 

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ.

Дети с тяжелыми комбинированными формами иммунной патологии должны жить в таких условиях, чтобы контакт с любой патогенной и оппортунистической инфекцией был полностью исключен.

Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточности,

- пересадка иммунокомпетентных тканей,

- трансплантация эмбрионального тимуса,

- введение готовых иммуноглобулинов (гаммаглобулин),

- трансфузия концентрированных антител,

- введение гормонов тимуса.

Выраженный эффект тимозина получен у больных с Т-клет. дефектами. Применяется активная иммунизация против частых инфекций с помощью убитых вакцин. По-прежнему важен и используется широкий спектр антибиотиков, подбираемых для каждого больного индивидуально. Для лечения больных, страдающих В- или Т-клет. ИДС, не следует использовать живые вакцины (например, полиомиелитную, коревую, паротитную, против краснухи, БЦЖ) из-за риска вызвать вакцинную болезнь.Больные с Т-зав. ИДС не должны получать компоненты свежей крови, которые могут содержать интактные лимфоциты, из-за риска развития реакции «трансплантат против хозяина»-цельную кровь или компоненты. При хирур. вмеш-х или лечении зубов не-мы антибиотики.Полная коррекция ИДС -трансплантацией костного мозга.