Материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления пользователям Интернета и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав.
© 2018 - 2024
Антиоксиданты – это молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с не спаренным электроном:
LOO + AH + LOOH + A-A
A + A = A-A
где АН – антиоксидант, А-А его стабильный несвободно радикальный продукт.
Множество антиоксидантов, вырабатываемых клетками и поглощаемых из вне в качестве полностью, либо частично незаменимых соединений, сдерживают клеточное «атомное оружие», препятствуя длительному существованию высоких концентраций АКР. Кроме того, избыток АКР может секвестрироваться в пероксисомах. Антиоксиданты – не просто набор веществ. Они способны восстанавливать друг друга и представляют собой антиоксидантные системы клеток.
Основными разрушителями АКР служат ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, фосфолипид-глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза.
Существуют три класса антиоксидантов:
Каталаза и глютатионпероксидаза – это энзимы предупредительного действия, поскольку они восстанавливают АКР (перекись водорода), провоцирующий цепной свободно-радикальный процесс до неактивного состояния.
Супероксиддисмутаза – фермент-прерыватель цепной реакции. Она превращает при наличии восстановительных эквивалентов супероксидный анион, способный, как показано выше, формировать наиболее активные АКР, в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. Субстратами – прерывателями цепной реакции служат фенолы (например, токоферол) и амины (например, цистамин).
Третья разновидность антиоксидантов — хелатирующие агенты, способные связывать железо и другие металлы-катализаторы, и разветвлители цепных свободнорадикальных реакций (например, десферол и унитиол). Все упомянутые энзимы и их изоэнзимы являются металлоферментами. В состав их активных центров входят микроэлементы. Глутатионпероксидаза и фосфолипид-глутатионпероксидаза, утилизирующие этот метаболит для инактивации перекиси водорода и липоперекисей с образованием спиртовой группы – это селеносодержащие ферменты. Различные тканевые изоферменты супероксиддисмутазы содержат цинк, или марганец и медь. Митохондриальная изоформа использует марганец, а цитозольные – цинк и медь.
Каталаза является пероксисомальным железо-зависимым металлоферментом.
Главные антиоксидантные субстраты клеток – это тиоловые соединения. К ним относятся глютатион, цистеин, Д-пеницилламин.
Глютатион – важнейший компонент антиоксидантных систем печени, сердца, мозга, легких и клеток крови. Показана его защитная роль для эритроцитов – при гемолизе, для нейронов – при инсульте и нейродегенеративных заболеваниях, для альвеолоцитов – при отравлении озоном, для кардиомиоцитов – при миокардиодистрофиях. Глютатион обладает радиопротекторными свойствами. Для образования глютатиона необходима аминокислота цистеин, при работе глутатионовых пероксидаз он превращается в дисульфид,
Другая группа веществ, используемых клетками нашего организма для защиты от окислительного стресса – это витамины. Реактивирует глутатион дисульфид фермент глутатионредуктаза, зависимый от НАДФН и аскорбиновой кислоты. Следовательно, для восстановления и реактивации глютатиона из дисульфида нужны не только микроэлементы, но и витамины РР и С, а, по некоторым сведениям – также Е и В, Однако, аскорбиновая кислота амбивалентна в окислительно-восстановительных реакциях и способна оказать и прооксидантные эффекты, в частности, ускорял восстановление железа, усиливающего свободнорадикальные процессы. Прооксидантные эффекты витамина С преобладают при его малых дозах, а антиоксидантные – при больших, что, в какой-то степени, оправдывает рекомендации Л.Полинга замедлять старение и предупреждать повреждение клеток, в частности, при вирусных инфекциях и атеросклерозе, мега-дозами аскорбиновой кислоты (1983). Интересно, что, у приматов таким же, как витамин С, амбивалентным действием на редокс-состояние клеток обладает мочевая кислота.
Особенно тесная взаимозависимость существует между селеном и витамином Е, которые оба служат для инактивации липоперекисей. Витамин Е является сильнейшим антиоксидантом, так как ловит свободный электрон и не участвует в дальнейшей цепи. Протективное действие токоферола особенно выражено в отношении клеточных мембран. Классические эксперименты Дж. Блэнда с человеческими эритроцитами показали, что десятидневный прием 600 МЕ a-токоферола ежесуточно делает плазматические мембраны 95% красных кровяных телец испытуемых резистентными к тому окислительному стрессу, который до курса лечения вызывал стопроцентный гемолиз. Активность токоферолов восстанавливается витамином С, как и активность системы глютатиона
Таким образом, в системе глутатиона взаимодействуют витамины, микроэлементы и серосодержащие аминокислоты. Упомянутые витамины и микроэлементы, а также полифенолы (биофлавоноиды), a-липоевая кислота, b-каротин действуют в комплексе и составляют антиокислительный резерв клеток, определяющий их резистентность к свободно-радикальному повреждению.
Многие пищевые продукты содержат значительные количества этих ингредиентов и способны насыщать ими организм. Поэтому, питание, оптимально обеспечивающее потребности клеток в антиоксидантах, является в настоящее время предметом наиболее интенсивных разработок в диетологии. Аутоокисление липопротеидов является одним из механизмов атерогенеза, а свободно-радикальное повреждение ДНК способно вызывать канцерогенез, поэтому антиоксиданты проявляют протективное действие в отношении атеросклероза и опухолевых заболеваний.
Дефицит незаменимых соединений, относящихся к этой системе, связан с развитием многих заболеваний, сопровождаемых клеточным окислительным повреждением.
Так, область, эндемичная по геохимическому дефициту селена в провинции Жэньсу (КНР), отличается повышенной частотой особой миокардиодистрофии (болезнь Кишэн), а Восточная Финляндия имеет самое низкое в мире геохимическое содержание селена и рекордно малую продолжительность предстоящей жизни сорокалетних мужчин. Американский автор Уоллак обнаружил связь между муковисцидозом и дефицитом селена у беременных и новорожденных.
Тиоловыми антиоксидантами служат и богатые сульфгидрильными группами цитозольные белки (тиоредоксин), а также сывороточные белки макрофагального происхождения, такие как церулоплазмин, С-реактивный белок, гаптоглобин, a-микроглобулин, амилоид А. Перечисленные белки синтезируются макрофагами различной локализации в ответ на интерлейкин-1 и ряд других медиаторов воспаления. Таким образом осуществляется попытка предохранить организм хозяина от негативных последствий собственного окислительного удара, наносимого по агентам, вызвавшим воспаление.
Именно вследствие усиления синтеза сывороточных глобулинов – антиоксидантов происходит хорошо известное каждому медику увеличение скорости реакции оседания эритроцитов (СОЭ). В связи с универсальным характером рассматриваемых механизмов СОЭ ускоряется при широком круге инфекций, воспалений и иммунопатологических процессов разной этиологии. Белки, усиленно синтезируемые при воспалении, объединяют под названием «положительные глобулины острой фазы». Типичный представитель этой группы протеинов – церулоплазмин является феррооксидазой и окисляет двухвалентное железо до трехвалентного без образования свободных радикалов. Особую роль в антиоксидантной защите играет трансферрин – отрицательный глобулин острой фазы, содержание которого в крови при воспалениях и инфекциях снижается. Он захватывает трехвалентное железо и может переносить его в клетки. Как уже отмечалось выше, адаптивная ценность гипоферремии при остром ответе на инфекцию экспериментально доказана и связана с каталитической ролью двухвалентного железа в системе генерации АКР. Эта форма железа чрезвычайно цитотоксична, поскольку участвует в реакции Фентона и в реакциях разветвления цепей окисления мембранных липидов. При лихорадке изменения в синтезе глобулинов острой фазы ограничивают аутоокислительный эффект железа.
Кора надпочечников обладает очень высокой активностью цитохром-Р450-зависимых оксидаз, и поэтому продукция АКР в этих органах крайне активна, особенно, в условиях стресса. Именно поэтому надпочечник обладает исключительно высокими потенциями антиоксидантных механизмов (рекордные количества аскорбиновой кислоты и витамина Е, очень высокий уровень супероксиддисмутазы). Хорнсби и Кривелло считают редокс-состояние адренокортикоцитов важным фактором, влияющим на интенсивность стероидогенеза и на морфогенез коры надпочечников, в частности, на апоптотическую гибель и эскалаторное перемещение клеток из зоны в зону, а также на смену паттерна синтезируемых клетками различной локализации кортикоидов. Следовательно, АКР влияют не только на клеточные процессы и тканевой ответ на повреждение – воспаление. Они существенны и для развития системных ответов на повреждение – реакции острой фазы и стресса.
Итак, свободные радикалы всегда играют определенную роль при клеточной гибели. В ряде случаев, особенно, при радиационной травме, отравлениях хлорорганическими соединениями и воспалении их вклад в механизмы повреждения клеток является определяющим. Окислительно-восстановительный баланс клеток зависит от экспрессии генов и поставки субстратов и незаменимых компонентов диеты и представляет собой одну из главных неспецифических составляющих клеточной реактивности.
МЕХАНИЗМЫ АПОПТОЗА
Явления запрограммированной клеточной гибели известны уже более 100 лет, но оставались «в тени» некробиотических процессов, которые на протяжении десятилетий изучались намного более активно, чем программируемая гибель. Этот вид клеточной гибели представляет собой важнейший интегральный компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей, а также гормонозависимой инволюции. Он, наряду с лизосомальной аутофагией, участвует в механизмах таких клеточных адаптации, как атрофия (уменьшение размеров клеток и числа функционирующих структур в них при сохранении жизнеспособности клетки) и гипоплазия (уменьшение органа вследствие уменьшения числа клеток в нем при сохранении его жизнеспособности).
Так, например, показано, что инволютивные изменения в коре надпочечников после гипофизэктомии тормозятся актиномицином Д, а, значит, представляют собой активный процесс реализации некой программы саморазборки клеток.
Для обозначения процесса запрограммированной клеточной гибели, морфологически и патохимически отличного от некробиоза, предложен термин «апоптоз». Основатели учения об апоптозе, в частности, Дж. Керр и соавт, считали понятия «запрограммированная клеточная гибель» и «апоптоз» равнозначными. В последнее время имеется тенденция применять первый термин к процессам устранения клеток в раннем онтогенезе, а понятие апоптоз относить только к программируемой гибели зрелых дифференцированных клеток. Так, указывают на наличие аутофагии и отсутствие разрывов ДНК при эмбриональной клеточной гибели, в отличие от апоптоза зрелых клеток.
Вопрос о соотношении некробиоза и апоптоза и о приуроченности этих механизмов к естественной либо насильственной гибели клеток нуждается в обсуждении. Было бы упрощением сказать, что апоптоз – это исключительно процесс естественной гибели клеток, а некробиоз – насильственной. Деление на эти два процесса далеко не абсолютно. Выше, обсуждая паттерны некробиоза, мы уже много раз вынуждены были упоминать об апоптозе, так как между этими процессами много общего. Дело в том, что в ответ на минимальное повреждение или повреждение, не вызывающее быстрого развития глубокой гипоксии и выраженного энергодефицита, клетки могут включать специальную программу самоуничтожения и реагировать апоптозом. В этом случае, например, при действии ионизирующего излучения или вируса СПИДа, смерть клетки насильственна, но механизм ее не некробиотический, а апоптотический. Тельца Каунсильмена, обнаруживаемые при вирусном гепатите в печени, представляют собой результат апоптоза гепатоцитов под воздействием вирус-индуцированного повреждения. Это также насильственная гибель, но механизм ее не связан с быстропрогрессирующей гипоксией и позволяет клетке успеть включить программу саморазборки. Не подлежит сомнению насильственный характер гибели клеток-мишеней под воздействием фактора некроза опухолей. Однако, несмотря на свое категоричное название, данный биорегулятор вызывает в таргетных клетках не только некроз, но и апоптоз. При реализации некробиоза и апоптоза функционируют многие общие механизмы, например, увеличение цитоплазматической концентрации ионизированного кальция и образование свободных активных кислородных радикалов. Более того, при большей силе и интенсивности действия апоптогенный стимул может вызвать некробиоз, очевидно, вследствие того, что прогрессирующий энергодефицит не дает возможности клеткам реализовать энергетически «дорогую» динамику апоптоза.
Таблица 1
Типовые характеристики основных способов гибели клетки.
| Апоптоз | Некробиоз и некроз | |
| Морфологическая картина | Конденсация и фрагментация цитоплазмы, конденсация и рексис ядра, аутофагия митохондрий, мембраны долго остаются стабильными. Нет перифокального воспаления и демаркации. Формируются апоптозные тельца, которые фагоцитируются. | Кариопикноз или кариолизис, набухание и последующее сморщивание и кальциноз в митохондриях, раннее разрушение мембран, аутолиз клетки, перифокальное воспаление, демаркационный вал |
| Патохимия | Нет выраженного энергодефицита, упорядоченные межнуклеосомные разрывы ДНК, синтез БТШ, АРО-1 и других специальных белков, активация эндонуклеазы. Фрагментация цитоплазмы при участии цитоскелета. Тормозится блокаторами кальциевых каналов и актиномицином Д-1. | Выраженный энергодефицит, гипергидратация клетки, ацидоз, гидролиз, диффузная деградация хроматина. Прекращение белкового синтеза. Парез и агрегация элементов цитоскелета. |
| Этиология | Воздействие умеренно сильных повреждений и специальные не повреждающие триггерные сигналы (гормоны, цитокины) | Воздействие мощных экстремальных факторов |
Авторам представляется принципиально важным, что апоптоз, в противоположность некробиозу, это разновидность клеточной гибели, если можно так выразиться, без сопутствующего скандала.
Если некробиоз всегда сопровождается освобождением в окружающую ткань, а при массивном поражении – и в системный кровоток, медиаторов воспаления, в частности, липидных продуктов деструкции клеточных мембран, то апоптоз протекает без лейкоцитарной демаркации и перифокального воспаления, так как его механизм позволяет избежать значительного выделения медиаторов клеточного повреждения. Издание в 1996 году всеобъемлющей монографии, посвященной апоптозу, облегчает нашу задачу и делает возможным охарактеризовать в данной книге лишь наиболее общие и патофизиологически важные аспекты этой проблемы.
В.С.Новиков и соавторы выделяют следующие основные процессы, при которых доминирует гибель по типу апоптоза:
1. Устранение клеток в раннем онтогенезе.
2. Физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях
3. Реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии
4. Альтруистический суицид мутантных и пораженных вирусами клеток
5. Клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих при массированном поражении некроз.
Чтобы более наглядно представить отличия некробиоза и апоптоза, авторы предлагают подробно изучить приводимую таблицу.
Важно отметить, что некроз происходит после насильственной гибели клетки в результате каких-либо причин, вызывающих глубокую тканевую гипоксию, и всегда содержит литический компонент в виде либо лизосомального аутолиза, либо гетеролиза, вызываемого гидролазами фагоцитов. По современным представлениям, аутолиз при гибели клетки носит посмертный характер, а не является элементом некробиоза. Тем не менее, раннее и значительное повреждение клеточных мембран – неотъемлемая часть процессов некробиоза, и практически не наблюдается при апоптозе.
Апоптоз – генетически управляемый процесс, который может быть включен различными пусковыми сигналами без какого-либо существенного предварительного повреждения исполнительного аппарата клетки, хотя может и включиться после умеренного повреждения как альтруистическое самоубийство. Устранение клеток без повреждения возможно и при экспрессии антигена стареющих клеток. Возможно, что эти механизмы «ухода без скандала» комбинируются и/или взаимодействуют.
Принципиально важно, что при неспособности вступить в апоптоз возникает неограниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многоклеточном организме и наблюдается, например, при онкологических заболеваниях. До сих пор в данной книге мы часто упоминали об относительной полезности и потенциальной патогенности различных запрограммированных защитных процессов и приводили примеры такой «вредной полезности». В данном случае мы видим основное противоречие патофизиологии, как бы, в обратном ракурсе. Иными словами, апоптоз в клеточном цикле выступает как минимальное запрограммированное зло и также иллюстрирует основное положение наших рассуждений, так как является приспособительной смертью, гибелью по программе и своего рода «полезным вредом» в чистом виде. В любом случае, наблюдения за злокачественными клетками, утратившими под действием онкогенов способность к апоптозу, доказывают, что для клеток утрата способности вовремя умереть – большое зло.
Апоптоз может начаться как ответ генов, программирующих клеточную саморазборку, на рецепторно-опосредоваиный сигнал (например, при стимуляции соответствующими биорегуляторами рецепторов ФНОa или глюкокортикоидного рецептора лимфоцитов).
Не только ФНО и глюкокортикоиды, но и почти все цитокины, включая 13 интерлейкинов и 3 интерферона могут быть кодовыми сигналами апоптоза, причем в одних клетках они его запускают, а в других – ингибируют. Тканеспецифические факторы роста и гемопоэтины являются ингибиторами апоптоза для своих клеток-мишеней. Тропные гормоны гипофиза оказывают свой трофический эффект на железы-мишени также путем ингибирования апоптоза.
Сигнал может оказывать на клетку разнонаправленное в отношении апоптоза действие в зависимости от исходного состояния мишени, как это описано выше для ФНО.
В роли генетических индукторов апоптоза, срабатывающих в ответ на рецепторный сигнал, могут выступать гены FAS/АРО-1, с-мус, мах, р53, ced-З и другие. Подавление экспрессии некоторых генов, например, bcl-2, также вызывает апоптоз. Детальное изучение механизмов, с помощью которых продукты этих генов запускают или сдерживают апоптоз, только начато. Однако уже выяснено, что они могут усиливать образование активных кислородных радикалов (как белок АРО-1, гомологичный рецептору фактора некроза опухолей), регулировать перенос кальция в цитоплазму (как продукт гена bcl-2), запускать нейтральные протеазы цитозоля (как продукт гена ced-3), связываться с ДНК (как димер белков мус-мах).
Принципиально важно, что апоптоз может быть индуцирован даже в безъядерных постклеточных структурах. Следовательно, первичным звеном апоптоза могут быть не только ядерные события, но и определенные метаболические изменения в цитоплазме или активация долгоживущих матричных РНК, как в случае с антигеном стареющих клеток.
Инициировать апоптоз могут активные кислородные радикалы (АКР). При умеренных повреждениях клетки в отсутствие гипоксии происходит редукция трансмембранного потенциала митохондрий и генерация ими АКР. Если антиоксидантные системы клетки не компенсируют сдвига редокс-потенциала, процесс прогрессирует. При условии отсутствия выраженного энергодефицита и сохранности генетического аппарата реализуется апоптоз, но глубокая гипоксия и выраженные повреждения ДНК инициируют некробиоз. При развитии апоптоза АКР изменяют условия взаимодействия кальция с кальмодулином и способствуют нарастанию цитоплазматической и внутриядерной активности (а при блокаде гена bcl-2 – и росту внутриклеточной концентрации) кальция.
Кальций-зависимое звено механизма апоптоза активирует кальпаины, что ведет к протеолизу белков цитоскелета, образованию цитоплазматических выпячиваний, разрушению межнуклеосомных связей в ядре. Активируется кальцийзависимая эндонуклеаза. Это провоцирует упорядоченные межнуклеосомные разрывы хроматина и фрагментацию ядра. Кальций-зависимая трансглютаминаза агрегирует цитозольные белки. Конечным этапом процесса служит распад клетки на апоптотические тельца и их аутофагоцитоз.
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ТЕМЕ «ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ».
1. Выберите правильные утверждения. В условиях взрослого организма практически полностью лишены возможности размножаться следующие клетки:
А) Нервные;
Б) Гепатоциты;
В) Эпителиальные;
Г) Мышечные;
Д) Хрящевые;
Е) Гранулоциты;
Ж) Жировые;
З) Лимфоциты;
И) Макрофаги.
2. Выберите правильные утверждения: Цитоплазматические и внутриклеточные мембраны состоят из:
А) Непрерывного липидного бислоя (преимущественно из гликолипидов);
Б) Сплошного бимолекулярного слоя липидов (преимущественно фосфолипидов):
В) Мембранных белков (интегральных и периферических белков);
Г) Мембранных белков (включая ферменты, каналы, переносчики, рецепторы);
Д) Гликокалекса, образованного полисахаридными цепями гликолипидов и гликопротеидов;
Е) Гликокалекса: образованного полисахаридными цепями альфа-глюкозных остатков.
3. Выберите правильное утверждение.
А) Структурная целостность мембран определятся липидами, образующими бислойный матрикс;
Б) Структурная целостность мембран определяется белками, образующими однослойный матрикс;
В) Стабильность цитоплазматических мембран определяется подвижностью входящими в них липидными молекулами;
Г) Стабильность цитоплазматических мембран определяется неподвижностью входящими в них молекулами липидов;
Д) Белки придают мембранам специфические свойства;
Е) Белки определяют функциональную активность мембран;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Правильно все, кроме А, В, Е;
И) Верно все, кроме В, Г.
4. Выберите правильное утверждение. Цитоплазматические мембраны обеспечивают следующие процессы:
А) Трансмембранный транспорт веществ;
Б) Электрогенез;
В) Межклеточные взаимодействия;
Г) Интеграцию внутриклеточных процессов;
Д) Экзоцитоз;
Е) Эндоцитоз;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Верно все: кроме Г;
И) Правильно все, кроме В.
5. Выберите правильное утверждение. Наряду со структурной (интегральной) функцией мембранные белки клеток выполняют следующие функции:
А) Рецепторную;
Б) Антигенную (иммунную);
В) Ферментативную;
Г) Транспортную;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме Б;
Ж) Правильно все, кроме А.
6. Выберите правильное утверждение. Наиболее чувствительны к патогенным воздействиям клетки, находящиеся в состоянии:
А) Функционального покоя;
Б) Выраженной функциональной активности;
В) Утомления (истощения энергетических ресурсов);
Г) Деления;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме А, Б, В;
Ж) Правильно все, кроме Б, В, Г.
7. Выберите правильное утверждение. Наиболее уязвимыми клеточными органеллами, реагирующими на воздействие патогенных факторов в первую очередь, являются:
А) Эндоплазматический ретикулум;
Б) Комплекс Гольджи;
В) Лизосомы;
Г) Митохондрии;
Д) Рибосомы;
Е) Верно все, кроме А, Б, В;
Ж) Правильно все, кроме Б, В, Г;
З) Верно все, кроме А, Б, Д.
8. Выберите правильное утверждение, касающееся лизосом:
А) Лизосома является специализированной органеллой, обеспечивающей разборку клеточных структур;
Б) Лизосомы содержат только гидролазы (литические ферменты);
В) Наряду с литическими ферментами лизосомы содержат рецепторные гидролазы, встроенные в их мембрану;
Г) Первичные повреждения лизосом возникают в условиях гипоксии или нарушения активной реакции среды;
Д) Первичные повреждения лизосом может приводить к развитию болезней накопления;
Е) Верно все, кроме Б, Г;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Правильно все, кроме В, Д.
9 Функция лизисом определяется состоянием мембран, проницаемость которых поддерживается нервными и гуморальными механизмами регуляции. В приведенном перечне выберите (правильное утверждение) факторы, оказывающие стабилизирующее действие на мембраны лизосом:
А) бета-адренергические катехоламины;
Б) Холинергические вещества;
В) Глюкокортикоиды;
Г) Простагландины группы Е;
Д) цАМФ;
Е) цГМФА;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Правильно все, кроме А, Д;
И) Верно все кроме Б, Е.
10. Выберите правильное утверждение.
А) Лизосомы принимают участие в регуляции внутриклеточного метаболизма белка и снабжении клетки пластическими материалами при ресинтетических процессах;
Б) Лизосомы обеспечивают внутриклеточное переваривание чужеродных белков;
В) Лизосомы обеспечивают метаболизацию ксенобиотиков (чужеродных небелковых веществ);
Г) Лизосомальные ферменты контролируют процессы физиологической регенерации клеток путем воздействия на активность ДНК;
Д) Катехоламины и глюкокортикоиды способствуют лабилизации лизосомальных мембран и активности гидролаз;
Е) Катехоламины и глюкокортикоиды стабилизируют мембраны лизосом и инактивируют гидролазы лизосом;
Ж) Правильно все, кроме А;
З) Верно все, кроме В;
И) Правильно все, кроме Д.
11 Острое повреждение клетки может быть запрограммировано, т.е. может возникать в результате нормальных циклических изменений данного клона клеток, а также может развиваться вследствие воздействия патогенных факторов. Выберите правильное утверждение:
А) Обратимое повреждение;
Б) Необратимое повреждение;
В) Атрофическое повреждение;
Г) Гипертрофическое повреждение;
Д) Правильно все, кроме В, Г;
Е) Верно все, кроме А, Б;
Ж) Все перечисленное верно, кроме А, В.
12. Выберите правильное утверждение. Хроническое повреждение клеток может возникать в следующих случаях:
А) Длительная гиперактивность клетки;
Б) Длительное пребывание клетки в состоянии функционального покоя;
В) Длительное воздействие на клетку различного рода альтерирующих факторов;
Г) Длительное пребывание клетки в условиях дефицита кислорода и питательных веществ;
Д) Нарушение нервно-трофической регуляции ткани;
Е) Нарушение импульсной формы нервной регуляции тканей;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Верно все, кроме А, Б;
И) Правильно все, кроме Г, Д.
13. Выберите правильные утверждения: среди обратимых проявлений повреждения клетки выделяют следующие:
А) Конденсация вещества митохондрий;
Б) Набухание митохондрий;
В) Фрагментация органелл;
Г) Фрагментация ядра;
Д) Кальцификация цитоплазматических мембран;
Е) Расширение эндоплазматического ретикулума.
14. Выберите правильное утверждение. К обратимым проявлениям повреждения клетки следует отнести:
А) Гипергидратация клетки;
Б) Гипогидратация клетки;
В) Фрагментация органелл;
Г) Фрагментация ядра;
Д) Набухание митохондрий;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме В, Г;
З) Верно все, кроме А, Б.
15. Выберите правильные утверждения. Кроме тотального разрушения клеточных структур, о гибели клетки может свидетельствовать следующее:
А) Полное исчезновение трансмембранных градиентов концентраций веществ;
Б) Возрастание трансмембранных градиентов концентраций веществ;
В) Установления трансмембранного онкотического и осмотического равновесия;
Г) Прекращение трансмембранного обмена, ведущего к возрастанию осмотического и онкотического градиента.
16. Выберите правильное утверждение. К так называемым неспецифическим проявлениям повреждения клетки следует отнести:
А) Денатурация белка;
Б) Интенсификация перекисного окисления липидов;
В) Ацидоз;
Г) Верно все, кроме Б;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме В.
17. Выберите правильное утверждение. К так называемым неспецифическим проявлениям повреждения клетки следует отнести:
А) Дестабилизация лизосом;
Б) Повышенная проницаемость мембран;
В) Инактивация ферментов;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Верно все, кроме Б;
Е) Правильно все, кроме В.
18. Выберите правильные утверждения. Среди механизмов развития первичных повреждений клетки выделяют:
А) Мутация клеточной ДНК;
Б) Нарушения процессов энергообеспечения клеток;
В) Репрессия или экспрессия генов клеточной ДНК;
Г) Встраивание в геном чужеродной генетической информации;
Д) Повреждение рецепторного аппарата клетки.
19. Выберите правильное утверждение. Вторичные повреждения клетки могут возникать при следующих нарушениях:
А) Импульсной и неимпульсной формах нервной регуляции органа или ткани;
Б) Только лишь неимпульсной формы нервного контроля;
В) Микроциркуляции;
Г) Гормональной регуляции органа;
Д) Образования вторичных мессенджеров (посредников);
Е) Генетической программы клетки;
Ж) Аллогенном торможении;
З) Все перечисленное верно;
И) Правильно все, кроме А, Б, В;
К) Верно все, кроме Б, Е, Ж.
20. Выберите правильное утверждение. Патогенетическую основу общей патологии клетки может составлять не только нарушение ее структурной целостности, но также расстройство следующих процессов:
А) Хранения, передачи и реализации генетической информации;
Б) Обменных;
В) Физико-химических;
Г) Пластических;
Д) Возбуждения;
Е) Торможения;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Правильно все, кроме Д, Е;
И) Верно все, кроме В,Г;
21. Выберите правильное утверждение. Патогенетическую основу общей патологии клетки может составлять не только нарушение ее структурной целостности, но также расстройство следующих процессов:
А) Энергетических;
Б) Аутолитических;
В) Физико-химических;
Г) Секреции;
Д) Локомоции;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме Г, Д;
З) верно все, кроме А, Б.
22. Выберите правильное утверждение. «Порочный круг» в клеточной патологии, закономерно возникающий при воздействии на клетку различных патогенных факторов, может быть запущен:
А) Нарушением генетического аппарата;
Б) Увеличением проницаемости клеточных мембран;
В) Нарушениями клеточного рецепторного аппарата;
Г) Активации аутолитических внутриклеточных процессов;
Д) Расстройствами внутриклеточного ионного гомеостаза;
Е) Нарушением биосинтетических и биоэнергетических процессов;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Правильно все, кроме Г, Д;
И) Верно все, кроме А, В
23.Выберите правильные утверждения. В условиях патологии наблюдают четыре фундаментальных механизма нарушений барьерных свойств липидного слоя клеточных мембран:
А) Активация эндоцитоза;
Б) Активация перекисного окисления липидов;
В) Активация пиноцитоза;
Г) Активация эндогенных фосфолипаз;
Д) Растяжение мембран;
Е) Адсорбция чужеродных белков - полиэлектролитов;
Ж) Активация мембранных рецепторов.
24. Выберите правильное утверждение. Осмотическое растяжение цитоплазматической мембраны может приводить к:
А) Нарушению функции мембраносвязывающих ферментов;
Б) Расстройствам трансмембранного обмена веществ;
В) Утечке клеточных ферментов;
Г) Внутриклеточной гипогидратации;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме Г;
Ж) Верно все, кроме А..
25. Выберите правильное утверждение. Альтерация (повреждение) белковых и фосфолипидных компонентов клеточной мембраны возможна в следующих случаях:
А) Гипоксия ткани;
Б) Иммунных цитотоксических реакциях;
В) Авитаминозах Е;
Г) Авитаминоз С;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме Б, Д;
Ж) Верно все , кроме А, В.
26. Выберите правильное утверждение. Повреждение белковых и фосфолипидных компонентов клеточной мембраны возможно в следующих случаях:
А) Ионизирующее облучение;
Б) Авитаминоз А;
В) Авитаминоз Е;
Г) Гипероксия ткани (например, гипербарической оксигенации тканей);
Д) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме А;
З) Верно все, кроме Г.
27. Выберите правильное утверждение. Снижение содержания на цитоплазматической мембране фибронектина – высокомолекулярного гликопротеида может привести к следующим реакциям:
А) Уменьшение адгезивных свойств клетки;
Б) Нарушение клеточной подвижности;
В) Нарушение электрического и метаболического межклеточного взаимодействия;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме А;
Е) Верно все, кроме В.
28. Выберите правильное утверждение. Увеличение содержания холестерина в цитоплазматической мембране может приводить к следующим реакциям:
А) Снижение чувствительности поверхностных рецепторов мембран;
Б) Угнетение активного трансмембранного транспорта веществ;
В) Уменьшение пассивного трансмембранного транспорта веществ;
Г) Изменение антигенных свойств клетки;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме А;
Ж) Правильно все, кроме Г.
29. Выберите правильное утверждение. Какой из перечисленных физических факторов повреждения клетки обладает наибольшей способностью активировать перекисное свободно-радикальное окисление липидов:
А) Электрический ток;
Б) Ультразвук;
В) Ионизирующая радиация;
Г) Высокая температура;
Д) Низкая температура.
30. Выберите правильное утверждение. Перекисное окисление липидов – это разветвленная цепная реакция, протекающая с участие свободных радикалов, которая обеспечивает следующие процессы:
А) Процесс обновления клеточных мембран;
Б) Регуляцию активности мембраносвязывающих ферментов;
В) Процесс биосинтеза простагландинов;
Г) Процесс синтеза лейкотриенов;
Д) Эффективность реакции фагоцитоза;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме Б;
З) Верно все, кроме Д.
31. Выберите правильное утверждение. Наиболее токсичным продуктом неполного восстановления кислорода (оксигеназный путь восстановления кислорода) является:
А) Анион радикал супероксид (О2);
Б) Перекись водорода (Н2О2);
В) Гидроксильный радикал (ОН-).
32. Выберите правильное утверждение. Продукты свободно-радикального окисления способны вызвать следующие реакции:
А) Конформационные изменения белковых молекул;
Б) Инактивацию сульфгидрильных групп;
В) Снижение устойчивости белковых молекул к ферментативному гидролизу;
Г) Активация липолитических ферментов;
Д) Правильно все, кроме Б;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Верно все, кроме Г.
33. Выберите правильное утверждение. Продукты сободнорадикального окисления способны вызвать следующие реакции:
А) Подавления окислительного фосфорилирования;
Б) Разобщение дыхания и окислительного фосфорилирования;
В) Снижение активности натрий-калиевого насоса;
Г) Угнетение активности натрий-калиевой АТФ-азы;
Д) Верно все, кроме В;
Е) Правильно все, кроме Г;
Ж) Все перечисленное верно.
34. Выберите главные «мишени» быстрого токсического действия гидроксильных радикалов:
А) Нуклеиновые кислоты (в основном ДНК);
Б) Полисахариды клеточных мембран (гликокалекс);
В) Липиды клеточной мембраны (фосфолипиды, полиненасыщенные жирные кислоты);
Г) Мембранные белки
35. Выберите правильное утверждение. К причинным факторам, активирующим перекисное окисление липидов, следует отнести:
А) Гипоксия тканей;
Б) Гипероксия тканей;
В) Авитаминоз Е;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Верно все, кроме А;
Е) Правильно все, кроме Б.
36. Выберите правильное утверждение. К причинным факторам, активирующим перекисное окисление липидов, следует отнести:
А) Ионизирующую радиацию;
Б) Стрессорные воздействия;
В) Гипервитаминоз D;
Г) Верно все , кроме Б;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме В.
37. Выберите правильное утверждение. К причинным факторам, оказывающим выраженное активирующее влияние на мембранные фосфолипиды, следует отнести:
А) Продукты анаэробного гликолиза;
Б) Продукты перекисного окисления липидов;
В) Гиперкалийиония;
Г) Гиперкальцийиония;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме А, В;
Ж) Верно все, кроме Б, Г.
38. Выберите правильное утверждение, которое определяет известный ход реакций перекисного окисления липидов при их активации, ведущих к необратимым повреждениям клеточных мембран:
1) активация ПОЛ;
2) разрушение липидного бислоя мембран;
3) высвобождение (или активация) фосфолипаз;
4) дестабилизация лизосом;
5) образование лизофосфатов;
6) увеличение проницаемости клеточных мембран;
7) увеличение содержания кальция в клетке:
А) 1-2-3-4-5-6-7-1;
Б ) 1-4-3-2-5-6-1;
В ) 1-4-3-2-5-6-7-3-2-5-1;
Г ) Все перечисленное правильно;
Д) Верно все , кроме А;
Е) Правильно все, кроме В.
39. Выберите правильные утверждения. Интенсификацию процессов перекисного окисления липидов в клетках можно установить путем определения:
А) Дыхательного коэффициента;
Б) Интенсивности хемолюминисценции;
В) Содержания малонового альдегида;
Г) Содержания ацетил-коэнзима А;
Д) Cодержания диеновых конъюгатов.
40. Выберите правильные утверждения. Среди клеток крови вторичное усиление процессов перекисного окисления липидов в ответ на первичную их активацию регистрируются в следующих клетках:
А) Эритроцитах;
Б) Гранулоцитах;
В) Лимфоцитах;
Г) Моноцитах;
Д) Тромбоцитах.
41. Выберите правильное утверждение. Антиоксидантной и/или антирадикальной активностью обладают следующие вещества:
А) Витамин С;
Б) Токоферолы, в том числе витамин Е;
В) Супероксиддисмутаза;
Г) Андрогены;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме Г;
Ж) Верно все, кроме В.
42. Выберите правильное утверждение. Антиоксидантной и/или антирадикальной активностью обладают следующие вещества:
А) Глютатионпероксидаза;
Б) Суперокиддисмутаза;
В) Андрогены;
Г) Эстрогены;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме Г;
Ж) Правильно все, кроме В.
43. Выберите правильное утверждение. Антиоксидантное действие токоферолов основано на следующих их способностях
А) Вызывать ферментативное гашение синглетного кислорода;
Б) Встраиваться в мембраны путем специфического взаимодействия с полиненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов;
В) Вызывать восстановление свободных радикалов;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме А;
Е) Верно все, кроме Б.
44. Выберите правильное утверждение. Ключевым ферментом детоксикации активных форм кислорода является
А) Каталаза;
Б) Супероксиддисмутаза;
В) Пероксидаза;
Г) Правильно все, кроме А,Б;
Д) Верно все, кроме А, В;
Е) Правильно все, кроме Б, В.
45. Выберите правильное утверждение. Ферментная детоксикация гидроперекисей липидов осуществляется:
А) Глютатионпероксидазой;
Б) НАДФ-Н-зависимой ксантиноксидазой;
В) НАДФ-Н-зависимой пероксидазой;
Г) НАДФ-Н-зависимой каталазой;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме А;
Ж) Правильно все, кроме Б.
46. Выберите правильное утверждение. Антиоксидантные системы клетки лимитированы:
А) Содержанием витамина Е;
Б) Содержанием витамина К;
В) Содержание витамина А;
Г) Активностью ферментов, элиминирующих продукты перекисного окисления;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме В;
Ж) Верно все, кроме Е.
47. Выберите правильное утверждение. Антиоксидантные системы клетки лимитированы:
А) Скоростью регенерирования НАД-Ф-Н;
Б) Активностью ферментов, восстанавливающих антиоксиданты (редуктазы);
В) Содержанием витамина К;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме В;
Е) Верно все, кроме Б.
48. Выберите правильное утверждение. К типовым механизмам детоксикации (метаболизации) ксенобиотиков – низкомолекулярных органических соединений относят:
А) Микросомальное окисление;
Б) Конъюгация с глюкуроновой кислотой;
В) Окисление при участии НАД-Ф-Н-цитохромоксидазы;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме Б;
Е) Верно все, кроме В.
49. Выберите правильное утверждение. Разобщение тканевого дыхания с окислительным фосфорилированием может возникать в следующих случаях:
А) Торможение ферментов окислительного фосфорилирования;
Б) Набухание митохондрий;
В) Конкурентное торможение ферментов дыхательной цепочки;
Г) Накопления в клетке ионов кальция;
Д) Правильно все, кроме А, В;
Е) Верно все, кроме А, Г;
Ж) Все перечисленное, кроме Б, Г.
50. Выберите правильное утверждение. В системе клеточной регенерации:
А) Первичные посредники (сигналы) реализуют свое воздействие через вторичные мессенджеры;
В) Любое воздействие (кроме физических факторов) на мембрану клеток реализуется через вторичные посредники или систему эндоцитоза;
В) Внешние регулирующие воздействия на клетку воспринимаются, прежде всего, белком-рецептором;
Г) Вторичные мессенджеры контролируют всю систему фосфорилирования белков;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме А;
Ж) Верно все, кроме Г.
51. Выберите правильное утверждение. Внешние воздействия на клетку могут восприниматься рецепторными белками. При этом:
А) Поверхностные (мембранные) рецепторы опосредуют действие белковых и пептидных молекул;
Б) Поверхностные (мембранные) рецепторы опосредуют действие катехоламинов, а также всех остальных тканевых гормонов;
В) Внутриклеточные (цитозольные, митохондриальные, ядерные и другие) рецепторы опосредуют действие стероидных гормонов;
Г) Внутриклеточные рецепторы опосредуют действие тиреоидных гормонов;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме А;
Ж) Верно все, кроме Б.
52. Выберите правильное утверждение. В системе клеточной рецепции важная роль принадлежит вторичным мессенджерам (посредникам), к которым относят:
А) Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ);
Б) Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ);
В) Простагландины;
Г) Кальмодулин;
Д) Интерферон;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме А, Б;
З) Верно все , кроме В, Д.
53. Выберите правильное утверждение. В системе клеточной рецепции важная роль принадлежит вторичным мессенджерам (посредникам), к которым относят:
А) Олигопептид А;
Б) Гормоны;
В) Инозитолтрифосфат;
Г) Диацилглицерол;
Д) Лейкотриены;
Е) Правильно все, кроме Б, Д;
Ж) Все перечисленное верно;
З) Верно все, кроме А, В.
54. Выберите правильное утверждение. Функциональное значение цАМФ заключается не только в опосредовании действий различных лигандов на клетку, но также в:
А) Регуляции активности внутриклеточных ферментов;
Б) Модулирующим влиянием на внутриклеточный обмен кальция;
В) Регуляции электрогенеза клетки;
Г) Регуляции процесса пролиферации клетки и внутриклеточных структур;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Правильно все, кроме А;
Ж) Верно все, кроме Г.
55. Выберите правильное утверждение. К возможным механизмам нарушения восприятия клеткой специфических сигналов следует отнести:
А) Снижение синтеза рецепторов;
Б) Увеличение синтеза рецепторов;
В) Деградация рецепторов;
Г) Интернализация рецепторов;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме А;
Ж) Правильно все, кроме Д.
56. К возможным механизмам нарушения восприятия клеткой специфических сигналов следует отнести:
А) Неспецифическая стимуляция рецепторов;
Б) Конкурентное блокирование рецепторов;
В) Конформационные изменения рецепторов;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме А;
Е) Верно все, кроме В.
57. Выберите правильное утверждение. К внеклеточным механизмам повреждения клетки, кроме расстройств нейрогуморальной регуляции и микроциркуляции, следует отнести:
А) Нарушения аллогенного торможения;
Б) нарушения синглетного торможения;
В) Образование иммунокомпетентных клеток-киллеров;
Г) Образование антител (иммуноглобулинов);
Д) Нарушение пиноцитоза;
Е) Все перечисленное верно;
Ж) Правильно все, кроме Б;
З) Верно все, кроме Д.
58. Выберите правильное утверждение. К внутриклеточным защитно-приспособительным реакциям клетки при воздействии на нее повреждающих факторов следует отнести:
А) Активация микросомального окисления;
Б) Активация лизосомальных ферментов;
В) Функционирование буферных систем;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме А;
Е) Верно все, кроме В.
59. Выберите правильное утверждение. К внутриклеточным защитно-приспособительным реакциям клетки при воздействии на нее повреждающих факторов следует отнести:
А) Активация антиоксидантных систем;
Б) Активация анаэробного гликолиза;
В) Гипобиоз;
Г) Правильно все, кроме А;
Д) Все перечисленное верно;
Е) Верно все, кроме В.
60. Выберите правильное утверждение. К внутриклеточным защитно-приспособительным реакциям клетки при воздействии на нее повреждающих факторов следует отнести:
А) Активация микросомального окисления;
Б) Активация антимутационной системы;
В) Субклеточная регенерация;
Г) Правильно все, кроме Б;
Д) Верно все, кроме В;
Е) Все перечисленное верно.
61. Выберите правильное утверждение.
А) Эндоцитоз – это регулируемый активный захват клеткой биополимеров из окружающей микросреды;
Б) Эндоцитоз – это разные формы пиноцитоза и фагоцитоза;
В) Эндоцитоз – это гомеостатический механизм контроля концентрации различных макромолекул в плазме крови;
Г) Все перечисленное верно;
Д) Правильно все, кроме А;
Е) Верно все, кроме В.
ЭТАЛОННЫЕ ОТВЕТЫ ПО ТЕМЕ «ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ »
1 АГЕЖИ 5
2 Б,В,Г,Д 4
3 И 3
4 Ж 6
5 Д 4
6 Е 1
7 З 2
8 Е 3
9 И 4
10 И 5
11 Д 2
12 Ж 6
13 А,Б,Е 3
14 Ж 3
15 А, Б 2
16 Д 3
17 Г 3
18 А,В,Г 3
19 К 4
20 З 3
21 Ж 3
22 И 4
23 Б,Г,Д,Е 4
24 Е 3
25 Д 4
26 Д 4
27 Г 4
28 Д 4
29 В 3
30 Е 5
31 В 3
32 К 5
33 Ж 4
34 В, Г 2
35 Г 3
36 Д 4
37 Е 4
38 Д 6
39 А, В, Д 3
40 Б, Г 2
41 Е 3
42 Ж 3
43 Г 3
44 Д 3
45 Ж 3
46 Е 3
47 Г 3
48 Г 3
49 Д 2
50 Д 4
51 Д 4
52 З 3
53 Е 3
54 Д 4
55 Д 4
56 Г 3
57 З 4
58 Г 3
59 Д 3
60 Е 3
61 Г 3
ЛИТЕРАТУРА
1. Алмазов В.А., Н.Н. Петрищев, Е.В. Шляхто, Н.В. Леонтьева. Клиническая патофизиология /Учебное пособие. Москва, ВУНМЦ, 1999. – 464 с.
2. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть I /Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. – ЭЛБИ СПб., 1999. – 624 с.
3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии /Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. – ЭЛБИ СПб., 2000. – 688 с.
4. Литвицкий П.Ф. Задачи и тестовые задания по патофизиологии. Учебное пособие для ВУЗов. – М., ГЕОТАР-МЕД, 2002. – 384 с.
5. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник: В 2 т. – М., ГЕОТАР-МЕД, 2003.– Т. 1. – 752 с.
6. Молотков О.В., С.В. Ефременков, В.В. Решедько. Патофизиология в вопросах и ответах. Учебное пособие. Смоленск: САУ, 1999. – 624 с.
7. Основы физиологии человека. В трех томах /Под редакцией Б.И. Ткаченко. Том 3. С-Пб, 1997. – 470 с.
8. Патологическая физиология /Под редакцией А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. – М :Триада-Х, 2000. – 574 с.
9. Патологическая физиология /Под редакцией В.А.Фролова. М. - Фонд “За экономическую грамотность”, 1999. – 560 с.
10. Тестовые задания по курсу патофизиологии /Под редакцией Г.В. Порядина. М.: ВУНМЦ, 1998. – 295 с.
11. Чеснокова Н.П., Берсудский С.О. Тестовые задания по патологической физиологии. Часть 1. Общая патофизиология /Учебное пособие. Изд-во Саратовского медицинского университета, 1996. – 134 с.
12 . Pathophysiology. The Biologic Basis for Disease in Adults and Children /Editors Kathryn L. McCance, Sue E. Huether. – 2-nd Edition. – Mosby, 1994. – 1577 P.
УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ
СЕРГЕЕВ ОЛЕГ СТЕПАНОВИЧ
УКСУСОВА ЛЮДМИЛА ИВАНОВНА
САПРЫКИН ВИКТОР ВАСИЛЬЕВИЧ
ДЕНИСОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА
ПРОХОРЕНКО ИНГА ОЛЕГОВНА
Дата: 2019-07-24, просмотров: 178.