Роль лизосом и пероксисом в механизмах повреждения клетки трудно переоценить. В 1892 году И.И.Мечников прозорливо заметил, что: «Primum movens воспалительной реакции есть пищеварительное действие протоплазмы, проявляемое относительно вредного деятеля» и, фактически, предугадал открытие лизосом. Первооткрыватель этих органоидов Кристиан де Дюв (1951) назвал лизосомы «стартовыми площадками воспаления». Ему же принадлежит образная характеристика лизосомы как «мешка самоубийства», подчеркивающая участие лизосом в аутолизе.

При повреждении клеток первичные лизосомы участвуют в процессе аутофагии, захватывая и переваривая своими гидролазами в составе аутофагосом остатки разрушающихся органоидов. Гетерофагия представляет собой составную часть фагоцитоза и пиноцитоза и состоит в образовании из эндосом и первичных лизосом фагоцитарных вакуолей (фагосом), где подвергаются разрушению захваченные при эндоцитозе объекты.

В фагосомах (аутофагосомах) действует и окислительный механизм разрушения объектов ауто- и гетерофагии, осуществляемый при участии активных кислородных радикалов – супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода. Одним из важных источников этих радикалов, наряду с ГЭР, митохондриями и цитоплазматическими ферментами, служат оксидазы пероксисом, также участвующих в процессах, происходящих в фагосоме и аутофагосоме.

Лизосомальная мембрана весьма стабильна и не повреждается даже при наличии в лизосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды (рН в работающей лизосоме достигает 1,5-2 ед.). При обратимых повреждениях клетки, даже если они глубоки, пероксисомы и лизосомы не дают утечки агрессивного содержимого, несмотря на то, что в этих условиях может наблюдаться их значительное набухание.

Отсутствие сколько-нибудь значительных повреждений лизосом характерно для осуществления запрограммированной гибели клеток путем апоптоза. Однако гипоксия, ацидоз, радиация, голодание, избыток и недостаток витаминов А, Е и D, ряд ядов (например, эндотоксины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.

При глубоком необратимом повреждении некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает; аутолиз клетки, неизбежный при некрозе. Ведущую роль в деструкции лизосом играет так называемый эндогенный детергентный эффект.

Еще основатель учения о некробиозе Д.С.Насонов отмечал, что при начальных степенях повреждения клеток краситель нейтральрот локализуется в них компактно, в виде гранул, а при глубоком повреждении – распределяется по цитоплазме диффузно. В последующем было выяснено, что нейтральрот, как и многие слабые основания, избирательно накапливается в лизосомах в связи с кислой реакцией их содержимого, создавая впечатление «гранул». Диффузное его распределение соответствует этапу нарушения целостности лизосом. Многие слабоосновные соединения избирательно накапливаются в лизосомах благодаря сходному феномену, названному «эффектом протонной ловушки». Часть из них ингибирует лизосомальные ферменты. С этим связан противовоспалительный и противомалярийный эффект хлорохина и противоязвенное действие коррагинана.

Стабилизатором лизосомальных мембран служит антибиотик фосфамицин, в связи с чем он даже применяется для купирования нефротоксического действия других антибиотиков. Некоторые лизосомотропные соединения дестабилизируют мембраны этих органелл и являются настоящими лизосомомембранотоксинами. Их действие вызывает аутолиз и некроз клеток. Выработкой подобных токсинов отличаются некоторые грибки.

Желтый аспергилл производит так называемые афлотоксины, соединения фурокумариновой природы. Отравление афлотоксином приводит к массивному некрозу печени и острой печеночной недостаточности. Механизм действия афлотоксина связан с резкой дестабилизацией этим ядом лизосомальных мембран в клетках печени и аутолизом гепатоцитов. Помимо этого, он нарушает транскрипцию и является гепатоканцерогеном. Грибок семейства фузариум выделяет токсин спорофузарин. Этот лизосомальный яд вызывает некроз клеток миндалин, сопровождаемый их отеком и воспалением (септическая ангина), а, попадая внутрь, провоцирует некротические изменения в костном мозге, приводящие к панцитопении апластического характера в периферической крови. Спорофузариновая интоксикация известна под названием «алиментарной токсической анемии». Афлотоксикоз и алиментарная токсическая алейкия связаны с употреблением в пищу зараженного вышеназванными плесенями зерна.

Еще одна образная характеристика лизосом принадлежит Котрану и Кумару, назвавшими эти органеллы «мусорными корзинами клетки». Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохраняются и подвергаются перекисному окислению во вторичных лизосомах, давая коричнево-желтый стабильный пигмент липофусцин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными последствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.

Помимо липофусцина, в лизосомах фагоцитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы. Описаны случаи, когда в фагоцитах мокроты у бывших шахтеров, тридцать и более лет не спускавшихся под землю, продолжали обнаруживаться частицы угля. Так как срок жизни фагоцитов невелик, этот феномен свидетельствует о том, что объекты фагоцитоза персистируют внутри фагоцитов, передаваясь от одного их поколения другому путем фагоцитоза собственных стареющих или погибающих клеток.

Персистирование объектов фагоцитоза внутри вторичных лизосом возможно и для многих микроорганизмов. Такие микробы обладают веществами (например, лектинами), блокирующими слияние лизосом с фагосомами, или ингибиторами завершающей фазы фагоцитоза. Примером может служить возбудитель коклюша бордетелла. Инфекции, вызванные такими возбудителями, могут, подобно коклюшу, иметь затяжное течение или дают поздние рецидивы. Так, описаны рецидивы сыпного тифа через 50 и более лет после заболевания, в форме так называемой болезни Брилля, вызываемые активизацией риккетсий, персистировавших в макрофагах. Авторы наблюдали случай болезни Брилля у пожилого пациента, который юношей красноармейцем перенес сыпной тиф, сражаясь в Первой конной армии. Через пятьдесят лет с лишним повторились не только основные соматические симптомы болезни – даже содержание бредовых видений возвращало комсомольца двадцатых годов в эпоху Гражданской войны

Многие неорганические объекты фагоцитоза могут представлять для клетки бомбу замедленного действия, так как, попадая в лизосомы, не перевариваются, но могут сами разрушать эти органоиды изнутри. Таковы, например, двуокиси кремния и титана, алмазная пыль. Разрушая альвеолярные макрофаги, эти агенты способны запустить в легких хроническое воспаление с исходом в фиброз, что наблюдается при силикозе и близких к нему профессиональных заболеваниях.

Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не завершили фагоцитоз, создает условия для развития гиперергических реакций замедленного типа и формирования гранулем. Поэтому многие подобные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифилис) сопровождаются гранулематозным воспалением. Показано, что лизосомальные антигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы не способны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомальным болезням относятся болезни накопления липидов и гликолипидов (например, наследственные ганглиозидозы – болезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наследственный галактоцереброзидоз – болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз – болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А, В, С и D – гепарансульфатозы, болезнь Моркио – кератансульфатоз, болезнь Марото-Лами – дерматансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы).

Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги. Поражение ЦНС наиболее характерно для липидозов и глико(муко)липидозов, так как компоненты миелина и клеточных рецепторов – цереброзиды, сфинголипиды и их комплексы с углеводами наиболее широко представлены в нервной ткани. В то же время, гликогеноз Помпе протекает без задержки психического развития, за то поражаются клетки, образующие гликоген, и имеет место миокардиодистрофия, миопатия и нарушение функций печени.

Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами. Пероксисомы выполняют в клетке ряд важных функций, включая образование и инактивацию перекиси водорода, окисление жирных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты. Наследственный дефект, связанный с отсутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через несколько месяцев при явлениях иммунодефицита и гипоксии. Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоцитозе. Во время повреждения клетки альтерация пероксисом способствует процессам образования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детергенты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количество мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к освобождению значительного количества активных кислородных радикалов, что способствует вторичному повреждению клеток. Применение в этих условиях блокаторов образования мочевой кислоты, например, аллопуринола, облегчает течение травматического синдрома.

Повреждение митохондрий

Существуют классические крылатые фразы, известные каждому студенту-медику. В связи со своей общеизвестностью их содержание служит большим подспорьем на экзаменах. Так, например, даже при почти полном отсутствии знаний по цитологии на банальный вопрос «Что такое митохондрии?» студент, как правило, дает яркий и образный ответ: «Митохондрии – это энергетические станции клетки». Органоиды, о которых идет речь, замечательны во многих отношениях. Используя различные субстраты биологического окисления, митохондрии ведут окислительное фосфорилирование и вырабатывают АТФ. Это заключительный этап катаболизма.

Катаболизм – трехступенчатый процесс, каждый из этапов которого приводит к освобождению определенной толики энергии, которая частично рассеивается в виде тепла сразу. Данная компонента носит название первично рассеянного тепла и непосредственно идет на нагрев тела и, следовательно, сразу входит в тепловые потери организма.

Первый, гидролитический этап катаболизма проходит в желудочно-кишечном тракте и в лизосомах без участия кислорода и освобождает до 1% всей энергии субстратов. Эта энергия полностью входит в первично рассеянное тепло и не запасается. Второй этап – бескислородное цитоплазматическое расщепление представлен в клетках гликолизом и аналогичными процессами распада липидов, приводящими к получению универсального катаболита – активного двууглеродного фрагмента ацетилкоэнзима. На данном этапе освобождается не менее 30% всего теплосодержания субстратов, при этом запасается около 45%, а остальная часть тоже первично рассеивается.

Все клетки организма, за исключением эритроцитов (почти не имеющих митохондрий) и некоторых других клеток, описанных ниже, в той или иной мере проявляют способность подавлять анаэробный распад глюкозы и активировать аэробное митохондриальное окисление в условиях доступности кислорода при исправных митохондриях (эффект Пастера). Продукты второго этапа катаболизма, вовлекаясь в митохондриальное окисление, освобождают до 70% всей своей химической энергии и распадаются до конечных метаболитов – для углеводов и простых липидов это будут углекислый газ и вода. Данный наиболее эффективный этап катаболизма может в зависимости от регулируемой степени сопряжения окисления и фосфорилирования приводить к запасанию в виде макроэргических соединений значительной части энергии – до 55% (686 000 калорий энергии, освобождаемых при полном окислении 1 моля глюкозы, дают возможность синтезировать до 38 молей АТФ), однако и здесь значительная часть энергии сразу рассеивается, прямо входя в основной обмен.

Некоторые онкобелки продукты онкогенов, могут подавлять эффект Пастера, снижая активность глицерофосфокиназы в малигнизированных клетках и способность глицерофосфатного челнока переносить в митохондрии восстановительные эквиваленты. При этом метаболизм злокачественных клеток становится более гликолитическим, а, как следствие, снижается эффективность расхода глюкозы и генерируются кислые продукты гликолиза. Надо отметить, что в большинстве случаев аэробные процессы внутри опухолевых клеток при этом не прекращаются. В митохондриях лейкозных бластов присутствует аномальная РНК в виде открытых кольцеобразных или цепочечных структур – катенанов. Сходными особенностями обладает энергетический обмен эмбриональных клеток, где также экспрессируются онкогены.

В нормальных условиях, попадая в митохондрии, ацетилкоэнзим А, скелет которого состоит из атомов углерода, кислорода и водорода, теряет все свои водородные атомы в результате вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот. Оставшиеся углерод и кислород формируют один из продуктов дыхания СО₂. Водородные атомы должны окислиться и сформировать второй продукт воду.

Пространство между наружной и внутренней мембраной митохондрий представляет собой самый «кислый» отсек клетки из-за крайне высокой концентрации протонов. Внутренняя митохондриальная мембрана уникальна из-за высокого (до 75%) содержания гидрофобных белков и диглицерофосфатида кардиолипина. Она наиболее гидрофобна из всех мембран клетки, относительно непроницаема для гидрофильных веществ, анионов и катионов (за исключением кальция и, по некоторым данным, железа). Эта мембрана, пока она цела, непреодолима, в том числе, для катионов водорода, которые не могут форсировать ее иначе, как с помощью специальных переносчиков. Но, если протоны велики по размерам и гидрофильны, то электроны из состава атомов водорода с легкостью форсируют внутри митохоидриальную мембрану и попадают в дыхательную цепь – ансамбль окислительно-восстановительных ферментов, расположенных внутри митохондрий, открытых в 20-40-е годы нашего века. Эти ферменты [NADH-дегидрогеназный комплекс, включающий флавопротеиновые дегидрогеназы и убихинон, цитохромный комплекс (в-с-1)], словно эстафетная команда, передают электроны друг другу, а в конце цепи цитохромоксидаза (цитохромы а-а₃) снабжает лишним электроном кислород. Так как направленный поток заряженных частиц – это электричество, мы приходим к парадоксальному заключению, что тканевое дыхание в наших клетках – не что иное, как слабый электроток!

Вследствие накопления протонов в межмембранном пространстве митохондрии, по мере сжигания субстратов в цикле трикарбоновых кислот между двумя сторонами внутренней митохондриальной мембраны появляется разность протоновых потенциалов. Это позволяет уподобить митохондрию конденсатору, заряжаемому с помощью окисления субстратов и имеющему заряд порядка 180 мВ знаком минус в матриксе. Чем больше ацетилкоэнзима вовлекается в цикл трикарбоновых кислот, тем выше протоновый потенциал митохондриального «конденсатора».

Трансмембранный ферментативный комплекс – протон-транслоцирующая АТФ-аза или H^-АТФ-синтаза, состоящий из двух компонентов - F₁ (фактор Рэкера, локализованный в головках грибовидных телец и обладающий АТФ-азной активностью) и F₀ (имеющий мембранную локализацию и придающий комплексу АТФ-синтазную активность), F₁-F₀ комплекс формирует протоновые ворота, а протоны, проходя через них, передают свою энергию АТФ-синтазе, вырабатывающей АТФ.

Если устранить фактор Рэкера или разобщить F₁ с F₀, окисление будет продолжаться, но поток протонов не будет генерировать АТФ. Разобщение окисления и фосфорилирования приведет к увеличению свободного первичного рассеивания тепловой энергии и снижению коэффициента полезного действия митохондрий. Срочная мобилизация теплоты, сопровождаемая повышением интенсивности свободного окисления, может увеличить температуру тела, что используется при адаптации к гипотермии, пробуждении от зимней спячки и т.д. и контролируется гормонами щитовидной железы и, отчасти, надпочечников. Напротив, инсулин и эндогенные опиоиды, в частности динорфины при зимней спячке и b-эндорфин – при выходе из стресса способствуют уменьшению первичного рассеивания тепла и максимально эффективному фосфорилированию.

Ряд токсинов способен разобщать окисление и фосфорилирование, вызывая эндогенную гипертермию, относительную гипоксию и энергодефицит. Таковы, например динитрофенол и дициклогексилкарбодиимид. Первый производит своего рода «пробой» митохондриального конденсатора, так как, будучи липофильным соединением, встраивается во внутримитохондриальную мембрану и создает утечку протонов и снижение протонового градиента, а также подавляет эффект Пастера. Мишенью действия второго служит специальный протеолипид, входящий в состав F₀-компонента АТФ-синтазы. Под воздействием этого токсина перенос протонов и синтез АТФ прекращаются. Фосфорилирующая активность митохондриальной АТФ-синтазы ингибируется также антибиотиком олигомицином.

Таким образом, часть энергии катаболизма запасается митохондриями в виде двух взаимопревращаемых форм – разности потенциалов (например, протонового потенциала внутренней митохондриальной мембраны) и макроэргических фосфатных связей. Эта энер­гия может передаваться, в частности, при фосфорилирующей активации тех или иных белков-участников метаболизма или при распространении потенциалов вдоль проводящих структур.

Помимо окислительного фосфорилирования, митохондрии участвуют в окислении жирных кислот и в синтезе стероидов. Работа митондриальных ферментов требует значительных концентраций кальция, который накапливается в митохондриях благодаря функции энергозависимого кальциевого транспортера. Митохондриальное накопление кальция существенно для процессов обызвествления тканей, включая окостенение хряща.

Данные органоиды способны накапливать и некоторые другие вещества, в частности, лецитин (в яйцеклетке) и токсины (в гепатоцитах и эпителии канальцев почек).

Затраты энергии, резервируемой митохондриями, необходимы клетке для поддержания жизнедеятельности, то есть выполнения всех видов полезной работы, а именно:

а) Механической, как это происходит при сокращении мышц или цитоскелета.

б) Осмотической, как это происходит при создании и поддержании градиентов ионов, скажем, избытка кальция в митохондриях.

в) Электрической, как это достигается при генерации потенциалов действия.

Несмотря на относительно высокую эффективность биосистем (так, коэффициент полезного действия здорового сердца приближается к 43% по сравнению с 3-6% у паровой машины), организм подчиняется началам термодинамики и не создает негэнтропию из ничего. Поэтому, при любом виде работы большая часть освобождаемой энергии превращается во вторичную теплоту. Это дает еще одну важную составляющую тепловых потерь организма.

Рассмотрим, вначале, приобретенные повреждения митохондрий. Выше уже шла речь о разобщении окисления и фосфорилирования под действием ряда ядов. Фармакологические дозы гормонов щитовидной железы также способны разобщать окисление и фосфорилирование. Но в организме, даже при тиреотоксических кризах, такие дозы не достигаются. Гипертермия и относительная гипоксия при тиреотоксикозе связана с активирующим действием гормонов щитовидной железы на работу основного потребителя АТФ, присутствующего в каждой клетке и утилизирующего, как уже отмечалось выше, не менее 30% ее энергии – калий-натриевого насоса.

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ. Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов – это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку, то есть тканевая гипоксия. Примером остановки цикла трикарбоновых кислот могут служить тканевая гипоксия при отравлении аконитом, а также экзогенном или эндогенном отравлении аммиаком.

Нейтрализация аммиака в месте его максимального образования (нейронах) происходит путем связывания с кетокислотами и образования аминокислот из их амидов. Глутаминовая кислота и ее амид – глутамин транспортируются далее в печень, где аммиак переходит в мочевину, а a-кетоглутаровая кислота освобождается и рециркулирует. Нарушения выработки мочевины в печени приводят к связыванию аммиаком трикарбоновых кислот и прогрессирующей тканевой гипоксии ЦНС, которая проявляется комой.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по витаминам В₂, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последствиям приводит дефицит микроэлементов (в первую очередь, железа и меди). Не случайно, авитаминозы по витаминам-коферментам биоокисления и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, сероводородом и сульфитами также протекают с ингибированием тканевого дыхания. Классический яд детективов цианистый калий эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии, прежде всего, в миокарде (что вызывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется потерей сознания и остановкой дыхания).

Активный гликолиз защищает клетку при гипоксии, оттягивая наступление фатального дефицита АТФ. Поэтому, когда коварные преступники используют для доставки цианидов в организм жертв сладости, это снижает эффективность яда. Хрестоматийным судебно-медицинским примером считается неудачная попытка заговорщиков отравить Г.А.Распутина с помощью сладких пирожных, содержавших цианистый калий.

К сожалению, как это будет показано далее, одним из факторов, нарушающих нормальную работу митохондрий, может служить сам дефицит кислорода. Это происходит, если кислород не поступает в клетку в течение более или менее длительного времени (3-5 минут для нейронов, 20-80 минут для миокарда или много часов для фибробластов). Так как нехватка кислорода ломает митохондрии, все виды гипоксии имеют парадоксальную и опасную тенденцию – переходить в тканевую форму. Гипоксия может начаться как циркуляторная (например, при тромбозе коронаров). Однако через несколько десятков минут она становится тканевой.

При прогрессирующей тканевой гипоксии во время повреждения и разрушения клеток митохондрии претерпевают некоторые стадийные типовые изменения. При достаточно глубокой, но обратимой гипоксии они набухают и вакуолизируются. Происходит увеличение этих органоидов, кристы сглаживаюся, а на мембранах появляются складки. 3атем в митохондриях могут обнаруживаться небольшие тельца, являющиеся скоплениями денатурированных липопротеидов. При необратимых изменениях в составе этих телец накапливается кальций, возрастает их размер и плотность. Прогрессирующее набухание придает митохондриям гигантский размер и странную форму. Процесс заканчивается разрывом митохондриальных мембран и кальцификацией остатков этих органоидов, что уже относится к посмертному некротическому распаду клетки. Митохондрии набухают при длительной гипоксии вследствие того, что при дефиците энергии они не способны удержать кальций, и он обменивается на калий, фосфат и воду.

Набухание митохондрий может происходить из-за пассивного увеличения проницаемости внутренней мембраны для всех ионов при отсутствии тканевого дыхания. Так действуют на митохондрии ядовитые тяжелые металлы. В этом случае вода входит в матрикс митохондрий вслед за катионами калия и натрия и анионом хлора. Активное набухание митохондрий наблюдается при частично сохранном трансмембранном потенциале и повреждении внутренней мембраны (гипоксия, активация митохондриальной фосфолипазы, свободноорадикальные процессы). При этом калий входит в матрикс митохондрии, уравнивая разность потенциалов. Вслед за ним переносится фосфат и по осмотическому градиенту вода.

Набухшие митохондрии уже не будут нормально усваивать кислород, даже если лечение устранило первичную причину гипоксии (например, циркуляторные нарушения в миокарде при инфаркте). Если не принять этого во внимание и не лечить любую длительную гипоксию как тканевую, то после устранения причины гипоксии (например, спазма сосудов или тромба) некробиотический процесс в пораженных клетках будет продолжаться.

Таким образом, набухание митохондрий при глубокой гипоксии вносит существенный вклад в придание кислородному голоданию необратимого характера. Другая важная причина, делающая глубокую гипоксию необратимой, это эндогенный детергентный эффект, вызванный отсутствием утилизации жирных кислот в поврежденных митохондриях. Нарушение митохондриальной утилизации жирных кислот в кардиомиоцитах типично для дифтерийного миокардита. Кардиомиоциты при дифтерии претерпевают жировую трансформацию с накоплением в клетках липосом. Жировая трансформация миокарда при дифтерии – особая разновидность некробиоза. Она обусловлена действием дифтерийного экзотоксина, который блокирует функции карнитинового челнока, транспортирующего ацилы длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Вследствие этого в миокарде имеется энергодефицит, что проявляется задержкой его проводимости и снижением сократимости. Неиспользованные ацилы жирных кислот оказывают мылоподобный эффект, способствуя разрушению клетки.

Освобождение кальция из поврежденных митохондрий также запускает механизмы дальнейшей деструкции клетки, поскольку избыток цитоплазматического кальция ускоряет и провоцирует апоптоз и некроз. Процесс некробиоза при гипоксии клетки рассматривается также далее, в специальном разделе. Важным агентом, повреждающим митохондрии, могут быть активные кислородные радикалы, образуемые при некоторых условиях в самих митохондриях. Они, в частности, способны блокировать сульфгидрильные группы кальциевой АТФ-азы и нарушать секвестрацию кальция в митохондриях.

Согласно наблюдениям, переедание и избыток субстратов вызывают в митохондриях усиление образования свободных электронов и активных радикалов, повреждающих эти органоиды и нарушающих усвоение энергетических эквивалентов. Автор связывает известный эффект удлинения жизни у крыс при пониженной калорийности питания с протекцией митохондрий от действия активных кислородных радикалов при малокалорийной диете. По мнению К.Дейвиса, митохондриальная ДНК в наименьшей мере защищена от соматических мутаций, так как в этих органоидах мала активность репаразной системы и высока скорость продукции активных кислородных радикалов. В связи с этими наблюдениями многие старческие заболевания – болезнь Альцгеймера, некоторые формы болезни Паркинсона и инсулиннезависимого сахарного диабета – связывают с окислительно-мутационным повреждением.

Заканчивая обсуждать приобретенные митохондриальные нарушения, отметим, что антигены митохондрий нередко подвергаются повреждению в результате аутоиммунной атаки. Антимитохондриальные аутоантитела обнаружены, в частности, у больных в позднем периоде инфаркта миокарда. Предполагают, что в ходе некробиоза и некроза происходит аутосенсибилизация митохондриальными антигенами. Показано, что антимитохондриальные сыворотки могут быть цитотоксичны для клеток. В связи с этим считается, что антимитохондриальные аутоантитела при инфаркте вносят патогенетический вклад в развитие постинфарктного диффузного кардиосклероза и аутоиммунного постинфарктного синдрома Дресслера. Антимитохондриальные аутоантитела наблюдаются при системных заболеваниях соединительной ткани. Для первичного билиарного «цирроза» печени (изолированного или сочетающегося с подобными заболеваниями) наличие именно этих аутоантител типично и считается диагностически важным. Дело в том, что, в отличие от иных форм цирроза, при первичном билиарном аутоантитела к пируватдегидрогеназе присутствуют у 95 больных из 100.

Изменения условий энергетического обмена быстро сказываются на состоянии митохондрий, которые очень динамичны и обновляются путем деления, имея собственную кольцевую двуспиральную ДНК. Это происходит примерно каждые 10 суток. Митохондриальные гены кодируют собственные транспортные и рибосомальные РНК, а также 13 из более чем 60 полипептидов, входящих в состав митохондриальных ферментов. Остальные закодированы в ядре.

Мутации ядерных и местных генов, контролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленного гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней». Существуют митохондриальные болезни с нарушением транспорта субстратов в митохондрии (дефицит карнитина), запасания АТФ (дефицит АТФ-азы), дефектами дыхательной цепи (дефицит цитохромов).

Предложена следующая классификация митохондриальных болезней (1979, модифицировано):

А) С нарушением утилизации субстратов

· Дефицит карнитина

· Дефицит карнитин-пальмитоил-трансферазы

· Дефицит пируватоксидазы

Б) С нарушением систем транспорта электронов и консервации энергии.

· Синдром Люфта

· Нарушение НАДН-окисления

· Дефицит сукцинилдегидрогеназы

· Дефицит цитохрома b

· Дефицит цитохрома c

· Дефицит цитохромоксидазы a-a₃

· Дефицит митохондриальной АТФ-азы.

Характерные повреждения митохондрии при этих болезнях придают мышечным волокнам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохондрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриальных болезнях описывают в патологической литературе как «красные изорванные волокна». Характерно компенсаторное увеличение количества митохондрий в клетках.

У человека митохондриальные болезни нередко наследуются цитоплазматически по материнской линии через яйцеклетки. Они могут проявляться в самом разном возрасте от младенчества до старости. Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц. При дефиците цитохрома С или пируватдегидрогеназы преобладают явления подострой некротической энцефалопатии (синдром Лея): развиваются симметричные некрозы в головном и спинном мозге, что ведет к атаксии, судорогам, задержке умственного развития и гипотонии. Имеется метаболический ацидоз с накоплением в мозге лактата и пирувата. Это обусловливает рвоту. Другие формы дефицита цитохромоксидазы проявляются миопатией (слабость мыши, утомляемость, миоглобинурия, судороги при симметричном вовлечении, преимущественно, проксимальных мышечных групп) и дыхательной недостаточностью. Поражаются и высокоэнергоемкие процессы реабсорбции в почечных канальцах (развивается сопутствующий синдром ДеТони-Дебре-Фанкони). Болезнь имеет ядерное аутосомно-рецессивное наследование.

При синдроме Карнса-Сэйра (дефицит карнитина) митохондриальная миопатая приводит к параличу взора и стойкому птозу век. Это может сопровождаться пигментной дегенерацией сетчатки, блокадой проведения в миокарде, глухотой, атаксией, деменцией, гипофункцией ряда эндокринных желез. В отсутствие карнитина митохондрии не могут нормально усваивать неэтерифицированные жирные кислоты, что необходимо для энергообеспечения при длительных усилиях. Болезнь не носит семейного характера, так как вызвана соматической мутацией на ранней стадии развития оплодотворенной яйцеклетки.

При дефекте митохондриальной лизил-тРНК возникает синдром MERRF (миопатия, миоклонус, судороги, глухота, задержка психомоторного развития). Дефект митохондриальной лейцил-тРНК проявляется синдромом MELAS (миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы).

Сравнительно более мягкими последствиями отличается дефицит сукцинилдегидрогеназы, наследуемый аутосомно-рецессивно через ядерный геном. У больных развивается интолерантность к физической нагрузке, варьирующая от одышки и сердцебиения при умеренных, и до рабдомиолиза при тя­желых усилиях.

Синдром Люфта, описанный у нескольких близких родственников в Иордании, характеризуется резким увеличением основного обмена (140-214% от нормы), гипертермией, усиленным рассеянием энергии и резко повышенной активностью митохондриальной АТФ-азы, при этом окисление и фосфорилирование сопрягаются недостаточно. Роль митохондрий в процессе повреждения клеток огромна. Их деструкция является решающим событием при смерти клетки от гипоксии.