Ключевыми, наиболее общими категориями патофизиологии и медицины считаются понятия здоровья и болезни – ведь, по слонам Сократа, «Здоровье – не все, но всё без здоровья – ничто». Определение понятия «здоровье», рекомендуемое Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как «Состояние полного физического, духовного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов» не позволяет понять его суть. Организм человека представлен триллионами клеток, сотнями тканей, десятками органов, о нормальной деятельности которых можно судить по известным константам, формирующим гомеостаз всех существующими в организме системами жизнеобеспечения.

С нашей точки зрения, суть здоровья сводится к согласованной деятельности и гармоничному взаимодействию всех систем организма. Благодаря этому обеспечивается функциональный динамический гомеостаз, что создает оптимальные условия для продуктивных отношений организма с окружающей средой без лишнего напряжения его систем. Итак, гомеостаз, постоянство внутренней среды организма образно можно представить как результат деятельности сверхмощного компьютера, работающего по таким программам, которые обеспечивают гармонию всех систем организма. Отсюда, болезнь – это состояние, которое характеризуется расстройством гармоничного взаимодействия отдельной или нескольких систем организма. Следствием этого нарушается состояние функционального динамического гомеостаза, а организм утрачивает способность выполнять в необходимой мере функции для продуктивных отношений со средой даже в условиях перенапряжения его функциональных систем.

Согласно современным представлениям, клетку, как и сам организм, специалисты рассматривают как компьютер. Такой биокибернетический подход позволяет понять, что нарушение функций клеток может быть результатом подключения запасных, или заархивированных программ, которые в норме заблокированы (и потому не работают) и благодаря которым клетка приспосабливается к новым условиям своего существования.

Подобно тому, как работа компьютера зависит от правильного функционирования программ и аппаратного обеспечения, адаптация клеток зависит и от их исполнительного аппарата, от их программного управления материальными возможностями клетки. Такой дуализм живых систем получил наименование информационно-динамический, так как оба его аспекта «вырастают из одной и той же химии».

Таким образом, адаптация клеток зависит как от их исполнительного аппарата, так и от их программного управления материальными возможностями клетки. Такой дуализм живых систем получил наименование информационно-динамический, так как оба его аспекта «вырастают из одной и той же химии».

По природе болезнь можно рассматривать с двойственных позиций – материально-энергетической и информационной, поскольку она связана как с повреждением исполнительного аппарата клетки (включая материальный носитель клеточных программ – ДНК), так и с нарушением информационных процессов в ней – сигнализации, рецепции, связей и т.п. Фактически, медики пришли к этому очень давно, во всяком случае, задолго до появления понятийного аппарата информатики, позволяющего выразить данную концепцию более четко. Еще в 1926 г. Берталанфи рассматривал организм как совокупность элементов и связей между ними.

Так как клетки обмениваются в организме, главным образом, химическими регулирующими сигналами, и эти сигналы передаются преимущественно жидкими средами, то данную линию развития идеи в патологии можно, с некоторым приближением, охарактеризовать как информационную, отдающую приоритет патологическим механизмам, обусловленным нарушением связи и управления клеточными программами. Поскольку клетки представляют собой программные системы и не дают таких адаптивных ответов, для которых нет программной основы, проблема адаптации к повреждению для любой клетки, в общем, виде сводится к необходимости вовремя включить адаптивную программу, оптимально соответствующую конкретной ситуации и определенному входному сигналу, и верно определить масштабы ее использования.

Подобно тому, как работа компьютера зависит от правильного функционирования программ и аппаратного обеспечения, адаптация клеток зависит и от их исполнительного аппарата, от их программного управления материальными возможностями клетки. Такой дуализм живых систем получил наименование информационно-динамический, так как оба его аспекта «вырастают из одной и той же химии».

ПАТОЛОГИЯ СИГНАЛИЗАЦИИ

Клеточные адаптационные программы включаются в ответ на определенные входные сигналы – биорегуляторы, в качестве которых выступают антитела, гормоны, медиаторы, ионы и нутриенты. Дефицит или отсутствие сигнала может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ, что приводит к определенным патологическим последствиям.

Избыток того или иного сигнала заставляет адаптивные программы, включаемые данным регулятором, функционировать излишне интенсивно или аномально долго, что также патогенно. Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой, так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам.

Заболевания, вызванные неправильным использованием клетками своего программного аппарата вследствие неправильной сигнализации, весьма разнообразны. Так, при дефиците инсулина отсутствие входного сигнала не дает возможности использовать программы синтеза инсулинозависимых белков-транспортеров глюкозы, что приводит к нарушению утилизации этого моносахарида инсулинозависимыми тканями.

Разрушение или блокада функций дофаминергических нейронов среднего мозга, иннервирующих хвостатое ядро и путамен, при паркинсонизме приводит к дефициту дофамина в этих подкорковых ядрах и инактивации дофамин-зависимых автоматизмов регуляции движений.

Нехватка или отсутствие иммуноглобулинов сопровождает В-, Т-клеточные и смешанные иммунодефициты. Примером болезни, вызванной дефицитом субстратов, может служить квашиоркор. Дефицит кальция нарушает работу многих внутриклеточных систем, включая кальмодулин-зависимые механизмы и сократительные белки, а также препятствует работе межклеточных медиаторных систем, функция которых связана с каскадным ограниченным протеолизом (например, система фибрина).

Избыток глюкокортикоидов у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга заставляет клетки избирать неадекватные программы метаболической регуляции, что оборачивается усилением липогенеза и глюконеогенеза, отрицательным азотистым балансом, метаболическим алкалозом и даже вызывает запрограммированную клеточную гибель посредством апоптоза (в частности, в лимфоидных органах).

Элементарный избыток субстратов, навязываемых организму при переедании, ведет к ожирению – болезни, которая сейчас «свирепствует» в американской популяции, где более 70% населения страдает избыточным весом.

Особый интерес представляет мимикрия клеточных сигналов, когда рецептор, контролирующий включение тех или иных программ, стимулируется или блокируется нештатным сигналом, ошибочно принимаемым клеткой за гормональный или медиаторный стимул.

Иммунная система организма по роду своей деятельности создает распознающие молекулы, комплементарные тем или иным структурам – иммуноглобулины и цитоплазматические рецепторы лимфоцитов. Поэтому ситуации, связанные с мимикрией сигналов, в первую очередь, вовлекают иммунную систему, и чаще всего речь идет о выработке аутоантител, иммунологически копирующих те или иные гормоны или медиаторы и способные связываться с соответствующими рецепторами. Этот феномен известен как создание иммунологического имиджа того или иного сигнала. Он участвует в патогенезе множества аутоиммунных заболеваний.

Так, при Базедовой болезни (диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы усиленно растут и размножаются (гиперплазия), синтезируя в чрезмерных количествах йодсодержащие гормоны – тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что содержание естественного стимулятора тироцитов – тиротропного гормона (ТТГ) гипофиза у подавляющего большинства пациентов, если не понижено, то нормальное.

Как выясняется, сигналом, стимулирующим тироциты, является иммуноглобулин G, а его тиростимулирующая активность направлена против рецептора тиротропного гормона. Аутоантитела против ганглиозидной части рецептора ТТГ приобретают способность усиливать синтез тироидных гормонов, а аутоантитела против его белкового компонента – стимулировать рост железы.

Совсем недавно установлено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у некоторых индивидов после перенесенной инфекции, вызванной микроорганизмом Yersenia enterocolitica. Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному гормону. При попадании микроба в организм развивается иммунный ответ, и вступают в действие закономерности идиотип-антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител, распознающих антиген микроорганизма, начинают вырабатываться так называемые антиидиотипические аутоантитела (А₁). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются активные центры антимикробных антител. Легко заметить, что, если антитела первого порядка комплементарны микробному антигену, то антиидиотипические аутоантитела могут представлять собой зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего первичный иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным антигеном был ТТГ-подобный пептид микробного происхождения. Следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут обладать связывающими способностями, подобными тиротропному гормону. Это делает их фальшивыми сигналами для рецепторов тиротропного гормона в клетках щитовидной железы.

Поразительным примером патогенной мимикрии субстратов служит действие на клетку некоторых антиметаболитов, например, высокоэффективного цитостатика 6-меркаптопурина. Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин выигрывает конкуренцию у естественных субстратов гипоксантинфосфорибозилтрансферазы – гипоксантина и гуанина, так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически сравнительно выгодно. Вместе с тем, мимикрировавший меркаптопуриновый нуклеотид инактивирует фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к блоку уже на следующем этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме вследствие изменения метаболизма индоловых соединений в печени образуется ложный нейромедиатор октопамин, нарушающий в качестве фальшивого сигнала работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, тремору и другим нарушениям.

НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПЦИИ СИГНАЛОВ

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна привести к патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний – семейная наследственная гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из каждых 50 индивидов. Болезнь, имеющая согласно классификации ВОЗ наименование гиперлипопротеинемия второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда.

Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) – апопротеина В.

В норме клетки сосудистой стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Стимуляция рецептора апопротеина В ведет к включению в клетке, поглощающей липопротеиды, метаболических защитных программ, предохраняющих от холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора понижается синтез собственного холестерина, активизируются его этерификация и дренажные механизмы, способствующие обратному транспорту холестерина. При отсутствии или недостаточной экспрессии рецепторов субстраты, содержащие холестерин, все равно проникнут в клетку неспецифически благодаря слиянию липопротеидной частицы и плазматической мембраны. Клетки, лишенные возможности адаптироваться к избытку холестерина путем использования типовых, рецепторно-зависимых программ, подвергаются перегрузке этим субстратом. Включаемая ответная реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосуда, пытающихся «утилизировать» избыток холестерина для построения новообразованных мембран. Вследствие этого формируется атеросклеротическое поражение. Интересно, что не только наследственный дефект, но и приобретенный дефицит данных рецепторов (например, при избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и холестерина) ведет к сходной неадекватной реакции клеток.

Избыточная активность тех или иных рецепторов также патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена с избыточной стимуляцией рецепторов глютаминовой кислоты. Можно допустить, что адаптационный смысл этого состоит в усилении генерации окиси азота (NO), сильнейшего сосудорасширяющего медиатора, регулятора адгезии нейтрофилов и активности циклооксигеназы, повышающего к тому же содержание цГМФ в клетках и резистентность НАДФН-диафоразоположительных нейронов, которые ее производят, к свободно-радикальному повреждению. Однако рецепторы, находясь в состоянии перманентной активации, обусловливают избыточный входной ток кальция в клетку, и это ведет к повреждению и некробиозу нейронов. К тому же, избыток окиси азота повреждает нейроны, не располагающие НАДФН-диафоразой и не вырабатывающие NO, так как этот метаболит иигибирует один из ферментов цикла Кребса – аконитазу. Образуемые при работе нитрооксидсинтазы – активные метаболиты кислорода могут формировать вместе с NO пероксинитрит (ООNО). Это соединение вызывает повреждения ДНК и ковалентные модификации белков в клетках, что, в конечном итоге, запускает программу клеточной гибели – апоптоза.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ