Объединение генетики поведения и молекулярной генетики

В генетике поведения наступил резкий подъем, когда подключились молекулярные методы, – после наблюдений за близнецами и приемными детьми, выявления их сходства и различий все занялись поиском генов, определяющих эти сходства и различия. И в результате применения данного мощного подхода были определены различные гены, связанные с поведенческими признаками. Но с оговорками, как у нас принято: а) не все выводы однозначно повторяются; б) эффект влияния генов обычно невелик (т. е. ген участвует в формировании признака, но не в значительном объеме); в) для большинства интересующих нас признаков доказано взаимовлияние ген/среда.

Изучение генов-кандидатов

Есть два подхода в поиске генов, существенных для того или иного признака: «кандидатный» и «полногеномный ассоциативный» (остаемся на линии!). В первом случае требуется список «подозреваемых», т. е. тех генов, связь которых с конкретным поведением уже известна. Например, если изучается поведение с участием серотонина, то очевидными кандидатами будут гены, кодирующие ферменты синтеза или разложения серотонина, затем вещества, удаляющие его из синапса, а также рецепторы серотонина. Выберите какой-нибудь один ген и изучите его работу с помощью, например, молекулярного приема, когда создаются линии мышей с тем или иным выключенным геном, или другого приема, когда создаются трансгенные линии мышей с дополнительной чужеродной копией гена. Можно сделать так, что эти манипуляции затронут лишь отдельные части мозга и сработают лишь в определенное время. А после можно будет наблюдать, какие появятся изменения в поведении. И когда вы убедитесь, что сдвиги определенно есть, то дальше задайтесь вопросом: в какой мере аллельное разнообразие данного гена объясняет индивидуальную изменчивость признака в человеческом поведении? Я начну данный раздел с темы, которая привлекла наибольшее внимание; она про хорошее и плохое, в основном про плохое.

Серотониновая система

Как гены, связанные с серотонином, могут повлиять на хорошие и дурные поступки? Самыми разными способами.

В главе 2 было ясно обрисовано, как низкий уровень серотонина вызывает импульсивное антисоциальное поведение. У людей с подобным поведенческим профилем регистрируется пониженный по сравнению со средним уровень продуктов распада серотонина в крови, а у животных – понижен сам уровень серотонина в лобной коре. И что более убедительно, препараты, снижающие «серотониновый фон» (уменьшающие либо количество серотонина, либо чувствительность серотониновых рецепторов), усиливают импульсивную агрессию, а те, которые этот фон поднимают, производят противоположный эффект.

Отсюда выводятся некоторые простые следствия – все, что приводит к снижению серотонина или его работы, должно приводить к росту импульсивной агрессии; это делают, в частности, все нижеперечисленные гены:

а) низкоактивные варианты гена триптофангидроксилазы (ТГ), которая участвует в синтезе серотонина;

б) высокоактивные варианты гена моноаминоксидазы-А (МАО-А), которая разлагает серотонин;

в) высокоактивные варианты гена транспортера серотонина (5HTT), который выводит серотонин из синапса;

г) варианты генов серотониновых рецепторов, которые имеют пониженную чувствительность к серотонину.

Обширная литература показывает, что для каждого из этих генов, взятых по отдельности, результаты ненадежны и в большинстве случаев срабатывают в направлении, противоположном классическому представлению «низкий серотонин = агрессия». Ух!

Исследования генов ТГ и серотониновых рецепторов являются примером путаницы и непостоянства[668]. А ситуация с 5HTT – геном транспортера серотонина – совсем другая: там направленность реакций неизменно противоположна ожидаемой. Есть два варианта гена серотонинового транспортера, один из которых производит меньшее количество белка-транспортера, что означает более медленное удаление серотонина из синапса[669]. Ожидания вновь не оправдались: тот вариант, который приводит к большему количеству серотонина в синапсе, ассоциируется с большей импульсивной агрессией, а не с меньшей. Следовательно, из этих данных выводится закономерность «больше серотонина = агрессия» (понятно, что это упрощенно-укороченная формулировка).

И самые четкие и контринтуитивные результаты касаются МАО-А. Они стали широко известны благодаря мощной статье, опубликованной в Science в 1993 г.[670] В ней изложены материалы исследования одной голландской семьи с мутацией в МАО-А, вообще отключающей этот белок. Следовательно, серотонин не разлагается, а накапливается в синапсах. И в противовес ожидаемой реакции эта семья представляла собой компанию буянов и антисоциальных личностей.

Чтобы смоделировать ситуацию в голландской семье, были использованы линии мышей с выключенным геном МАО-А. И с мышами получили то же самое: увеличенный уровень серотонина в синапсах и сверхагрессивных животных с усиленной реакцией страха[671].

Этот результат, очевидно, связан с мутацией МАО-А и вызванным ею полным отсутствием соответствующего белка. И следующие исследования сконцентрировались на низкоактивных вариантах гена МАО-А, которые приводят к повышению серотонина[672][673]. У людей с этим вариантом гена уровень агрессии обычно повышен, у них в тесте с рассматриванием устрашающих лиц больше активируется миндалина и зона островка и меньше – префронтальная кора. А это предполагает сценарий, при котором начавшуюся реакцию страха лобная кора контролирует лишь в ограниченном режиме; в итоге данная реакция становится бурной и агрессивной. В сопутствующих исследованиях у таких людей показана пониженная активация лобной коры во время выполнения задач на внимание, а в ответ на социальное неодобрение регистрируется усиленная активация передней поясной извилины.

Таким образом, по результатам исследований, в которых измерялось количество продуктов распада серотонина в крови или уровень серотонина менялся с помощью препаратов, выводится такое правило: низкий серотонин = агрессия[674]. А по результатам генетических исследований, в особенности относящихся к МАО-А, выводится другое правило: высокий серотонин = агрессия. И как это противоречие объяснить? Вероятно, в первую очередь следует учесть, что действие препаратов длится от нескольких часов до дней, а генетическое влияние продолжается всю жизнь. Еще возможны такие объяснения:

а) Низкоактивные варианты МАО-А вовсе не приводят к накоплению серотонина в синапсах, потому что там работают белки 5HTT, с высокой интенсивностью изымая его из оборота и таким образом компенсируя и даже сверх компенсируя избыток серотонина. Причем для данной версии имеются кое-какие доказательства, что только усложняет жизнь исследователя.

б) При хронически увеличенном уровне серотонина в синапсах постсинаптические нейроны адаптируются и компенсируют и даже сверхкомпенсируют избыток серотонина за счет снижения числа серотониновых рецепторов, снижая вследствие этого чувствительность к серотонину. И в пользу данной версии ответа тоже находятся некоторые аргументы.

в) Различия в генах, регулирующие серотониновые сигнальные пути, в отличие от коротких эффектов разных препаратов, приводят к далеко идущим последствиям; к ним относятся структурные изменения в развивающемся мозге. На это имеются свои доказательства. Они, например, свидетельствуют о том, что если у взрослого грызуна заглушить препаратами на какое-то время активность МАО-А, то импульсивная агрессивность снизится, а если то же самое проделать с эмбрионами грызунов, то у выросших животных будет повышенный уровень агрессии.

Как же все сложно! Почему бы не пройти мимо всех этих мучительных объяснений и вывертов? Потому что тогда мы минуем компанию нейрогенетиков, весьма заинтересовавших и публику, и массмедиа сообщением о низкоактивном варианте МАО-А, получившем как от науки, так и от журналистов громкое имя «ген воина»[675][676]. А еще больше усугубляет ситуацию то, что МАО-А расположен на Х -хромосоме, поэтому его эффект четче проявляется у мужчин, чем у женщин. И вот что поразительно – в двух случаях для убийц были уменьшены сроки тюремного заключения, потому что, как было сказано в суде, носители «гена воина» неизбежно подвержены неконтролируемой агрессии. О боже-боже!

Нейрогенетики-первооткрыватели застыли от ужаса, увидев, что этот ни на чем не основанный генетический детерминизм просочился в залы суда. Ведь на самом деле эффект «гена воина» крошечный. И действие МАО-А неспецифичное: он разлагает не только серотонин, но и норадреналин. А главное, что специфичности нет и в том, как разные его аллели влияют на поведение. Все знают, что основополагающая статья по МАО-А, запустившая волну публичного любопытства, констатировала агрессивное поведение (в одном авторитетном обзоре, где упоминалась голландская семья с той самой мутацией, сообщалось, что некоторые мужчины в этой семье отличались постоянной взрывной агрессией). Между тем нелишне напомнить, что члены этой семьи характеризовались и низким интеллектом, граничащим с умственной отсталостью. И более того, если некоторые носители низкоактивного варианта МАО-А были сущими исчадиями ада, то другие ограничивались антисоциальными акциями типа эксгибиционизма и поджогов. Поэтому вероятно, что в этой голландской семье проявления крайне реактивной агрессии действительно объясняются данным геном. Но и к эксгибиционизму он с той же уверенностью пристегивается. Другими словами, с равным правом этот «ген воина» можно назвать «геном расстегнутых штанов».

Но главное, отказаться от бессмысленного генетического детерминизма нужно по вполне предсказуемой на сегодняшний день причине – влияние МАО-А подвержено сильным взаимодействиям ген/среда.

И теперь, согласно логике изложения, мы переходим к исключительно важному исследованию (одному из моих самых любимых), опубликованному в 2002 г. Авшаломом Каспи с коллегами из Университета Дьюка[677]. Авторы опирались на внушительную выборку детей с их генетическими данными, проследив и условия их воспитания от рождения до 26 лет, и особенности их поведения уже когда они стали взрослыми. Будет ли влиять на их взрослое поведение тот или иной аллельный вариант МАО-А? (Поведение оценивали по комплексным стандартным психологическим тестам и наличию судимостей.) Нет, не будет этого влияния. Однако ведь тот или иной вариант гена сопряжен кое с чем не менее действенным. Если у человека есть низкоактивный вариант МАО-А, то вероятность агрессии утраивается, но только… у тех, кто пережил издевательства в детстве. А если в детском анамнезе такого не было, то и варианты МАО-А не привносили никакой определенности. И в этом сущность взаимовлияния ген/среда. В какой мере тот или иной вариант МАО-А предсказывает антисоциальное поведение? Это зависит от среды. Тоже мне «ген воина».

В этом исследовании важна не только принципиальная демонстрация взаимовлияния генов и окружающих условий, но и конкретика: вот определенный аллель, вот детские травмы и вот как они срабатывают при совместном действии. В одном из внушительных обзоров на данную тему написано было по этому поводу так: «Если у мужчин с геном МАОА-L [так называется низкоактивный вариант, тот самый «ген воина»] были здоровые условия воспитания, то у них и повышенная боязливость, и низкий эмоциональный контроль, и долгая память о страшных событиях проявляются лишь в виде вариаций темперамента в пределах “нормы” (или доклиническом диапазоне). Однако те же самые личностные черты у людей, испытавших жестокое обращение в детстве, – для него характерны постоянная неуверенность в происходящем, подстерегающие всюду опасности, недостаточность моделей поведения в разных социальных обстоятельствах, отсутствие обязательного вознаграждения за просоциальные поступки – сигнализируют о предрасположенности к выраженной агрессии и спонтанному насилию у взрослых». В том же ключе интерпретируется связь низкоактивного транспортера серотонина с агрессивностью у взрослых… но опять только в том случае, если у человека было несчастное детство[678]. И это целиком подтверждает выводы предыдущей главы.

С тех пор исследования взаимосвязи МАО-А и жестоких условий в детстве были не единожды повторены и даже проверены в отношении агрессивности у макак-резусов[679]. И также оказались найдены некоторые элементы срабатывания данного взаимовлияния: промотор МАО-А регулируется стрессом и глюкокортикоидами.

Варианты МАО-А имеют и другие важные стороны взаимовлияния ген/среда. Например, в одном из исследований показано, что низкоактивный вариант МАО-А предсказывает вероятность правонарушений, но лишь при условии высокого уровня тестостерона (и это согласуется с тем, что у гена МАО-А имеется промоторный участок, чувствительный к андрогенам). В другой работе исследовали поведение носителей низкоактивного и высокоактивного МАО-А в экономических играх: если другие игроки использовали «низкоактивных» в своих целях, то те проявляли мстительную агрессию, а «высокоактивные» оказывались существенно менее агрессивными… но только если проигрыш был значителен. В случае мелкого проигрыша разница в поведении сглаживалась. Также еще в одном исследовании была показана бо́льшая агрессивность носителей низкоактивного варианта – но только в условиях отторжения обществом. Поэтому эффекты данного генетического варианта можно понять исключительно в контексте других, негенетических факторов индивидуальных обстоятельств – таких как трудное детство и провоцирующие действия во взрослой жизни[680].

Дофаминовая система

Глава 2 познакомила нас с ролью дофамина при ожидании награды и целенаправленном поведении. Большое число исследований посвящено тому, чтобы понять, какие гены подключены к обслуживанию этой роли. И они в целом продемонстрировали, что аллели, ответственные за пониженную активность дофаминовых сигнальных каскадов (в результате чего получается меньше дофамина в синапсах, меньшее число дофаминовых рецепторов или более низкая их чувствительность), сопряжены с поиском острых ощущений, рискованным поведением, проблемами внимания, экстравертностью. Люди с такими качествами вынуждены искать более сильных ощущений, чтобы скомпенсировать низкий уровень дофамина в системе.

Большинство исследований сосредоточено вокруг дофаминовых рецепторов, а точнее, одного из них. Имеется по меньшей мере пять различных типов таких рецепторов (они находятся в разных частях мозга и связываются с дофамином с разной силой и продолжительностью), и каждый из них кодируется своим геном[681]. Исследования нацелились в основном на рецептор D4 и его ген DRD4, который наиболее активен в нейронах коры и прилежащего ядра. И он исключительно изменчив, человеческий ген DRD4 имеет по меньшей мере десяток оттенков. Один из участков этого гена повторяется несколько раз, и число таких повторов варьирует. Бывает, в частности, форма гена с семью повторами (форма 7R), и рецептор, произведенный с формы 7R, сравнительно слабо реагирует на дофамин. Носители данного варианта рецептора сочетают сходный набор личностных качеств – стремление к поиску нового и сенсационного, экстравертность, снижение родительского понимания, порывистость, склонность к алкоголизму, случайным половым связям и финансовому риску, а также им неизменно присущ СДВГ.

В отношении хороших и плохих поступков это палка о двух концах: человек с 7R способен вдруг стащить у старушки аппарат для диализа почки, а может отдать свой дом семье бездомных. Чувствуется близкое дыхание парочки ген/среда. Например, дети с 7R менее щедрые, чем большинство других. Но только если у них неустойчивые отношения с родителями. А если отношения с родителями нормальные, то такие дети становятся даже щедрее остальных. Следовательно, 7R имеет какое-то отношение к щедрости, но эффект контекстно зависимый. В другом исследовании ученики с вариантом 7R продемонстрировали пониженный интерес к организациям, защищающим общественные интересы, но ситуация менялась на прямо противоположную, когда перед тестами им создавали религиозный настрой[682]. И еще одно: носители 7R хуже справлялись с тестами на отложенное удовольствие, но лишь если они росли в стесненных условиях. Повторяем наше заклинание: «Нельзя спросить, что делает данный ген, а нужно спрашивать, что делает данный ген в конкретных условиях»[683].

В следующей главе будет рассказано о том, что в разных популяциях частота аллеля 7R варьирует очень резко. А это весьма любопытно и может многое рассказать об истории человеческих миграций, равно как и о разнице между культурами индивидуализма и коллективизма[684].

Теперь перейдем к другим частям дофаминовой системы. Как упоминалось в главе 2, после того как дофамин связался с рецепторами в синапсе, он должен быть оттуда удален[685]. Для этого существует несколько способов, и один из них предусматривает расщепление дофамина с помощью фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ, англ . catechol-O-methyl transferase). Среди нескольких аллельных вариантов гена данного фермента один имеет повышенную активность. «Более активный» – читай «быстрее расщепляет дофамин» – читай «меньше дофамина в синапсе» – читай «ниже активация дофаминовых сигнальных каскадов». Так вот, среди носителей этого высокоэффективного варианта СОМТ чаще встречаются экстраверты, буяны, преступники и люди с расстройствами поведения. Да еще взаимовлияние ген/среда будто сыграно по нотам МАО-А: высокоэффективный СОМТ связан с проявлениями злобы, но только если в детской истории имелось сексуальное насилие. Что интересно, данный аллель, по-видимому, имеет отношение к «лобной» регуляции поведения и когнитивным функциям, особенно во время стресса.

Помимо расщепления, дофамин убирается из синапса за счет обратного захвата и таким образом отправляется снова в пресинаптическое окончание аксона для повторного использования[686]. Это действие – обратный захват дофамина – выполняется дофаминовым транспортером (DAT, англ . dopamine active transporter). И опять же имеются различные варианты гена DAT; те люди, у которых в результате становится выше уровень дофамина в синапсах полосатого тела (т. е. транспортер работает хуже), более социально ориентированы, они быстрее и четче реагируют на радостные лица, их больше пугают злобные лица, а их родительские приемы более позитивные. При этом трудно сразу сообразить, как совмещаются данные по влиянию СОМТ и DRD4 с результатами по DAT (т. е. как сложить рискованное поведение с выбором радостных лиц).

Занятные личности с описанными вариантами связанных с дофамином генов с большей вероятностью проявляют интересное поведение самого разного толка, от здорового до патологического. Но все же задумаемся:

а) Все выявленные закономерности не очень надежны и, без сомнения, являются продуктами взаимовлияния ген/среда.

б) И почему это в сфере влияния СОМТ оказываются поиски острых ощущений, а в сфере DAT – социум и радостные лица? Ведь оба варианта срабатывают как регуляторы дофаминовой системы. Здесь следует, вероятно, учитывать, что эффекты этих генов разные в разных участках мозга[687].

в) В совокупности работы по влиянию СОМТ выглядят сумбурно по той неудобной причине, что этот фермент, кроме дофамина, расщепляет еще и норадреналин. А значит, СОМТ участвует в совершенно разных нейронных процессах с разными нейромедиаторами.

г) Различия в эффектах совсем невелики. Например, информация о том, какой у человека вариант гена DRD4, объясняет лишь 3–4 % изменчивости в склонности к поиску новизны.

д) Последнее и самое важное, хотя наименее освещенное в литературе (по-видимому, из-за недостатка сведений). Скажем, каждое исследование ясно и недвусмысленно показывает, что DRD4 с высокой надежностью предсказывает у человека склонность к поиску новизны. Но почему у одних людей эта склонность проявляется в постоянном поиске новых лазеек в шахматной игре, а у других – в охоте к перемене мест, потому что и работа наемником в Конго быстро приедается. Никакими генами или букетами генов, какие нам на настоящий момент известны, этого не объяснишь.