Поможем в ✍️ написании учебной работы

Имя

Поможем с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой

Выберите тип работыЧасть дипломаДипломная работаКурсовая работаКонтрольная работаРешение задачРефератНаучно - исследовательская работаОтчет по практикеОтветы на билетыТест/экзамен onlineМонографияЭссеДокладКомпьютерный набор текстаКомпьютерный чертежРецензияПереводРепетиторБизнес-планКонспектыПроверка качестваЭкзамен на сайтеАспирантский рефератМагистерская работаНаучная статьяНаучный трудТехническая редакция текстаЧертеж от рукиДиаграммы, таблицыПрезентация к защитеТезисный планРечь к дипломуДоработка заказа клиентаОтзыв на дипломПубликация статьи в ВАКПубликация статьи в ScopusДипломная работа MBAПовышение оригинальностиКопирайтингДругое

Нажимая кнопку "Продолжить", я принимаю политику конфиденциальности

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ

 

Болезнь Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит, анафилактоидная пурпура, геморрагический васкулит, аллергическая пурпура, геморрагическая пурпура Геноха, капилляротоксикоз) - распространённое системное заболевание с преимущественным поражением микроциркуляторного русла кожи, суставов, ЖКТ, почек. При этом наиболее ранимой частью терминального сосудистого русла являются посткапиллярные венулы; на втором месте по степени повреждаемости стоят капилляры, на третьем - артериолы. Поражается микроциркуляторное русло различных органов, а том числе и кожи.

 

Эпидемиология геморрагического васкулита

Частота геморрагического васкулита составляет 23-25 на 10 000 населения; чаще болеют дети от 4 до 7 лет, несколько чаще мальчики.

Классификация геморрагического васкулита

Принятой классификации нет. В рабочих классификациях болезни Шенлейна-Геноха выделяют:

фазу болезни (начальный период, рецидив, ремиссия);

клиническую форму (простая, смешанная, смешанная с поражением почек);

основные клинические синдромы (кожный, суставной, абдоминальный, почечный);

степень тяжести (лёгкая, среднетяжёлая, тяжёлая);

характер течения (острое, затяжное, хроническое рецидивирующее).

Причины геморрагического васкулита

Причины возникновения геморрагического васкулита остаются невыясненными. Одни авторы связывают болезнь Шенлейна-Геноха с различными инфекциями, другие большее значение придают аллергической настроенности организма, что при наличии хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит, кариес, тубинфицированность и другие) приводит к снижению иммунитета. Геморрагический васкулит - гиперергическая сосудистая реакция на различные факторы, чаще инфекционные (стрептококк и другие бактерии, вирусы, микоплазма).

Патолорфология геморрагического васкулита (болезни Шенлейна-Геноха). В коже изменения локализуются главным образом в мелких сосудах дермы в виде лейкокластического васкулита с экстравазатами эритроцитов в окружающую ткань. В капиллярах и других сосудах часто развиваются деструктивные изменения стенок типа фибриноидного некроза. Фибриноидные изменения наблюдаются также в коллагеновых волокнах, окружающих сосуды. Иногда возникает некроз сосудистых стенок и окружающего коллагена, что приводит к закрытию просвета сосуда. Наблюдается периваскулярный инфильтрат, но часто происходит инфильтрация стенок сосудов, состоящая в основном из нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов. Характерным является кариорексис, или лейкоклазия, с образованием "ядерной пыли". В некоторых случаях определяется диффузная инфильтрация верхних отделах дермы на фоне резко выраженного отека и фибриноидного набухания с экстравазатами эритроцитов. Эпидермис в таких случаях также подвергается некрозу с образованием язвенных дефектов.

В хронических случаях некробиотические изменения и экстравазаты эритроцитов менее выражены. Стенки капилляров утолщенные, иногда гиалинизированы, инфильтрат состоит преимущественно из лимфоцитов с примесью небольшого количества нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов. Как правило, обнаруживают кариорексис, являющийся выражением анафилактоидното состояния. В результате дальнейших изменений эритроцитов и их фагоцитоза макрофагами в них выявляют гранулы гемосидерина.

Гистогенез геморрагического васкулита (болезни Шенлейна-Геноха). В основе заболевания - отложение IgA в стенках сосудов кожи и почечных клубочках. Нередко помимо этого обнаруживают фибриноген и С3-компоненл комплемента. В сыворотке пациентов выявляют повышение уровня IgA и IgE. Электронно-микроскопические и иммунологические исследования выявили, что вначале в эндотелиальных клетках пораженных капилляров происходят адаптивные изменения: гипертрофия митохондрий, интенсивный пиноцитоз, повышение числа лизосом и активный цитоплазматический транспорт, даже фагоцитоз. Наличие иммунных комплексов в просветах сосудов вызывает агрегацию тромбоцитов на поверхности эндотелия и их миграцию через стенку. Одновременно тромбоциты повреждаются и выделяют вазоактивные вещества. В дальнейшем нейтрофильные гранулоциты и тканевые базофилы, выделяющие вазоактивные вещества, усиливают повреждение сосудистых стенок клетки инфильтрата.

Причины возникновения геморрагического васкулита остаются невыясненными. Одни авторы связывают геморрагический васкулит с различными инфекциями, другие большее значение придают аллергической настроенности организма, что при наличии хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит, кариес, тубинфицированность и другие) приводит к снижению иммунитета. Геморрагический васкулит - гиперергическая сосудистая реакция на различные факторы, чаще инфекционные (стрептококк и другие бактерии, вирусы, микоплазма). В ряде случаев развитию болезни предшествуют вакцинация, пищевые и лекарственные аллергены, укус насекомого, травма, охлаждение и т.д. Непосредственно началу заболевания чаще предшествуют также вирусная или бактериальная инфекция. Аллергические реакции в анамнезе, в основном в виде пищевой аллергии или лекарственной непереносимости, встречаются значительно реже. Не исключена роль наследственных факторов, так, отмечена связь с HLA B35.

Патогенез геморрагического васкулита

В патогенезе геморрагического васкулита имеют значение: гиперпродукция иммунных комплексов, активация системы комплемента, повышение проницаемости сосудов, повреждение эндотелия сосудов, гиперкоагуляция. В основе повреждения сосудов при данном заболевании лежит генерализованный васкулит мелких сосудов (артериол, венул, капилляров), характеризующийся периваскулярной инфильтрацией гранулоцитами, изменениями эндотелия и микротромбозом. В коже эти повреждения ограничиваются сосудами дермы, но экстравазаты достигают эпидермиса. В ЖКТ могут быть отёк и подслизистые кровоизлияния, возможны и эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки. В почках отмечают сегментарный гломерулит и окклюзию капилляров фибриноидными массами; более старые повреждения характеризуются отложением гиалинового материала и фиброзом. В результате в микрососудах развивается асептическое воспаление с деструкцией стенки, увеличением её проницаемости, запускается механизм гиперкоагуляции, ухудшаются реологические свойства крови, возможно истощение антикоагулянтного звена свёртывающей системы крови, отмечается свободнорадикальный стресс, что ведёт к ишемии тканей.

Общие проявления геморрагического васкулита. Геморрагический васкулит начинается обычно остро, при субфебрильном, реже фебрильном повышении температуры тела, а иногда и без температурной реакции. Клиническая картина может быть представлена одним или несколькими из характерных синдромов (кожный, суставной, абдоминальный, почечный), в зависимости от чего выделяют простую и смешанную формы болезни.

Кожный синдром (пурпура) встречается у всех больных. Чаще в начале болезни, иногда вслед за абдоминальным или другим характерным синдромом на коже разгибательных поверхностей конечностей, преимущественно нижних, на ягодицах, вокруг крупных суставов появляется симметричная мелкопятнистая или пятнисто-папулёзная геморрагическая сыпь. Интенсивность сыпи различна - от единичных элементов до обильной, сливной, иногда в сочетании с ангионевротическими отёками. Высыпания носят волнообразный, рецидивирующий характер. У большинства геморрагический васкулит начинается с типичных кожных высыпаний - мелкопятнистые, симметрично расположенные элементы, похожие на синячки, не исчезающие при надавливании. Высыпания на коже лица, туловища, ладонях и стопах бывают реже. При угасании сыпи остаётся пигментация, на месте которой при частых рецидивах появляется шелушение.

Суставной синдром - второй по частоте симптом геморрагического васкулита. Степень поражения суставов варьирует от артралгий до обратимых артритов. Поражаются преимущественно крупные суставы, особенно коленные и голеностопные. Появляются болезненность, отёк и изменение формы суставов, которые держатся от нескольких часов до нескольких дней. Стойкой деформации суставов с нарушением их функции не бывает.

Абдоминальный синдром, обусловленный отёком и геморрагиями в стенку кишки, брыжейку или брюшину, наблюдают почти у 70% детей. Больные могут жаловаться на умеренные боли в животе, которые не сопровождаются диспептическими расстройствами, не причиняют особых страданий и проходят самостоятельно или в первые 2-3 дня от начала лечения. Однако нередко сильные боли в животе носят приступообразный характер, возникают внезапно по типу колики, не имеют чёткой локализации и продолжаются до нескольких дней. Может быть тошнота, рвота, неустойчивый стул, эпизоды кишечного и желудочного кровотечения. Наличие абдоминального синдрома с начала заболевания, рецидивирующий характер болей требуют совместного наблюдения пациента педиатром и хирургом, так как болевой синдром при геморрагическом васкулите может быть обусловлен как проявлением болезни, так и её осложнением (инвагинация, перфорация кишечника).

Почечный синдром встречается реже (40-60%) и в большинстве случаев не возникает первым. Он проявляется гематурией различной степени выраженности, реже - развитием гломерулонефрита (Шенлейна-Геноха нефрит), преимущественно гематурической, но возможно и нефротической формы (с гематурией). Гломерулонефрит морфологически характеризуется очаговой мезангиальной пролиферацией с отложением иммунных комплексов, содержащих IgA, а также СЗ компонент комплемента и фибрин. Иногда наблюдают диффузный мезангио-капиллярный гломерулонефрит, в тяжёлых случаях сочетающийся с экстракапиллярными полулуниями. С возрастом частота поражения почек повышается. Ведущий симптом геморрагического васкулита - умеренная гематурия, как правило, сочетающаяся с умеренной протеинурией (менее 1 г/сут). При остром течении в дебюте заболевания может возникать макрогематурия, не имеющая прогностического значения. Гломерулонефрит чаще присоединяется на первом году заболевания, реже - в период одного из рецидивов или после исчезновения внепочечных проявлений геморрагического васкулита.

Течение геморрагического васкулита имеет циклический характер: чётко очерченный дебют спустя 1-3 нед после перенесённой острой вирусной или бактериальной инфекции, вакцинации и других причин и выздоровление через 4-8 нед. Описаны единичные наблюдения геморрагического васкулита у детей, протекающей крайне тяжело в виде молниеносной пурпуры.

Нередко течение приобретает волнообразный характер с повторными высыпаниями (в виде моносиндрома или в сочетании с другими синдромами), рецидивирующими на протяжении 6 мес, редко 1 года и более. Как правило, повторные волны высыпаний при наличии абдоминального синдрома сопровождаются появлением почечного синдрома.

Хроническое течение свойственно вариантам с Шенлейна-Геноха нефритом или с изолированным непрерывно рецидивирующим кожным геморрагическим синдромом.

Клиническое обследование при геморрагическом васкулите

Диагноз геморрагического васкулита устанавливают по характеру остро возникшего кожного синдрома, прежде всего по наличию симметрично расположенной мелкопятнистой геморрагической сыпи на нижних конечностях. Трудности возникают, если первым проявлением болезни служат боли в суставах, животе или изменения в анализах мочи. В этих случаях постановка диагноза возможна лишь при последующем появлении типичной сыпи.

Лабораторная диагностика геморрагического васкулита

При типичной картине геморрагического васкулита в анализе периферической крови может быть умеренный лейкоцитоз с нейтрофилёзом, эозинофилией, тромбоцитоз. При отсутствии кишечного кровотечения уровень гемоглобина и число эритроцитов нормальны.

Общий анализ мочи изменён при наличии нефрита, возможны транзиторные изменения мочевого осадка.

Система свёртывания крови при геморрагическом васкулите характеризуется склонностью к гиперкоагуляции, поэтому определение состояния гемостаза должно быть исходным и последующим для контроля достаточности терапии. Гиперкоагуляция максимально выражена при тяжёлом течении. Для определения состояния гемостаза и эффективности назначенного лечения следует контролировать уровень фибриногена, растворимых комплексов фибрин-мономера, комплекс тромбин-антитромбин III, D-димеры, протромбиновый фрагмент Fw и фибринолитическую активность крови.

Волнообразное течение геморрагического васкулита, появление симптомов нефрита - основания для определения иммунного статуса, выявления персистирующей вирусной или бактериальной инфекции. Как правило, у детей с геморрагическим васкулитом увеличены концентрации С-реактивного белка, IgA в сыворотке крови. Иммунологические изменения в виде повышения уровня IgA, ЦИК и криоглобулинов чаще сопровождают рецидивирующие формы и нефрит.

Биохимический анализ крови имеет прикладное значение, лишь при поражении почек выявляют изменение уровня азотистых шлаков и калия сыворотки крови.

Инструментальные методы при геморрагическом васкулите

По показаниям назначают ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. Появление признаков поражения почек - основание для проведения УЗИ почек, динамической нефросцинтиграфии, поскольку нередко у этих детей выявляют аномалии развития органов мочевыводящей системы, признаки дизэмбриогенеза почек, нарушение накопительной и выделительной функций почек. Эти результаты позволяют прогнозировать течение нефрита при болезни Шенлейна-Геноха, контролировать лечение, упорство проявлений гломерулонефрита, несмотря на проводимую терапию, - показание к биопсии почки.

Дифференциальная диагностика геморрагического васкулита

Дифференциальную диагностику геморрагического васкулита следует проводить в первую очередь с заболеваниями, которым свойственна геморрагическая пурпура: инфекциями (инфекционный эндокардит, менингококцемия), другими ревматическими заболеваниями, хроническим активным гепатитом, опухолями, лимфопролиферативными заболеваниями, многие из этих болезней протекают с поражением суставов и почек.

Наличие мелкой (петехиальной) сыпи может вызвать подозрение на тромбо-цитопеническую пурпуру, но для болезни Шенлейна-Геноха характерна типичная локализация сыпи (на ягодицах, нижних конечностях), при этом не бывает тромбоцитопении.

Абдоминальный синдром при геморрагическом васкулите следует отличать от заболеваний, сопровождающихся картиной острого живота, в том числе острого аппендицита, непроходимости кишечника, прободной язвы желудка, иерсиниоза, неспецифического язвенного колита. В пользу болезни Шенлейна-Геноха свидетельствуют схваткообразные боли, на высоте которых появляются кровавая рвота и мелена, и сопутствующие изменения кожи, суставной синдром. При преобладании желудочно-кишечных симптомов клиническая картина может напоминать картину острого живота, поэтому при обследовании каждого больного с острыми болями в животе следует помнить о геморрагическом васкулите и искать сопутствующие высыпания, нефрит или артрит.

При тяжёлом поражении почек может возникнуть предположение об остром гломерулонефрите, в дифференциальной диагностике помогает выявление других проявлений геморрагического васкулита. Если больной страдает хроническим заболеванием почек, необходимо выяснить, не было ли у него в прошлом геморрагический васкулит. Почечные формы болезни следует дифференцировать прежде всего от IgA-нефропатии, протекающей с рецидивами макрогематурии или микрогематурией.

Дифференциальная диагностика с другими ревматическими заболеваниями редко вызывает затруднения. Исключение составляет системная красная волчанка, которая в дебюте может иметь симптомы геморрагического васкулита, но при этом выявляют иммунологические маркёры (антитела к ДНК, АНФ), не свойственные геморрагическому васкулиту.

Показания к госпитализации при геморрагическом васкулите

Показаниями к госпитализации служат дебют, рецидив геморрагического васкулита.

Немедикаментозное лечение геморрагического васкулита

В острый период геморрагического васкулита обязательны госпитализация, постельный режим на период кожных высыпаний, гипоаллергенная диета. Постельный режим необходим для улучшения кровообращения до момента исчезновения сыпи и боли с последующим постепенным его расширением. Нарушение постельного режима часто приводит к усилению или повторным высыпаниям. Гипоаллергенная диета с исключением облигатных аллергенов (шоколад, кофе, какао, цитрусовые - лимоны, апельсины, грейпфрут, мандарины; куриное мясо, чипсы, газированные цветные напитки, орешки, сухарики солёные, все красные овощи и фрукты) показана всем больным в острый период. При выраженных болях в животе назначают стол № 1 (противоязвенный). При нефротическом варианте гломерулонефрита используют бессолевую диету с ограничением белка.

Медикаментозное лечение геморрагического васкулита

Медикаментозное лечение проводят с учётом фазы болезни, клинической формы, характера основных клинических синдромов, степени тяжести, характера течения.

Критерии степени тяжести геморрагического васкулита:

лёгкая - удовлетворительное самочувствие, необильные высыпания, возможны артралгии;

средней тяжести - обильные высыпания, артралгии или артрит, периодические боли в животе, микрогематурия, следовая протеинурия;

тяжёлая - высыпания обильные, сливные, элементы некроза, ангионевротические отёки; упорные боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение; макрогематурия, нефротический синдром, острой почечной недосаточности.

Медикаментозное лечение состоит из патогенетического и симптоматического.

Патогенетическая терапия геморрагического васкулита по характеру и продолжительности зависит от локализации сосудистого поражения и его тяжести. Для лечения используют гепарин натрия в индивидуально подобранной дозе. Практически во всех случаях назначают антиагреганты, по показаниям - активаторы фибринолиза. Причём, если при лёгком течении достаточно лечение только антиагрегантами, то при среднетяжёлых и тяжёлых формах необходимо сочетание антикоагулянтов с антиагрегантами. Глюкокортикостероиды назначают при тяжёлом течении заболевания и при Шенлейна-Геноха нефрите. Из лекарственных средств с иммунодепрессивным эффектом при нефрите назначают циклофосфамид, азатиоприн, производные 4-аминохинолинового ряда. В случае наличия острых или обострения хронических очагов инфекции используют антибиотики; если инфекционный процесс поддерживает рецидивирование геморрагического васкулита, в комплекс лечения включают иммуноглобулины для внутривенного введения.

Ниже приведены показания к назначению и методика использования патогенетических методов лечения геморрагического васкулита.

Антиагреганты - все формы заболевания. Дипиридамол (курантил, персантин) в дозе 5-8 мг/кг в сутки в 4 приёма; пентоксифиллин (трентал, агапурин) 5-10 мг/кг в сутки в 3 приёма; тиклопидин (тиклид) по 250 мг 2 раза в сутки. При тяжёлом течении для усиления антиагрегантного эффекта назначают два препарата одновременно. Активаторы фибринолиза - никотиновая кислота, ксантинола никотинат (теоникол, компламин) - дозу подбирают с учётом индивидуальной чувствительности, обычно она составляет 0,3-0,6 г в сутки. Длительность лечения зависит от клинической формы и степени тяжести: 2-3 мес - при лёгком течении; 4-6 мес - при среднетяжёлом; до 12 мес - при тяжёлом рецидивирующем течении и Шенлейна-Геноха нефрите; при хроническом течении проводят повторные курсы в течение 3-6 мес.

Антикоагулянты - активный период среднетяжёлой и тяжёлой форм. Применяют гепарин натрия или его низкомолекулярный аналог - надропарин кальция (фраксипарин). Дозу гепарина натрия подбирают индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания (в среднем 100-300 ЕД/кг, реже - более высокие дозы), ориентируясь на положительную динамику и показатели коагулограммы. При среднетяжёлом течении лечение обычно длится до 25-30 дней; при тяжёлом - до стойкого купирования клинических синдромов (45-60 дней); при геморрагическом васкулите нефрите срок гепаринотерапии определяют индивидуально. Препараты отменяют постепенно по 100 ЕД/кг в сутки каждые 1-3 дня.

Глюкокортикостероиды - тяжёлое течение кожного, суставного, абдоминального синдромов, поражение почек. При простой и смешанной форме без поражения почек доза преднизолона внутрь составляет 0,7-1,5 мг/кг в сутки коротким курсом (7-20 дней). При развитии нефрита Шенлейна-Геноха назначают 2 мг/кг в сутки на протяжении 1-2 мес с последующим снижением по 2,5-5,0 мг 1 раз в 5-7 дней до отмены.

Цитостатики - тяжёлые формы нефрита, кожный синдром с некрозами на фоне высокой иммунологической активности. Производные 4-аминохинолина - при угасании тяжёлых симптомов на фоне снижения дозы преднизолона или после его отмены.

Антибиотики - интеркуррентные инфекции в дебюте или на фоне болезни, наличие очагов инфекции.

ВВИГ - тяжёлое, непрерывно рецидивирующее течение заболевания, ассоциированное с бактериальными и/или вирусными инфекциями, не поддающимися санации. ВВИГ вводят в низкой и средней курсовой дозе (400-500 мг/кг).

Симптоматическое лечение геморрагического васкулита включает инфузионную терапию, антигистаминные препараты, энтеросорбенты, НПВП. При лечении рецидивирующих форм особое внимание следует уделять поиску возможной причины, поддерживающей патологический процесс. По нашим данным, чаще всего это инфекционные факторы, поэтому санация очагов инфекции нередко приводит к ремиссии.

При тяжёлом течении геморрагического васкулита в острый период используют внутривенное введение декстрана (реополиглюкина), глюкозо-новокаиновой смеси (в соотношении 3:1). Антигистаминные препараты эффективны у детей, имеющих в анамнезе пищевую, лекарственную или бытовую аллергию, проявления экссудативно-катарального диатеза, аллергические заболевания (поллиноз, отёк Квинке, обструктивный бронхит, бронхиальную астму). Используют клемастин (тавегил), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), хифенадин (фенкарол) и другие препараты в возрастных дозах в течение 7-10 дней. Энтеросорбенты [лигнин гидролизный (полифепан), смектит диоктаэдрический (смекта), повидон (энтеросорб), активированный уголь 3-4 раза в сутки на протяжении 5-10 дней] необходимы больным с отягощенным аллергологическим анамнезом в случаях, когда пищевые агенты служили провоцирующим фактором заболевания. Энтеросорбенты связывают в просвете кишечника токсины и биологически активные вещества, тем самым препятствуя их проникновению в системный кровоток. НПВП назначают коротким курсом в случае выраженного суставного синдрома.

Хирургическое лечение геморрагического васкулита

Хирургическое лечение (лапароскопия, лапаротомия) показано при развитии симптомов «острого живота» у пациента с абдоминальным синдромом. Кроме того, в период ремиссии по показаниям (хронический тонзиллит) проводят тонзилэктомию.

Показания к консультации других специалистов

Хирург - выраженный абдоминальный синдром.

ЛОР, стоматолог - патология ЛОР-органов, необходимость санации зубов.

Нефролог - Шенлейна-Геноха нефрит.

Прогноз

Исход геморрагического васкулита в целом благоприятный. Выздоровление после дебюта отмечают более чем у половины больных. Возможно длительно рецидивирующее течение заболевания, при этом частота рецидивов колеблется от однократных за несколько лет до ежемесячных. При развитии абдоминального синдрома возможны хирургические осложнения (инвагинация, кишечная непроходимость, перфорация кишечника с развитием перитонита). Шенлейна-Геноха нефрит может осложниться почечной недостаточностью острого периода. Прогноз определяет степень поражения почек, в результате которого может развиться хроническая почечная недостаточность. Неблагоприятный прогноз геморрагического васкулита связан с наличием нефротического синдрома, артериальной гипертензии и экстракапиллярной пролиферации в виде полулуний.

 

ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА

 

Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура - заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов (менее 100 000/мм3) при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге и наличием на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови антитромбоцитарных антител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

Распространенность, факторы риска и этиология. Частота идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей около 1,5-2 на 100 000 детей без различий по полу при равной частоте острых и хронических форм. В подростковом возрасте число больных девушек становится вдвое больше, чем юношей.

Причины тромбоцитопенической пурпуры точно не установлена; среди предшествующих развитию идиопатической тромбоцитопенической пурпуры факторов отмечают вирусные и бактериальные инфекции (40% случаев), прививки и введение гамма-глобулина (5,5%), хирургические операции и травмы (6%); в 45% случаях заболевание возникает спонтанно без предшествующих причин. У большинства больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой преморбидный фон, физическое и психомоторное развитие не отличаются от здоровых детей.

Термин «идиопатическая» указывает на спонтанное начало болезни и не идентифицированную до настоящего времени этиологию.

Патогенез тромбоцитопенической пурпуры. Тромбоцитопения приводит к нарушению в тромбоцитарном звене гемостаза и способствует развитию геморрагического синдрома петехиально-пятнистого (микроциркуляторного) типа. Тромбоцитопения сопровождается ангиотрофической недостаточностью, что вызывает дистрофические изменения в эндотелии мелких сосудов и капилляров и приводит к снижению резистентности сосудистой стенки и повышению ее порозности для эритроцитов. Это проявляется мелкоточечными кровоизлияниями (петехиями) в местах с более высоким гидростатическим давлением (нижние конечности); количество петехий можно легко увеличить, используя сдавление конечностей жгутом.

Для геморрагического синдрома при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре характерны длительные кровотечения из мелких сосудов, в связи с неспособностью тромбоцитов сформировать тромбоцитарную пробку в местах повреждения эндотелия. Значительные изменения происходят в сосудистой стенке и под воздействием патоиммунного процесса. Из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов антитромбоцитарными антителами, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.

В патогенезе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры имеет ключевое значение иммунопатологический синтез лимфоцитами селезенки антитромбоцитарных аутоантител (IgG), которые фиксируются на различных рецепторах мембран тромбоцитов и мегакариоцитов, что подтверждает патоиммунную природу заболевания и гипотезу о первичной дисфункции лимфоидной системы при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Вследствие аутоиммунного процесса тромбоциты теряют адгезивно-агрегационные свойства и быстро гибнут, поглощаясь мононуклеарами в селезенке, а в более тяжелых случаях - в печени и других органах ретикуло-эндотелиальной системы («диффузный» тип секвестрации). При «диффузном» типе секвестрации тромбоцитов спленэктомия недостаточно эффективна. Полупериод их исчезновения равен получасу и менее.

При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре количество мегакариоцитов в костном мозге хотя и значительно увеличивается, но они отличаются функциональной незрелостью (количество незрелых форм увеличивается, а функционально активных - снижается).

Идиопатическая (аутоиммунная) тромбоцитопеническая пурпура бывает острой, хронической и рецидивирующей. При острой форме количество тромбоцитов нормализуется (более 150 000/мм3) в течение 6 мес после постановки диагноза без возникновения рецидивов. При хронической форме тромбоцитопения менее 150 000/мм3 длится более 6 мес. При рецидивирующей форме количество тромбоцитов после возврата к нормальному уровню снова снижается. Для детей более характерна острая форма, для взрослых - хроническая.

Вследствие того, что идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура часто протекает транзиторно, истинная заболеваемость не установлена. Учтённая заболеваемость составляет около 1 на 10 000 случаев в год (3-4 на 10 000 случаев в год среди детей до 15 лет).

Как сказано выше, в основе патогенеза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы. В опытах с меченными тромбоцитами установлено, что продолжительность жизни тромбоцитов снижается от 1-4 ч до нескольких минут. Повышение содержания иммуноглобулинов (IgG) на поверхности тромбоцитов и частота деструкции кровяных пластинок при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре пропорциональны уровню тромбоцит-ассоциированных IgG (PAIgG). Мишенями для аутоантител являются гликопротеины (Gp) мембраны тромбоцитов: Gp Ilb/IIIa, Gp Ib/IX и Gp V.

Люди с HLA-фенотипом В8 и В12 имеют повышенный риск развития заболевания при наличии у них преципитирующих факторов (комплексы антиген-антитело).

Пик заболеваемости идиопатической тромбоцитопенической пурпурой приходится на возраст от 2 до 8 лет, при этом мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой. У детей младше 2 лет (инфантильная форма) заболевание характеризуется острым началом, тяжёлым клиническим течением с развитием глубокой тромбоцитопении менее 20 000/мм3, плохим ответом на воздействие и частой хронизацией процесса - до 30% случаев. Риск дебюта хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей также увеличен у девочек старше 10 лет при длительности заболевания более 2-4 нед до момента постановки диагноза и количестве тромбоцитов более 50 000/мм3.

В 50-80% случаев заболевание возникает через 2-3 нед после инфекционного заболевания или иммунизации (натуральная оспа, живая коревая вакцина и др.). Наиболее часто начало идиопатической тромбоцитопенической пурпуры ассоциируют с неспецифическими инфекциями верхних дыхательных путей, приблизительно в 20% случаев - специфическими (коревая краснуха, корь, ветряная оспа, коклюш, эпидемический паротит, инфекционный мононуклеоз, бактериальные инфекции).

Симптомы идиопатической тромбоцитопенической пурпуры зависят от выраженности тромбоцитопении. Геморрагический синдром проявляется в виде множественных петехиально-синячковых высыпаний на коже, кровоизлияний на слизистых оболочках. Так как петехии (1-2 мм), пурпура (2-5 мм) и экхимозы (более 5 мм) могут также сопровождать другие геморрагические состояния, дифференциальный диагноз ставят по количеству тромбоцитов в периферической крови и продолжительности кровотечения.

Кровоточивость появляется при снижении количества тромбоцитов менее 50 000/мм3. Угроза серьёзных кровотечений возникает при глубокой тромбоцитопении менее 30 000/мм3. В начале заболевания носовые, десневые, желудочно-кишечные и почечные кровотечения обычно нехарактерны, редко бывают рвота кофейной гущей и мелена. Возможны тяжёлые маточные кровотечения. В 50% случаев заболевание проявляется в склонности к образованию экхимозов в местах ушибов, на передней поверхности нижних конечностей, над костными выступами. Глубокие мышечные гематомы и гемартрозы также не характерны, но могут быть следствием внутримышечных инъекций и обширных травм. При глубокой тромбоцитопении происходят кровоизлияния в сетчатку глаза, редко - кровотечение в среднее ухо, приводящее к снижению слуха. Кровоизлияние в мозг бывает в 1% случаев при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, в 3-5% - при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. Обычно ему предшествует головная боль, головокружение и острое кровотечение какой-либо другой локализации.

При объективном обследовании у 10-12% детей, особенно раннего возраста, можно выявить спленомегалию. В этом случае дифференциальный диагноз проводят с лейкозом, инфекционным мононуклеозом, системной красной волчанкой, синдромом гиперспленизма. Увеличение лимфатических узлов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре быть не должно, если только это не связано с перенесённой вирусной инфекцией.

Вторичная тромбоцитопеническая пурпура

Как было сказано ранее, тромбоцитопения может быть идиопатической или вторичной в результате ряда известных причин. Вторичная тромбоцитопения, в свою очередь, может быть разделена в зависимости от количества мегакариоцитов.

Дефицит тромбопоэтина

Редкой врождённой причиной хронической тромбоцитопении с появлением многочисленных незрелых мегакариоцитов в костном мозге является дефицит тромбопоэтина.

Лечение состоит в трансфузиях плазмы от здоровых доноров или пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, которое приводит к повышению количества тромбоцитов и появлению признаков созревания мегакариоцитов, либо заместительного применения тромбопоэтина.

Лабораторная диагностика тромбоцитопенической пурпуры

При лабораторном обследовании выявляют тромбоцитопению менее 100 000/мм3, увеличение среднего объёма тромбоцита (MPV) по данным автоматического анализатора крови до 8,9±1,5 мкм3.

В периферической крови у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, помимо тромбоцитопении, может быть умеренная эозинофилия. При выраженной кровопотере развивается анемия.

В пунктате костного мозга, который проводят для исключения других онкогематологических заболеваний, находят раздражение мегакариоцитарного ростка, слабую «отшнуровку» тромбоцитов при нормальных эритроидном и миелоидном ростках. У части больных обнаруживают умеренную эозинофилию.

При исследовании коагуляционного профиля, необязательном при стандартном идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, выявляют увеличение времени кровотечения, снижение или отсутствие ретракции сгустка, нарушение утилизации протромбина при нормальных уровнях фибриногена, протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени.

Лабораторные исследования у пациентов с тромбоцитопенией включают:

общий анализ крови с мазком и определением количества тромбоцитов;

исследование пунктата костного мозга;

анализ крови на АНФ, анти-ДНК, фракции комплемента СЗ, С4, антитромбоцитарные антитела, уровень плазменного гликокалицина, проведение пробы Кумбса;

определение протромбинового времени, активированного парциального тромбопластинового времени, уровня фибриногена, продуктов распада фибриногена;

определение мочевины, креатинина крови, печёночных проб;

анализ крови на оппортунистические инфекции (ВИЧ, Эпстайна-Барр вирус, парвовирус);

исключение вторичных форм тромбоцитопении.

Основные критерии для постановки диагноза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры:

отсутствие клинических признаков системных и онкогематологических заболеваний;

изолированная тромбоцитопения при нормальном количестве эритроцитов и лейкоцитов;

нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге при нормальных эритроидных и миелоидных элементах;

исключение вторичных форм тромбоцитопении при гиперспленизме, микро-ангиопатической гемолитической анемии, ДВС-синдроме, лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, системная красная волчанка, вирусных инфекциях (Эпстайна-Барр вирус, ВИЧ, парвовирус).

С

Поскольку в основе патогенеза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры лежит деструкция нагруженных аутоан-тителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы, основными принципами лечения тромбоцитопенической пурпуры являются:

уменьшение продукции аутоантител;

нарушение связывания аутоантител с тромбоцитами;

устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы.

При отсутствии кровотечений из слизистых оболочек, слабо выраженных экхимозах после ушибов, количестве тромбоцитов более 35 000/мм3 лечение обычно не требуется. Больным следует избегать занятий контактными видами спорта. Менструирующим девочкам полезны длительно действующие препараты прогестерона (Депо-провера и другие) для задержки менструации на несколько месяцев с целью профилактики интенсивных маточных кровотечений.

Глюкокортикоиды

Механизм действия

Угнетение фагоцитоза тромбоцитов с фиксированными на их поверхности антителами в селезёнке.

Нарушение выработки антител.

Нарушение связывания аутоантител с антигеном.

Показания

Кровотечения из слизистых оболочек; выраженная пурпура и обильные гематомы на местах ушибов, особенно на голове и шее; прогрессирующая пурпура; тромбоцитопения более 3 нед; рецидивирующая тромбоцитопения; количество тромбоцитов менее 20 000/мм3 у первичных пациентов с минимальной пурпурой.

Режимы введения

Стандартные дозы пероральных кортикостероидов - преднизолон 1-2 мг/кг в сутки или 60 мг/м2 в сутки в течение 21 дня с постепенной отменой. Дозу снижают независимо от количества тромбоцитов, ремиссию оценивают по окончании курса. При отсутствии ремиссии или снижение количества тромбоцитов после достижения нормальных показателей глюкокортикоидное воздействие не продолжают. При отсутствии полного гематологического ответа во время стандартного курса кортикостероидов отмену преднизолона производят «прерывистым курсом» (через день после перерыва по 5 мг). Возможно повторение курса кортикостероидов спустя 4 нед. Длительное применение кортикостероидов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре нежелательно, так как может привести к депрессии тромбоцитопоэза.

Высокие дозы пероральных кортикостероидов 4-8 мг/кг в сутки в течение 7 дней или 10-30 мг/кг в сутки метилпреднизолона в течение 3-7 дней с быстрой отменой препарата. Через неделю курсы повторяют (2-3 курса).

Высокие дозы парентеральных кортикостероидов 10-30 мг/кг в сутки метилпреднизолона или солюмедрол 500 мг/м2 в сутки внутривенно в течение 3-7 дней в тяжёлых случаях для более быстрого купирования геморрагического синдрома. При необходимости дальнейшего лечения пациента переводят на приём стандартных доз внутрь.

Для стероидорезистентных пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой возможна «пульс-терапия» дексаметазоном - 6 циклов по 0,5 мг/кг в сутки (максимально 40 мг/сут) по 4 дня каждые 28 дней, приём внутрь.

Эффективность приёма котрикостероидов, по данным разных авторов, составляет 50-80%. Побочные эффекты при их применении: симптому гиперкортицизма, язвенная болезнь, гипергликемия, гипертензия, увеличение риска инфекции, миопатия, гипокалиемия, стероидный психоз, нарушение функции яичников у девочек, задержка роста.

Внутривенный иммуноглобулин

Механизм действия:

обратимая блокада Fc-рецепторов макрофагов;

подавление синтеза аутоантител В-лимфоцитами;

защита тромбоцитов и/или мегакариоцитов от антител;

модуляция хелперной и супрессорной активности Т-лимфоцитов;

подавление комплемент-зависимого повреждения тканей;

выздоровление от персистирующих вирусных инфекций за счёт введения специфических антител.

Показания при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре:

при возможности - воздействие первой линии;

неонатальная симптоматическая иммунная тромбоцитопения;

дети в возрасте до 2 лет, резистентные к воздействию кортикостероидов.

Современные препараты внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) должны соответствовать требованиям ВОЗ, определённым в 1982 г.: минимум 1000 порций крови, минимум 90% иммуноглобулинов G, нативный иммуноглобулин G (высокая активность Fc-фрагмента), нормальное деление иммуноглобулинов G на подклассы, физиологичный период полураспада. Кроме того, ВВИГ должны иметь низкую антикомплементарную активность и двойную вирус-инактивацию (чистый иммуноглобулин G).

Режимы введения внутривенного иммуноглобулина

При острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре - общая доза 1-2 г/кг на курс по схеме: 400 мг/кг в сутки в течение 5 дней или 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней. Дети моложе 2 лет легче переносят 5-дневный протокол приёма препаратов I и II поколений.

При хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре - начальная доза 1 г/кг в сутки в течение 1-2 дней, затем единичные инфузии в дозе 0,4-1 г/кг, в зависимости от ответа, для поддержания безопасного уровня тромбоцитов (более 30 000/мм3). Использование ВВИГ полезно сочетать с альтернирующими курсами кортикостероидов.

Ответ на воздействие у пациентов с острой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой происходит в 80-96,5% случаев. По сравнению с применением кортикостероидов быстрее увеличивается количество тромбоцитов при эпизодах кровотечения сопоставимой длительности. Около 65% детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, резистентных к кортикостероидоам, достигают длительной ремиссии после курса ВВИГ.

Побочные эффекты препаратов ВВИГ:

анафилактические реакции (у пациентов со сниженным уровнем IgA);

головная боль (20% случаев);

лихорадка с ознобом (1-3% случаев);

гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса.

В научной литературе был описан случай развития асептического менингита после инфузии ВВИГ, а также инфицирование реципиентов ВВИГ (Гаммагард \ «Бакстер») вирусом гепатита С, но с 1994 г., после совершенствования технологии производства препаратов, такие ситуации больше не встречались.

Профилактическое назначение парацетамола (10-15 мг/кг каждые 4 ч) и дифенгидрамина (димедрола) (1 мг/кг каждые 6-8 ч) уменьшает частоту и тяжесть лихорадки с ознобом, а внутривенное введение дексаметазона в дозе 0,15-0,3 мг/кг позволяет купировать головную боль при инфузиях ВВИГ.

Комбинированное применение глюкокортикоидов и внутривенного иммуноглобулина

Показания:

кровотечение из слизистых оболочек;

обширные петехии, пурпура и экхимозы;

симптомы и/или признаки внутренних кровотечений, в особенности внутричерепных.

Комбинированное применение вызывает более быстрое увеличение числа тромбоцитов, чем каждый препарат по отдельности. Его применяют при угрожающих жизни кровотечениях и при подготовке к хирургическому вмешательству. В неотложных случаях в качестве глюкокортикоида можно применять метилпреднизолон 30 мг/кг в сутки в течение 3 дней или солюмедрол в дозе 500 мг/м2.

Анти-RhD-иммуноглобулии

Механизм действия:

блокада Fc-рецепторов макрофагов нагруженными антителами эритроцитами;

подавление образования антитромбоцитарных антител;

иммуномодулирующий эффект.

Условия применения при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре - RhD-позитивные не спленэктомированные пациенты.

Препараты анти-RhD-иммуноглобулина: «WinRho» (Winnipeg, Manitoba, Канада), «NABI» (Boca Ration, FL, США), «Partogamma» (Biagini, Pisa, Италия), «Resogam» (Genteon Pharma, Германия).

Режим введения:

оптимальная курсовая доза 50 мкг/кг на курс в виде однократной внутривенной инфузии или дробного внутримышечного введения в течение 2-5 дней;

при концентрации гемоглобина в крови больного менее 100 г/л, доза препарата составляет 25-40 мкг/кг на курс, при гемоглобине 100 г/л - 40-80-100 мкг/курс;

повторные курсы анти-D-иммуноглобулина с интервалом 3-8 нед для поддержания количества тромбоцитов более 30 000/мм3.

Количество тромбоцитов и уровень гемоглобина контролируют на 3-4-е сут после начала воздействия. Отсутствие гематологического ответа на первый курс анти-D-иммуноглобулина не является противопоказанием для проведения второго курса, так как 25% пациентов, не ответивших на лечение, достигают гематологического ответа при повторном введении препарата. Среди пациентов, резистентных к кортикостероидам 64% достигают ремиссии после курса анти-D-иммуноглобулина. Значимое увеличение количества тромбоцитов отмечают через 48 ч после введения препарата, поэтому его не рекомендуют применять в угрожающих жизни ситуациях.

Побочные реакции:

гриппоподобный синдром (температура, озноб, головная боль);

падение уровня гемоглобина и гематокрита вследствие гемолиза, подтверждаемого положительной пробой Кумбса.

Случаев инфицирования вирусами при применении препаратов анти-D-иммуноглобулина не зарегистрировано. Острые аллергические реакции маловероятны. Описаны IgE-опосредованные и вызванные иммунными комплексами аллергические реакции. У пациентов с дефицитом IgA аллергические реакции не описаны. Гемолиз обычно внесосудистый. В описанных немногочисленных случаях внутрисосудистого гемолиза хроническая почечная недостаточность не развивалась. Среднее снижение уровня гемоглобина составляет 5-20 г/л и бывает кратковременным (1-2 нед).

Применение анти-RhD-иммуноглобулина безопасно, удобно, дёшево и эффективно у 79-90% пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурjq, причём у детей больше, чем у взрослых.

Интерферон-альфа

Интерферон-альфа-2b может применяться при лечении пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, резистентных к кортикостероидами. Гематологический ответ достигается у 72% пациентов, в том числе у 33% не ответивших на кортикостероиды.

Механизм действия при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре: подавление продукции аутоантител за счёт ингибирующего эффекта интерферон-альфа-2b на выработку иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

Режим введения: 0,5-2x106 ЕД, в зависимости от возраста, подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю (обычно понедельник-среда-пятница) в течение 1-1,5 мес. Гематологический ответ отмечают на 7-39-й день от начала лечения. При отсутствии гематологического ответа лечение прекращают, при наличии - продолжают до 3 мес. После окончания курса препарат либо отменяют, либо назначают в поддерживающей дозе с уменьшением кратности введения до 1-2 раз в неделю (подбирают индивидуально). При рецидиве заболевания (обычно через 2-8 нед после окончания применения) показан повторный курс, который имеет такую же эффективность. Длительность поддерживающего лечения интерферон-альфа-2b при наличии гематологического ответа не определена.

Побочные эффекты: гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, миалгии), боль и покраснение в месте инъекции, печёночная токсичность, угнетение миелопоэза (при дозах, превышающих 2x106 ЕД), депрессии у подростков.

Для уменьшения выраженности побочных эффектов (гриппоподобный синдром) перед первыми введениями препарата рекомендуют профилактическое назначение парацетамола.

Даназол

Даназол представляет собой синтетический андроген со слабой вирилизирующей активностью и иммуномодулирующим действием (восстановление функции Т-супрессоров).

Механизм действия даназола при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре:

модулирует экспрессию Fc-гамма-рецепторов на мононуклеарных фагоцитах и препятствует деструкции нагруженных антителами тромбоцитов;

подавляет продукцию аутоантител;

обладает синергизмом с кортикостероидами, способствует освобождению стероидов от связи с глобулинами и увеличивает их доступ к тканям.

Режим введения:

10-20 мг/кг в сутки внутрь (300-400 мг/м2) в 2-3 приёма в течение 3 мес и более для стабилизации эффекта.

Побочные эффекты:

акне, гирсутизм, увеличение веса, печёночная токсичность.

Гематологический ответ происходит примерно у половины детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, в том числе у пациентов, резистентных к кортикостероидам. Эффективность лечения увеличивается после проведения спленэктомии. В большинстве случаев ответ неполный.

Винкристин

Применяют винкристин в дозе 0,02 мг/кг (максимально 2 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения.

Винбластин

Винбластин применяют в дозе 0,1 мг/кг (максимально 10 мг) внутривенно, еженедельно, всего 4 введения.

В случае эффективности воздействия винкристина и винбластина происходит быстрое увеличение количества тромбоцитов, часто до нормального уровня. Большинство детей нуждаются в повторных введениях препарата с 2-3-недельным интервалом для поддержания безопасного количества тромбоцитов. При отсутствии ответа на лечение в течение 4 нед дальнейшее использование препаратов не показано.

Полная гематологическая ремиссия в течение 0,5-4 лет описана приблизительно у 10% пациентов, транзиторный ответ - у половины.

Побочные эффекты: периферическая нейропатия, лейкопения, алопеция, запоры, некрозы при попадании в подкожную клетчатку.

Циклофосфамид

Циклофосфамид (циклофосфан) применяют в качестве иммунодепрессанта. Гематологический ответ у пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой во время лечения достигает 60-80% и сохраняется дольше по сравнению с другими препаратами. Полный гематологический ответ после окончания лечения происходит в 20-40% случаев. Лучшие результаты показаны у спленэктомированных пациентов с малой длительностью заболевания.

Механизм действия - подавление пролиферации лимфоцитарных клонов, участвующих в иммунном ответе.

Режим введения: 1-2 мк/кг в сутки, принимают внутрь. Гематологический ответ достигают через 2-10 нед от начала курса.

Побочные эффекты: угнетение миелопоэза, алопеция, печёночная токсичность, геморрагический цистит, лейкемия (отдалённое осложнение).

Азатиоприн

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями азатиоприн применяют в качестве иммунодепрессанта. Увеличение числа тромбоцитов отмечают у 50% пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, а полный гематологический ответ - у 10-20%.

Режим введения: 1-5 мг/кг в сутки (200-400 мг). До достижения максимального ответа продолжительность лечения может составлять 3-6 мес. Так как после окончания применения препарата заболевание рецидивирует, необходимо поддерживающее лечение.

Побочные эффекты: анорексия, тошнота, рвота, умеренная нейтропения, лимфомы (отдалённое осложнение).

Преимущество данного препарата у детей заключается в более низкой частоте развития опухолей по сравнению с циклофосфамидом (циклофосфаном).

Циклоспорин

Циклоспорин (циклоспорин А) - нестероидный иммуносупрессант, вызывающий угнетение клеточного иммунитета. Препарат действует на активированные Т-лимфоциты-эффекторы, подавляя продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-гамма, фактора некроза опухоли).

Режим введения: принимают внутрь в дозе 5 мг/кг в сутки в течение нескольких месяцев. Гематологический ответ наблюдается через 2-4 нед от начала приёма в виде некоторой стабилизации клинико-гематологических показателей, снижения уровня антитромбоцитарных антител. Рецидивы заболевания возникают сразу после отмены препарата.

Побочные эффекты: гипомагнийемия, гипертензия, печёночная и почечная токсичность, вторичные опухоли (отдалённые осложнения). Серьёзность побочных эффектов и неубедительный эффект, вызываемый применением циклоспорина, делает его применение при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре нежелательным.

Трансфузии тромбоцитов

Проведение трансфузии тромбоцитов показано в случае развития неврологической симптоматики, указывающей на возможность внутричерепных кровоизлияний, а также при проведении оперативных вмешательств у пациентов с глубокой тромбоцитопенией, резистентных к консервативному лечению. Хотя продолжительность жизни кровяных пластинок невелика, трансфузии тромбоцитов могут оказать временный гемостатический эффект. При этом боязнь увеличения продолжительности идиопатической тромбоцитопенической пурпуры вследствие риска сенсибилизации только теоретическая. Трансфузии тромбоцитов применяют у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой высокого риска с положительным клиническим эффектом. Переливание тромбоконцентрата осуществляют дробно по 1-2 дозы в час или по 6-8 доз каждые 4-6 ч до достижения клинико-гематологического ответа. Эффект трансфузии усиливают предварительным введением ВВИГ.

Спленэктомия

В случае отсутствия эффекта от консервативного лечения тромбоцитопенической пурпуры, наличия глубокой тромбоцитопении, геморрагического синдрома и угрозы развития опасных для жизни кровотечений, больным показано проведение спленэктомии. Вопрос об операции решают индивидуально при каждом случае.

Показания к спленэктомии:

тяжёлая острая идиопатической тромбоцитопенической пурпура с наличием жизнеугрожающих кровотечений при отсутствии ответа на медикаментозное воздействие;

длительность заболевания больше 12 мес, тромбоцитопения менее 10 000/мм3 и кровотечения в анамнезе;

хроническая идиопатической тромбоцитопенической пурпура с признаками кровоточивости и постоянным уровнем тромбоцитов менее 30 000/мм3 при отсутствии ответа на лечение в течение нескольких лет.

У ведущих активный образ жизни, часто травмирующихся пациентов спленэктомия может быть произведена ранее.

Вследствие риска развития после операции генерализованных инфекций, сплен-эктомию проводят только при наличии чётких показаний. Операция редко бывает необходима в течение 2 лет с момента постановки диагноза, так как тромбоцитопения хорошо переносится и легко контролируется благодаря применению кортикостероидов и ВВИГ. Спонтанное восстановление количества тромбоцитов может наступить через 4-5 лет, следовательно, необходим очень осторожный подход к выполнению операции. У детей с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой случаи спонтанной ремиссии отмечают в 10-30% случаев через несколько месяцев или лет после постановки диагноза, у взрослых очень редко.

Подготовка к спленэктомии включает в себя назначение кортикостероидов, ВВИГ или анти-D-иммуноглобулина. Кортикостероиды назначают в полной дозе за день до, в день операции и в течение нескольких дней после её проведения, так как большинство пациентов имеют надпочечниковую недостаточность вследствие предыдущего их применения. При появлении активного кровотечения непосредственно перед операцией может потребоваться трансфузия тромбоцитов и эритромассы, а также введение метилпреднизолона (солюмедрола) в дозе 500 мг/м2 в сутки. Перед плановой операцией обязательно ультразвуковое исследование органов брюшной полости для выявления дополнительных селезёнок (15% случаев), а в спорных случаях - радиоизотопное скенирование.

Полное и длительное восстановление количества тромбоцитов после спленэктомии бывает приблизительно у 50% пациентов. Хорошим прогностическим признаком считается ответ на приём кортикостероидов и ВВИГ до операции (эффективность спленэктомии в 80-90%), а также отсутствие антитромбоцитарных антител после её проведения. 25% детей, перенёсших спленэктомию, не достигают клинико-гематологического ответа и нуждаются в дальнейшем лечении.

Предпочтительно выполнение операции лапароскопическим методом (возможно у 90% пациентов) позволяет уменьшить объём оперативного вмешательства, уровень операционной кровопотери, обеспечить пациенту более быстрое возвращение к активной жизни и сократить сроки госпитализации. Послеоперационный рубец при этом имеет длину около 1 см и не вызывает дискомфорта.

Случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций в позднем послеоперационном периоде, особенно у детей, перенесших спленэктомию до 5 лет, составляет 1:300 больных в год. Большинство из них происходит в течение 2 лет после операции. К основным причинам относят пневмококковую и менингококковую инфекции, развивающиеся по типу молниеносного сепсиса с ДВС крови и кровоизлияниями в надпочечники. Поэтому не позднее, чем за две недели до операции рекомендовано введение пневмококковой, менингококковой и вакцины против Haemophilus influenzae и длительный, не менее 2 лет, профилактический приём бензилпенициллина после спленэктомии. Некоторые авторы предлагают ограничиться введением бициллина-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаин) ежемесячно в течение 6 мес после операции.

Возможной альтернативой спленэктомии является эндоваскулярная окклюзия селезёнки, проведение которой возможно и у пациентов с глубокой тромбоцитопенией. Для достижения стойкого клинико-гематологического эффекта необходимо поэтапное выключение 90-95% паренхимы органа. Иммунологическая реактивность организма после проведения эндоваскулярной окклюзии селезёнки сохраняется за счёт функционирования 2-5% селезёночной ткани, сохраняющих кровоснабжение за счёт коллатералей, что важно в педиатрической практике. Возможно использование проксимальной эндоваскулярной окклюзии селезёнки за несколько дней до спленэктомии с целью уменьшения риска операции.

Плазмаферез

У пациентов с персистирующей тромбоцитопенией и жизнеугрожающими кровотечениями, несмотря на медикаментозное вмешательство и проведение спленэктомии, возможно использование реинфузии плазмы, пропущенной через колонки с протеином А для быстрого удаления антитромбоцитарных антител. У пациентов с тяжёлой идиопатической тромбоцитопенической пурпурой при этом ускоряется элиминация циркулирующего антитромбоцитарного фактора.

Лечение детей с жизнеугрожающими кровотечениями:

трансфузии тромбоцитов;

солюмедрол 500 мг/м2 в сутки внутривенно в 3 введения;

внутривенно иммуноглобулин 2 г/кг на курс;

немедленная спленэктомия.

Данные мероприятия могут быть произведены по отдельности или в комбинации в зависимости от тяжести и ответа на лечение.

Прогноз у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой

У 70-80% пациентов ремиссия наступает в течение 6 мес, у 50% - в течение 1 мес от начала заболевания.

Наступление спонтанной ремиссии после года заболевания нехарактерно, но может быть отмечено даже через несколько лет.

Прогноз заболевания не зависит от пола, тяжести инициального состояния и обнаружения эозинофилии в костном мозге.

При выявлении причины идиопатической тромбоцитопенической пурпуры прогноз зависит от её устранения.

Состояние приблизительно 50-60% пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой стабилизируется без какого-либо лечения и спленэктомии.

 

ГЕМОФИЛИЯ

 

Гемофилии - группа заболеваний, при которых дефицит факторов свёртывания (чаще VIII и IX) приводит к появлению геморрагического синдрома.

Выделяют врождённые и приобретённые формы гемофилии. Чаще обнаруживают врождённые гемофилии: гемофилия А (дефицит фактора VIII) и гемофилия В (дефицит фактора IX, - болезнь Кристмаса). Намного реже встречается гемофилия С (дефицит фактора XI), очень редко - конкомитированная гемофилия (одновременный дефицит факторов VIII и IX), часто сопровождаемая нарушением цветового зрения. Приобретённая гемофилия у детей бывает редко, как правило, при появлении антител к факторам свёртывания при аутоиммунных и миелопролиферативных заболеваниях.

Эпидемиология гемофилии

Заболеваемость гемофилией составляет 13-14 на 100 000 мужчин. Соотношение гемофилии А и гемофилии В составляет 4:1. Наследственный характер гемофилии отмечен у 70-90% пациентов, спорадический - у 10-30%.

Классификация гемофилии

Очень тяжёлая форма гемофилии (при очень тяжёлой форме гемофилии активность фактора VIII/IX не превышает 0,99%).

Тяжёлая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX составляет 1-2,99%).

Среднетяжёлая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX - 3-4%).

Лёгкая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX - 5-12%).

Стёртая форма гемофилии (активность фактора VIII/IX - 13-50%).

Тип:

гемофилия А (дефицит активности VIII фактора свертывания крови);

гемофилия В (дефицит активности IX фактора свертывания крови);

гемофилия С (дефицит активности XI фактора свертывания крови).

Степень тяжести (течение):

легкое (активность фактора - 5-10%);

среднетяжелое (активность фактора менее 1-5%);

тяжелое (активность фактора менее 1%);

латентное (активность фактора выше 15%).

Стадия гемартроза и артропатии:

гемартроз без нарушения функции сустава;

гемартроз со слипчивым фибринозным синовитом и остеопорозом, начальное нарушение функции сустава;

регрессирование с увеличением и полной деформацией суставов, резкое нарушение функции сустава;

резкое сужение внутрисуставной щели, склероз и кистоз эпифизов, возможны внутрисуставные переломы; анкилоз суставов.

Причины гемофилии

Непосредственной причиной гемофилии А и В является мутация гена в области длинного q27-q28 плеча Х-хромосомы. Около 3/4 больных гемофилией имеют в семейном анамнезе геморрагический синдром у родственников, а примерно у 1/4 - не прослеживается наследование заболевания и в таких случаях предполагают спонтанную мутацию генов в Х-хромосоме.

Патогенез гемофилии. Недостаток плазменных факторов свертывания крови (VIII, IX, XI) вызывает нарушение во внутреннем коагуляционном звене гемостаза и обуславливает отсроченный гематомный тип кровоточивости..

Концентрация VIII и IX факторов в крови невелика (соответственно 1-2 мг и 0,3-0,4 мг на 100 мл или одна молекула VIII фактора на 1 млн молекул альбумина), но при отсутствии одного из них свертывание крови в первую его фазу по внешнему пути активации очень резко замедляется или совсем не происходит

Симптомы гемофилии А и гемофилии В идентичны; тип гемофилии устанавливают только при лабораторном исследовании, в том числе и при количественном определении факторов свёртывания.

Тяжесть геморрагического синдрома при гемофилии А прямо зависит от значительности травмы, коагуляционной активности и уровня антигемофильного VIII фактора: менее 1% - тяжелая, 1-5% - среднетяжелая, 5-10 - легкая, более 15% - латентная форма заболевания. Такая же градация степени тяжести применяется при гемофилии В в отношении коагуляционной активности и уровня IX фактора и гемофилии С (дефицит активности XI фактора свертывания крови). Только значительная травма вызывает усиленное кровотечение при снижении уровня и коагуляционной активности VIII или IX факторов на 50-25%, при уровне 25-5% большие кровотечения возникают от незначительных травм или малых хирургических операций, при уровне менее 5% - возникают спонтанные кровотечения.

Первые проявления геморрагического синдрома при гемофилии возникают в конце первого года жизни, когда прекращается грудное вскармливание. В грудном молоке имеется достаточное количество активной тромбокиназы, компенсирующей дефицит факторов свертывания крови у больных гемофилией (защитный эффект). После года ребенок начинает активно двигаться и риск травм при этом значительно возрастает, поэтому до 1 года гемофилия диагностируется лишь у половины больных, а до 4 лет диагноз устанавливается в 95% случаев.

При гемофилии у детей отмечается отчетливая возрастная эволюция разных симптомов болезни. При тяжелых формах гемофилии у новорожденного уже с первых часов жизни имеются обширные кефалогематомы, внутрикожные кровоизлияния, иногда поздние кровотечения из пупочной ранки. Во втором полугодии часто возникают десневые кровотечения из слизистой ротовой полости, связанные с ее травматизацией разными предметами, а также типичны кровоизлияния в область ягодиц.

Течение гемофилии характеризуется периодами обострений и ремиссий.

Факультативными признаками гемофилии являются развитие постгеморрагической анемии, анкилозов суставов и мышечной атрофии.

Особенности геморрагического синдрома при гемофилии у детей следующие.

Кровотечения

Кровотечения отсроченные, возникают через несколько часов после травмы. Кровотечения в неонатальном периоде: кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, кровотечение из пупочного канатика. Позже - кровотечения при прорезывании зубов или при ранении уздечки языка, гематомы в местах ушибов и внутримышечных инъекций, кровотечение при обрезании крайней плоти.

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, они связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Кровоизлияния

Возможны кровоизлияния в суставы, чаще в крупные: коленные, голеностопные, локтевые. С момента самостоятельного хождения ребёнка ведущим симптомом становятся межмышечные гематомы. Кровь в полости сустава вызывает воспаление синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставного хряща, развитию остеоартроза, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышц. Пострадавший сустав обычно становится местом повторных кровоизлияний.

Кровоизлияние в подвздошно-поясничную мышцу вызывают боль в животе, сгибательную контрактуру бедра (клинически имитирует поражение тазобедренного сустава), ригидность мышц передней брюшной стенки, что нередко принимают за острый аппендицит. При пальпации области поражённой мышцы обнаруживают плотное болезненное образование.

Гематурия

Гематурию чаще отмечают у детей старше 5 лет. Причинами её могут быть травмы поясничной области, иммунокомплексное поражение почек, высокая активность урокиназы, оксалурия у пациентов с повторными гемартрозами и частыми приёмами анальгетиков, аномалии развития или положения почек. Макрогематурия чаще возникает спонтанно. Иногда ей сопутствуют дизурия, боли в поясничной области (вплоть до почечной колики), по ходу мочеточников или уретры. После нескольких болезненных позывов к мочеиспусканию отходят сгустки крови и боли уменьшаются.

Лёгкая форма гемофилии сопровождается минимальной кровоточивостью, и её выявляют в более зрелом возрасте при оперативных вмешательствах или значительных травмах.

Внутричерепные кровоизлияния являются наиболее опасными; по разным данным их частота составляет 4-13%, а летальность при них достигает 70%. При нарастающей внутричерепной гематоме отмечаются: жалобы на головную боль, беспокойство, дезориентация и нарушение сознания, стволовые симптомы (нистагм, анизокория), застойные явления в сосудах глазного дна, брадикардия и патологические типы дыхания.

Лабораторная диагностика гемофилии

Диагностируют по удлинению времени свёртывания цельной крови и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); время кровотечения и протромбиновое время не изменены.

Тип и тяжесть гемофилии определяют по снижению коагулянтной активности антигемофильных глобулинов в плазме (факторы VIII и IX).

Поскольку активность фактора VIII может быть снижена и при болезни Виллебранда, у пациентов с впервые обнаруженной гемофилией А следует определить содержание антигена фактора Виллебранда (при гемофилии А содержание антигена остаётся нормальным).

Скрининг пациентов на наличие ингибиторов к факторам VIII и/или IX особенно необходим перед плановыми хирургическими вмешательствами.

Пренатальная диагностика и выявление носителей.

План обследования при подозрении на гемофилию

анализ крови: количество эритроцитов, ретикулоцитов и гемоглобина; цветовой показатель, лейкоцитарная формула, СОЭ; диаметр эритроцитов (на окрашенном мазке);

коагулограмма: количество тромбоцитов; время кровотечения и время свертывания крови; активированное частичное тромбопластиновое и протромбиновое время; содержание IX и VIII фактора и антител к VIII фактору;

биохимия крови: билирубин прямой и непрямой; трансаминазы АЛТ и ACT; мочевина; креатинин; электролиты (К, Na, Ca, P);

общий анализ мочи (исключение гематурии);

анализ кала на скрытую кровь (проба Грегерсена);

маркеры гепатитов (А, В, С, Д, Е);

группа крови и Rh-фактор;

функциональная диагностика: ЭКГ; при наличии показаний - УЗИ брюшной полости и пораженных суставов и их рентгенография;

консультации: гематолога, генетика, невропатолога, ЛОР-врача; стоматолога.

Лабораторная характеристика гемофилии:

увеличение в несколько раз длительности свертывания венозной крови по Ли-Уайту;

увеличение времени рекальцификации плазмы;

увеличение частичного тромбопластинового времени;

снижение потребления протромбина;

низкий уровень фактора VIII или IX в крови.

Оценка степени тяжести гемофилии определяется выраженностью геморрагического и анемического синдромов, уровнем коагуляционнои активности и содержанием антигемофильных глобулинов, а также наличием осложнений.

Осложнения гемофилии: гемартрозы являются наиболее частыми осложнениями, которые приводят к ранней инвалидизации больных; почечные кровотечения с частичной или полной обструкцией мочевыводящих путей и развитием острой почечной недостаточности; кровоизлияния в головной или спинной мозг.

Дифференциальная диагностика гемофилии в постнатальном периоде проводится с геморрагическими болезнями новорожденных, коагулопатиями, ДВС-синдромом. Геморрагический синдром при гемофилии А и В не имеет характерных отличий и дифференциальная диагностика проводится лабораторными и медико-генетическими методами.

Гемофилию А диагностируют, анализируя ген фактора VIII, а гемофилию В - ген фактора IX. Применяют два метода: «полимеразная цепная реакция - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов» и «полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией». Для каждого метода необходимо небольшое количество крови или биоптата ворсинок хориона, что даёт возможность диагностировать гемофилию пренатально на ранней стадии беременности (8-12 нед).

Основной компонент лечения гемофилии - своевременное адекватное заместительное воздействие, восполняющее уровень дефицитного фактора в плазме. В настоящее время существует три метода лечения больных гемофилией:

профилактический;

лечение на дому;

лечение по факту возникновения кровотечения.

Профилактический метод лечения гемофилии

Это наиболее прогрессивный метод. Его цель - поддержание активности дефицитного фактора на уровне около 5% нормы во избежание кровоизлияний в суставы. Профилактическое лечение начинают в возрасте 1-2 года до возникновения первого гемартроза или сразу после него. В лечении применяют концентраты факторов свёртывания (КФС) высокой степени очистки. Препараты вводят 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза в неделю при гемофилии В (так как период полувыведения фактора IX более продолжительный) из расчёта 25-40 МЕ/кг. Длительность профилактического лечения - от нескольких месяцев до пожизненного. У пациентов отсутствуют поражения опорно-двигательного аппарата, они полностью социально адаптированы и могут заниматься спортом.

Лечение гемофилии на дому

Рекомендуется больным либо с менее выраженным геморрагическим синдромом, либо при ограниченных возможностях лекарственного обеспечения. Препарат вводят сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния. Немедленное введение препарата способствует остановке кровотечения на раннем этапе, предотвращает повреждение тканей или образование массивного гемартроза при меньшем расходе препаратов. Для лечения на дому также применяют КФС.

Лечение гемофилии по факту возникновения кровотечения

Такое лечение требует небольшого количества препаратов, но не позволяет избежать массивных межмышечных и забрюшинных гематом и кровоизлияний в ЦНС. Пациенты страдают прогрессирующей артропатией и социально дезадаптированы. Им назначают неочищенные, не прошедшие вирусную инактивацию препараты: фактор свёртывания крови VIII (криопреципитат), СЗП, концентрат нативной плазмы (КНП).

Выбор метода лечения зависит от формы и тяжести гемофилии, а также от локализации кровоизлияния или кровотечения.

Для лечения лёгкой формы гемофилии с уровнем фактора более 10% и женщин-носительниц гемофилии А с уровнем фактора VIII менее 50% применяют десмопрессин, который обеспечивает освобождение фактора VIII и фактора Виллебранда из депо эндотелиальных клеток. Десмопрессин вводят внутривенно капельно в дозе 0,3 мкг/кг в 50 мл изотонического раствора натрия хлорида за 15-30 мин. Десмопрессин показан при необширных хирургических вмешательствах и при проведении операций у женщин-носительниц. При тяжёлой форме гемофилии требуется лечение концентратами факторов VIII/IX.

Известно, что 1 ME фактора, введённая из расчета на 1 кг массы пациента, повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2% гфи гемофилии А и фактора IX на 1% при гемофилии В. Дозу факторов VIII/IX определяют по формулам:

Доза ребёнку до года = масса тела х желаемый уровень фактора (%);

Доза ребёнку после года = масса тела х желаемый уровень фактора (%)х0,5.

Рекомендуемые дозы факторов VIII/IX в конкретных случаях разные. Все КФС вводят внутривенно струйно.

В начальной стадии острого гемартроза КФС вводят из расчёта 10 МЕ/кг, в поздней стадии - 20 МЕ/кг с повторным введением каждые 12 ч. Желаемый уровень фактора - 30-40%.

Пункция сустава

Показания к пункции сустава: первичный гемартроз; болевой синдром вследствие массивного гемартроза; рецидивирующий гемартроз; обострение хронического синовита.

В полость сустава после аспирации крови вводят гидрокортизон (гидрокортизона гемисукцинат) 50-100 мг через день, а для пролонгированного лечения - бетаметазон (дипроспан).

При наличии признаков хронического синовита в стадии обострения и рецидивирующих гемартрозах рекомендуют серию пункций 1-3 раза в неделю до полного купирования воспаления на фоне ежедневного гемостатического лечения (всего 4-6 пункций).

При отсутствии достаточного эффекта или невозможности адекватного лечения показана синовэктомия (радиоизотопная, артроскопическая или открытая). Через 1-2 дня после операции пациентам назначают физиотерапию и курс профилактического гемостатического лечения в течение 3-6 меС

Лечение при кровоизлияниях в подвздошно-поясничную мышцу

КФС вводят в дозе 30-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч в течение 2-3 сут при условии постельного режима и ограничения физических нагрузок.

Лечение при носовых кровотечениях

При носовых кровотечениях КФС вводят из расчёта 10-20 МЕ/кг каждые 8-12 ч с одновременным орошением слизистой оболочки носа карбазохромом (адроксоном), трансамином, этамзилатом (дициноном), 5% аминокапроновои кислотой и тромбином.

Лечение при кровотечениях слизистых оболочек полости рта

Такие кровотечения носят длительный характер. На месте повреждения часто образуется рыхлый сгусток, который не позволяет краям раны соединиться. После введения КФС, из расчёта 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч, следует удалить сгусток и обеспечить соединение краёв раны. Антифибринолитические средства: аминокапроновая кислота, трансамин. Фибриновый клей и охлаждённая протёртая пища способствуют местному гемостазу.

Санация ротовой полости

Перед лечением кариозного зуба достаточно однократного внутривенного введения концентратов факторов или, при гемофилии А, фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата). В течение 72-96 ч до и после процедуры назначают аминокапроновую кислоту: детям 5% аминокагфоновую кислоту внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг на одну инфузию, взрослым - внутрь до 4-6 г/сут аминокапроновои кислоты за 4 приёма. Гемостатическое лечение начинают перед операцией и продолжают 2-3 сут после неё. Препарат вводят из расчета 10-15 МЕ/кг для экстракции резцов и 20 МЕ/кг при удалении больших коренных. Дополнительно используют местные и системные антифибринолитические средства, фибриновый клей. Рекомендуют строгукз щадящую диету и холодное питьё.

Лечение при почечных кровотечениях

Гемостатическое воздействие проводят до купирования макрогематурии в дозе 40 МЕ/кг на введение. Желаемый уровень фактора - 40%. Кроме этого, назначают короткий курс преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки с последующей быстрой отменой.

Применение аминокапроновой кислотой пациентами с почечными кровотечениями противопоказано в связи с риском тромбоза почечных клубочков.

Желудочно-кишечные кровотечения

При желудочно-кишечных кровотечениях показано эндоскопическое исследование для уточнения причины и источника кровотечения. Желаемый уровень фактора - 60-80%. Необходимо активное применение ингибиторов фибринолиза, а также лечение, общепринятое при эрозивно-язвенных заболеваниях желудка и кишечника.

Опасные для жизни кровотечения, в том числе кровоизлияния в головной мозг, и обширные хирургические вмешательства требуют введения КФС из расчёта 50-100 МЕ/кг 1-2 раза в сутки до купирования признаков кровотечения и последующего поддерживающего лечения меньшими дозами до заживления раны. Непрерывная инфузия КФС в дозе 2 МЕ/кг в час обеспечивает их постоянный уровень не ниже 50% нормы. Кроме того, показано применение ингибиторов фибринолиза. В дальнейшем гемостатическое воздействие ведут по схеме профилактического лечения в течение 6 мес.

При отсутствии КФС используют фактор свёртывания крови VIII (криопреципитат), СЗП и КНП (содержат фактор IX).

Средняя активность 1 дозы фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата) составляет 75 ME. Препарат поддерживает уровень фактора VIII в пределах 20-40%, что достаточно для проведения хирургических вмешательств. Вводят медленно, внутривенно струйно, в дозе 30-40 ед/кг через 8,12, 24 ч, в зависимости от желаемого уровня и вида кровотечения. 1 ед/кг препарата повышает уровень фактора на 1%.

При невозможности лечения больных гемофилией В концентратом фактора IX используют КНП из расчета 20-30 мл/кг в сутки в 2 приёма до стабилизации состояния, а при его отсутствии - СЗП. В1 дозе СЗП/КНП в среднем содержится 50-100 ME фактора IX. Вводят СЗП/КНП из расчёта 1 доза на 10 кг массы пациента.

Объективные ограничения применения фактора свёртывания крови VIII (криопреципитата), СЗП и КНП:

нестандартизованность и незначительный гемостатический эффект (приводят с детства к артропатии с ограничением движений, а в дальнейшем ~ к ранней инвалидности);

низкая очистка препаратов и отсутствие противовирусной инактивации (поэтому 50-60% больных гемофилией имеют положительные маркёры гепатита С, 7% - постоянные носители вируса гепатита В;

высокая частота аллергических и поеттрансфузионных реакций;

угроза перегрузки кровообращения из-за введения больших объёмов этих средств при минимальной концентрации в них факторов свёртывания;

иммуносупрессия;

низкое качество жизни пациентов.

109. Дифференциальный диагноз геморрагических диатезов

Геморрагические диатезы (ГД) представляют собой группу заболеваний наследственного или приобретенного характера, для которых характерны склонность к рецидивирующим кровотечениям и кровоизлияниям различной длительности и интенсивности.

 

К развитию геморрагического синдрома при ГД приводят нарушения различных звеньев сложного каскада гемостаза, наиболее часто — отсутствие или недостаток отдельных факторов свертывания крови (прокоагулянтов), избыток физиологических антикоагулянтов и фибринолитических агентов.

 

Система гемостаза обеспечивает предупреждение и остановку кровотечения путем поддержания структурной целости стенки кровеносных сосудов и достаточно быстрого их тромбирования при повреждениях. Эти функции обеспечивают 3 функционально-структурных компонента системы гемостаза: стенки кровеносных сосудов, форменные элементы крови, в первую очередь тромбоциты, и плазменные ферментные системы (свертывающая, фибринолитическая, калликреин-кининовая и др.).

 

Выделяют 2 механизма гемостаза:

 

1. Первичный (микроцитарный, сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз, который обеспечивает остановку кровотечения из проксимальных и терминальных артериол, прекапилляров, истинных капилляров и венул посредством временного сосудистого спазма, адгезии и вязкого метаморфоза тромбоцитов с образованием тромбоцитарной пробки (белого тромбоцитарного тромба), ее последующего уплотнения и сокращения. Образовавшийся белый тромбоцитарный тромб стягивает поврежденные края мелких сосудов, удерживает их от дилатации и не пропускает жидкую часть крови.

 

2. Вторичный (макроцитарный, окончательный) гемостаз, который обеспечивается системой свертывания крови и завершает полноценный гемостаз в макрососудах, начатый на сосудисто-тромбоцитарном этапе.

Проводя дифференциальный диагноз ГД, следует учитывать данные анамнеза, физикального обследования больного и опираться на лабораторное выявление нарушений гемостаза, что позволяет верифицировать диагноз.

 

При опросе больного с геморрагическим синдромом необходимо:

 

1) установить приобретенный или наследственный характер заболевания;

 

2) уточнить сроки возникновения, давность, длительность и особенности течения заболевания (появление в раннем детском, юношеском возрасте или у взрослых людей, острое или постепенное развитие геморрагического синдрома, хроническое или рецидивирующее его течение);

 

3) выяснить причины возникновения или усиления кровотечения, локализацию, очередность появления элементов сыпи и изменения их окраски, эффективность проведенного лечения;

 

4) оценить наличие кровотечений после операций и травм, меноррагий, желудочно-кишечных и других кровотечений;

 

5) проанализировать наличие связи между появлением симптомов геморрагического синдрома и приемом лекарственных препаратов, прививками, различными патогенными воздействиями, сопутствующими заболеваниями (болезнями печени, инфекционно-септическим процессом, лейкозом, травмой, шоком и т. д.);

 

6) выяснить преимущественную локализацию, тяжесть и тип кровоточивости.

При наличии информации о наследственном характере заболевания следует оценить выраженность симптомов у членов семьи (пенетрантность), наличие других генетических дефектов. Это связано с частым сочетанием наследственных ГД с другими аномалиями: телеангиэктазий — с гиперэластозом кожи, слабостью связочного аппарата, пролапсом митрального клапана; наследственной тромбоцитопении — с аномалиями скелета, нарушениями иммунной системы и пигментного обмена; гемофилии — с нарушениями цветного зрения.

 

Объективное обследование больного должно быть направлено на диагностику заболеваний, которые могли привести к ГД, а также оценку выраженности геморрагического синдрома. Необходимо учитывать, что клинические проявления ГД зависят от того, какое звено гемостаза поражено, а правильная оценка типа кровоточивости существенно облегчит дифференциальный диагноз при ГД, т. к. позволит целенаправленно применить тесты, верифицирующие диагноз.

 

При генетически обусловленной наследственной телеангиэктазии (болезни Рандю-Ослера) вследствие истончения базальной мембраны мелких кровеносных сосудов на слизистых оболочках, губах и коже образуются мелкие узловатые сосудистые образования, которые легко кровоточат и являются источником обильных и трудно купируемых кровотечений. Иногда телеангиэктазии сочетаются с мозжечковыми расстройствами и иммунной недостаточностью (синдром Луи-Бар).

 

При наличии видимых телеангиэктазий диагностика не сложна. Для выявления телеангиэктазий на слизистой оболочке пищеварительного тракта проводят эндоскопическое исследование. Показатели гемостаза обычно не отличаются от нормы.

 

Для приобретенных ГД сосудистого генеза (пурпуры Шенлейна-Геноха, гиперсенситивного васкулита, геморрагического васкулита инфекционно-токсического, инфекционно-воспалительного генеза и др.) характерен васкулитно-пурпурный тип кровоточивости, чаще с симметричным расположением высыпаний. Нередко выявляют другие виды сыпи (волдыри, папулы). Характерны также артралгия, гематурия, абдоминальные нарушения (болевой синдром, кишечные кровотечения), часто протекающие с лихорадкой. При легком течении нарушения гемостаза могут отсутствовать. При тяжелом течении, как правило, обнаруживают признаки хронического синдрома диссиминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) — наличие фибрин-мономерных комплексов, положительные протаминсульфатный и этаноловый тесты. При фульминантной форме выявляют гипофибриногенемию, тромбоцитопению и коагулопатию потребления, что свидетельствует о наличии развернутого ДВС-синдрома.

 

Для ГД вследствие недостатка в крови тромбоцитов или их качественной неполноценности характерен петехиально-пятнистый тип кровоточивости с быстрым появлением геморрагий при надавливании на кожу, пальпации, сжатии руки манжетой тонометра (манжеточная проба), образование синяков вокруг мест инъекций, кровотечения из слизистых оболочек, меноррагии. Опасны кровоизлияния в головной мозг, о риске которых могут свидетельствовать геморрагии на коже лица и шеи. Возможны также кровоизлияния в сетчатку и яичники.

 

При обследовании больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (болезнью Верльгофа) выявляют значительное снижение уровня тромбоцитов в крови (менее 100•109 л) и гиперплазию мегакариоцитарного ростка в миелограмме. Характерны пойкилоцитоз тромбоцитов, укорочение времени их жизни, нарушение ретракции сгустка и увеличение времени кровотечения. Пробы на ломкость сосудов положительные.

 

Вторичные (симптоматические) тромбоцитопении развиваются при ряде заболеваний и состояний. В.М.Запорожан предлагает выделять:

 

1. Аутоиммунные тромбоцитопении при системных заболеваниях соединительной ткани и других заболеваниях иммунного генеза.

 

2. Гетероиммунные тромбоцитопении вследствие образования антител к поверхностному антигену тромбоцитов (медикаментозные иммунные тромбоцитопении и тромбоцитопении при вирусных заболеваниях).

 

3. Тромбоцитопенический синдром в результате гиперспленизма.

 

4. Тромбоцитопении вследствие влияния физических и химических факторов (ионизирующего облучения, электромагнитных волн, экзо- и эндогенных интоксикаций).

 

5. Тромбоцитопения при ДВС-синдроме.

 

6. Тромбоцитопении при заболеваниях системы крови (остром и хроническом лейкозе, гипопластической анемии, В12-дефицитной, иммунной гемолитической анемии).

 

Клинические проявления вторичных тромбоцитопений не отличаются от таковых при идиопатической тромбоцитопении, поэтому для исключения вторичного ее характера особо важное значение имеют данные анамнеза и исключение связи появления геморрагического синдрома с приемом лекарственных препаратов, профессиональными факторами, инфекционными и другими заболеваниями, которые могут сопровождаться тромбоцитопений. При вторичных тромбоцитопениях вследствие поражения мегакариоцитарного ростка помощь для уточнения диагноза могут оказать данные стернальной пункции (при лейкозе, гипопластической анемии).

 

Наличие функциональной неполноценности тромбоцитов необходимо заподозрить при наличии у больного типичных клинических признаков петехиально-пятнистого типа кровоточивости при нормальном количестве тромбоцитов в периферической крови. Тромбастения Гланцмана является наследственной тромбастенией, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, в основе которой лежит недостаток или дефицит гликопротеинового комплекса Iib-IIIa оболочки тромбоцитов, приводящий к нарушению связывания фибриногена и тромбоцитов. Болеют чаще женщины, заболевание проявляется в детстве. Характерны нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов, ретракции кровяного сгустка и значительное увеличение длительности кровотечения при нормальном количестве тромбоцитов.

 

Среди наследственных ГД, связанных с нарушениями свертывающей системы крови, наиболее часто встречаются гемофилия А и В и болезнь Виллебранда, в связи с чем при наличии у больного гематомного типа кровоточивости диагностические мероприятия должны быть направлены в первую очередь на распознавание именно этих заболеваний. Все остальные наследственные нарушения свертываемости крови (дефицит V, VII, X и XI и других факторов свертывания крови) встречаются редко, а случаи дефицита и аномалий II, XII, XIII факторов свертывания крови, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена — крайне редко, в связи с чем в данной статье не рассматриваются.

 

Гемофилии А и В обусловлены генетически детерминированным нарушением синтеза (реже аномалиями) VIII и IX факторов свертывания крови, гены которых локализуются в разных частях X-хромосомы и являются рецессивными. В связи с этим гемофилии А и В наследуются по типу, сцепленному с полом, и вызывают заболевание у лиц мужского пола, получивших от матерей патологически измененную Х-хромосому. По женской линии заболевание может передаваться в латентной форме на протяжении многих поколений, в связи с чем по данным анамнеза не всегда удается проследить наследование болезни. Кроме того, ген гемофилии А относится к часто мутирующим генам.

 

В большинстве случаев гемофилии А и В легко распознают в связи с наличием типичного гематомного типа кровоточивости. Повторяющиеся кровоизлияния в суставы и кости у лиц с этими заболеваниями могут приводить к развитию тяжелых деструктивных артрозов, контрактур, фиброзных анкилозов. Для больных гемофилией характерны обильные и длительные отсроченные (через 2–6 ч) посттравматические и послеоперационные, желудочно-кишечные, носовые и почечные (нередко с коликой и отхождением сгустков крови) кровотечения. Выраженность симптомов кровоточивости у больных с гемофилией А и В соответствует степени дефицита VIII и IX факторов свертывания крови. Если их содержание в крови ниже 1%, заболевание носит очень тяжелый характер, а при содержании более 5% — легкий.

 

Диагноз гемофилии базируется на результатах генетического анамнеза (наследование, сцепленное с мужским полом), данных клинической картины (гематомный тип кровоточивости) и лабораторных исследований (увеличение времени свертывания крови, признаки гипокоагуляции по данным аутокоагуляционного теста и увеличение активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ). Дифференциальную диагностику гемофилий А и В осуществляют с помощью коррекционных тестов, в которых используется принцип разведения и коррекции нарушенного свертывания крови больного компонентами нормальной крови. Диагноз верифицирует количественное определение VIII и IX факторов свертывания крови.

 

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) обусловлена наследуемым по аутосомному типу нарушением синтеза или аномалиями белкового кофактора VIII фактора свертывания крови (фактора Виллебранда). Болеют лица обоего пола, но у женщин заболевание протекает тяжелее. Дефицит фактора Виллебранда приводит к изменению не только коагуляционной активности VIII фактора свертывания крови, но и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (снижению адгезии тромбоцитов к субэндотелию и коллагену и их агрегации под влиянием ристомицина). Поэтому для пациентов с этим заболеванием характерен смешанный синячково-гематомный тип кровоточивости, а в крови, наряду с нарушением свертываемости, выявляют увеличение времени кровотечения, снижение адгезивности тромбоцитов и их ристомицин-агглютинации. Диагноз устанавливают на основании снижения содержания фактора Виллебранда в плазме крови и (или) в тромбоцитах.

Дефицит К-витаминозависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и Х) может развиться при поражении печени у больных с циррозом, острым повреждением токсического и другого генеза (вследствие их недостаточного синтеза), при механической желтухе, тяжелых энтеропатиях и кишечном дисбактериозе (вследствие нарушения всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов, в том числе витамина К), геморрагической болезни новорожденных (вследствие временной депрессии выработки этих факторов в первые 4–7 суток после рождения), а также при избыточном приеме антикоагулянтов непрямого действия (вследствие конкуренции их с витамином К и вытеснения последнего из метаболизма К-витаминзависимых факторов свертывания крови с нарушением их карбоксилирования). Кровоточивость при ГД этой группы носит смешанный пятнисто-гематомный характер. Показатели лабораторных исследований свидетельствуют о выраженном снижении протромбинового индекса и значительном удлинении времени свертывания крови по данным АЧТВ при нормальных показателях тромбинового времени и содержании в крови фибриногена и тромбоцитов, при отрицательных тестах паракоагуляции (этанолового, протаминсульфатного).

ГД вследствие передозировки прямых антикоагулянтов и фибринолитических препаратов могут явиться причиной кровоточивости смешанного типа (петехиально-пятнисто-гематомного), характеризующейся носовыми, почечными и желудочно-кишечными кровотечениями, а также высоким риском профузных желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с пептической язвой, либо инсульта — у больных с артериальной гипертензией. Причины кровоточивости у больных, получающих препараты этих групп, ясны и обычно не требуют проведения дифференциального диагноза.

 

Таким образом, дифференциальный диагноз при наличии признаков нарушения гемостаза должен включать следующие этапы:

 

1. Опрос больного, который позволит выяснить наследственный или приобретенный характер заболевания, острое или хроническое его течение, выраженность нарушений гемостаза и провоцирующие факторы.

 

2. Физикальное обследование больного, позволяющее определить тип кровоточивости, который с высокой вероятностью указывает на поражение определенного звена гемостаза (сосудистого — при васкулитно-пурпурном типе, тромбоцитарного — при петехиально-пятнистом или коагуляционного — при гематомном и синячково-гематомном типах).

 

3. Применение лабораторных тестов, свидетельствующих о поражении различных звеньев гемостаза, в том числе целенаправленное количественное определение факторов свертывания в крови для проведения дифференциального диагноза внутри различных групп ГД.