Присоединение Восточной Сибири к Русскому государству началась с бассейна Енисея, прежде всего с его северной и северо-западной части.

Целые поколения промышленников преемственно были связаны с пушными промыслами в Енисейском крае. В первые десятилетия XVII в., проникновение русских в бассейне среднего течения Енисея из Западной Сибири в Восточную шло по притоку Оби, реки Кети, русские промышленники стали энергично осваивать районы по крупнейшим восточным притокам Енисея – Нижней и Подкаменной Тунгуске, а так же продвигаться вдоль побережья Северного Ледовитого океана к устью реки Пясины, до северо-восточных берегов Таймыра. После основания Сургута, Нарыма, Томска и Кетска отряды людей вышли к Енисею, на Енисее возник Енисейский острог (1619г.). Несколько позже на верхнем течении Енисея был основан Красноярский острог. После образования в Мангазее в 1625 году постоянного гарнизона (100 служилых людей) местные власти создали сеть ясачных зимовьев, охватившую весь Мангазейский уезд и процесс объясачивания на этом участке был завершен. Таким образом, рассматриваемая территория практически вошла в состав Русского государства к моменту, когда пушные промыслы русских промышленников и их экономические связи с местным населением были уже в расцвете. По мере удаления на восток основных районов пушного промысла Мангазея стала терять с 30-х годов свое значение торгово-перевалочного пункта и ее роль перешла к Труханскому зимовью в низовье Енисея. В первой половине XVII в. мангазейскими промышленниками были основаны на Енисее Дубическая слобода (1637г.), Хантайская слобода, выросшая из зимовья (1626г.), заимки в верховьях Нижней Тунгуске и другие населенные пункты с постоянным населением.

Так произошло присоединение местных народов – питских, варгаганских и приангарских тунгусов и Асанов, обитавших по притоку реки Ангары и на реке Тасеевой. К этому времени Енисейский острог становится важным перевалочным центром для русских промышленников, а около него стало развиваться сельское хозяйство. По Ангаре или Верхней Тунгуске речной путь выводил к верховьям Лены. На ней был поострен Ленский острог (1632 г. позже Якутск), ставший центром управления Восточной Сибирью. По причине межплеменной розни якутских народов и стремления отдельных князьков использовать русские отряды в междоусобных распрях, некоторые из них переходили на сторону русских. Борьба служилых людей за присоединение к России Якутских земель не была столь успешной, как продвижение в их экономику русских промышленников. До официального установления в Якутии воеводской власти на Лене широко развернули свою деятельность «дома» первостатейного русского купечества, выгодны для местного населения от контактов с ними были главным стимулом, ускорявшим процесс присоединения Якутии к России. И в 1641 году в Якутию прибыл первый воевода стольник П.П.Головин. Образование якутского воеводства завершило начальный этап процесса присоединения Якутии к России.

После сооружения в 1669 году Кемского и Бельгийского острогов наиболее интенсивно стал заселяться бассейн Кеми и Белой, привлекавший переселенцев «великими и хлеборобными» полями, обилием покосов и строевым «красным» лесом.

В 1633 году русские служилые и промышленные люди во главе с И. Ребрасовым и М.Перфильевым впервые вышли по Лене к Ледовитому океану. Следуя далее на восток морским путем, они достигли устья Яны, а затем Индигирки и открыли Юкагирскую землю. Одновременно через Верхоянский хребет была открыта сухопутная дорога к верховьям Яны и Индигирки. В 1648 г. Семен Дежнев открыл «край и конец Сибирской земли», проплыл от устья Колымы в Тихий океан, обогнул Чукотский полуостров обнаружив, что Азия отделена от Америки водой.

К середине XVII века русские отряды проникли в Даурию (Забайкалье и Приамурье). Экспедиция Василия Пояркова по рекам Зее и Амуру достигла моря. Поярков по морю плыл до реки Ульи (район Охотска), поднялся по ней вверх и по рекам бассейна Лены вернулся в Якутск. Новую экспедицию на Амур совершили казаки под начальством Ерофея Хабарова, построившие городок на Амуре. Проникновение в бассейн Амура привело Россию к конфликту с Китаем. Военные действия завершились заключением Нерчинского договора (1689 год). Договор определил русско-китайскую границу и способствовал развитию торговли между двумя государствами.