В марте-июне 1666 года Ньютон посетил Кембридж. Однако летом новая волна чумы вынудила его вновь уехать домой. Наконец, в начале 1667 года эпидемия утихла, и в апреле Ньютон возвратился в Кембридж. 1 октября он был избран членом Тринити-колледжа, а в 1668 году стал магистром. Ему выделили просторную отдельную комнату для жилья, назначили оклад (2 фунта в год) и передали группу студентов, с которыми он несколько часов в неделю добросовестно занимался стандартными учебными предметами. Впрочем, ни тогда, ни позже Ньютон не прославился как преподаватель, его лекции посещались плохо.

Упрочив своё положение, Ньютон совершил путешествие в Лондон, где незадолго до того, в 1660 году, было создано Лондонское королевское общество — авторитетная организация видных научных деятелей, одна из первых Академий наук. Печатным органом Королевского общества был журнал «Философские труды».

В 1669 году в Европе стали появляться математические работы, использующие разложения в бесконечные ряды. Хотя по глубине эти открытия не шли ни в какое сравнение с ньютоновскими, Барроу настоял на том, чтобы его ученик зафиксировал свой приоритет в этом вопросе. Ньютон написал краткий, но достаточно полный конспект этой части своих открытий, который назвал «Анализ с помощью уравнений с бесконечным числом членов». Барроу переслал этот трактат в Лондон. Ньютон просил Барроу не раскрывать имя автора работы (но тот все, же проговорился). «Анализ» распространился среди специалистов и получил некоторую известность в Англии и за её пределами.

В этом же году Барроу принял приглашение короля стать придворным капелланом и оставил преподавание. 29 октября 1669 года 26-летний Ньютон был избран его преемником на должности «лукасовского профессора» математики и оптики Тринити-колледжа. На этой должности Ньютон получил оклад 100 фунтов в год, не считая других бонусов и стипендий от Тринити. Новый пост также давал Ньютону больше времени на собственные исследования. Барроу оставил Ньютону обширную алхимическую лабораторию; в этот период Ньютон всерьёз увлёкся алхимией, провёл массу химических опытов.

Одновременно Ньютон продолжил эксперименты по оптике и теории цвета. Ньютон исследовал сферическую и хроматическую аберрации. Чтобы свести их к минимуму, он построил смешанный телескоп-рефлектор: линза и вогнутое сферическое зеркало, которое сделал и отполировал сам. Проект такого телескопа впервые предложил Джеймс Грегори (1663), однако этот замысел так и не был реализован. Первая конструкция Ньютона (1668) оказалась неудачной, но уже следующая, с более тщательно отполированным зеркалом, несмотря на небольшие размеры, давала 40-кратное увеличение превосходного качества.

Слухи о новом инструменте быстро дошли до Лондона, и Ньютона пригласили показать своё изобретение научной общественности. В конце 1671 — начале 1672 года прошла демонстрация рефлектора перед королём, а затем — в Королевском обществе. Аппарат вызвал всеобщие восторженные отзывы. Вероятно, сыграла свою роль и практическая важность изобретения: астрономические наблюдения служили для точного определения времени, что в свою очередь было необходимо для навигации на море. Ньютон стал знаменит и в январе 1672 года был избран членом Королевского общества. Позднее усовершенствованные рефлекторы стали основными инструментами астрономов, с их помощью были открыты планета Уран, иные галактики, красное смещение.

Первое время Ньютон дорожил общением с коллегами из Королевского общества, где состояли, кроме Барроу, Джеймс Грегори, Джон Валлис, Роберт Гук, Роберт Бойль, Кристофер Рен и другие известные деятели английской науки. Однако вскоре начались утомительные конфликты, которых Ньютон очень не любил. В частности, разгорелась шумная полемика по поводу природы света. Началась она с того, что в феврале 1672 года Ньютон опубликовал в «Философские труды» подробное описание своих классических опытов с призмами и свою теорию цвета. Гук, который ранее опубликовал собственную теорию, заявил, что результаты Ньютона его не убедили; его поддержал Гюйгенс на том основании, что теория Ньютона «противоречит общепринятым воззрениям». Ньютон ответил на их критику только через полгода, но к этому времени число критиков значительно увеличилось.

Лавина некомпетентных нападок вызвала у Ньютона раздражение и депрессию. Ньютон попросил секретаря Общества Ольденбурга больше не пересылать ему критических писем и дал зарок на будущее: не ввязываться в научные споры. В письмах он жалуется, что поставлен перед выбором: либо не публиковать свои открытия, либо тратить всё время и все силы на отражение недружелюбной дилетантской критики. В конце концов, он выбрал первый вариант и сделал заявление о выходе из Королевского общества (8 марта 1673 года). Ольденбург не без труда уговорил его остаться, однако научные контакты с Обществом были надолго сведены к минимуму.

В 1673 году произошли два важных события. Первое: королевским указом в Тринити вернулся старый друг и покровитель Ньютона, Исаак Барроу, теперь в качестве руководителя («мастера») колледжа. Второе: математическими открытиями Ньютона заинтересовался Лейбниц, известный на тот момент как философ и изобретатель. Получив труд Ньютона 1669 года по бесконечным рядам и глубоко его, изучив, он далее самостоятельно начал развивать свою версию анализа. В 1676 году Ньютон и Лейбниц обменялись письмами, в которых Ньютон разъяснил ряд своих методов, ответил на вопросы Лейбница и намекнул на существование ещё более общих методов, пока не опубликованных (имелось в виду общее дифференциальное и интегральное исчисления). Секретарь Королевского общества Генри Ольденбург настойчиво просил Ньютона во славу Англии опубликовать свои математические открытия по анализу, но Ньютон ответил, что уже пять лет как занимается другой темой и не хочет отвлекаться. На очередное письмо Лейбница Ньютон не ответил. Первая краткая публикация по ньютоновскому варианту анализа появилась только в 1693 году, когда вариант Лейбница уже широко распространился по Европе.

Конец 1670-х годов был печален для Ньютона. В мае 1677 года неожиданно умер 47-летний Барроу. Зимой этого же года в доме Ньютона возник сильный пожар, и часть рукописного архива Ньютона сгорела. В сентябре 1677 года умер благоволивший Ньютону секретарь Королевского Общества Ольденбург, и новым секретарём стал Гук, относившийся к Ньютону неприязненно. В 1679 году тяжело заболела мать Анна; Ньютон, оставив все дела, приехал к ней, принимал активное участие в уходе за больной, но состояние матери быстро ухудшалось, и она умерла. Мать и Барроу были в числе немногих людей, скрашивавших одиночество Ньютона.