Патологические эффекты при вирусных заболеваниях являются совокупным результатом прямого воздействия вирусов на организм хозяина и повреждения тканей при иммунном ответе.

Ниже схематически представлены основные «клеточные» и «хозяйские» стадии взаимодействия герпесвирусов и человека. Этот перечень подробно раскрывает содержание классических стадий развития инфекционного заболевания: заражения, инкубационного периода, продромального периода, стадий разгара и разрешения клинических симптомов.

Клеточные стадии патогенеза

 Репликативный цикл вирусов простого герпеса

Вирусы семейства Herpesviridae, в том числе ВПГ-1 и ВПГ-2, представляют собой сферические образования диаметром 100–300 нм со сложной структурой, в которой различают как минимум 4 компонента:

а) нуклеоид — центральная часть вириона, представленная двумя нитями ДНК, намотанными на цилиндрический белковый стержень;

б) капсид (от лат. capsa — вместилище, футляр) — белковая капсула, в которую заключен нуклеоид; капсид имеет вид правильного двадцатигранника, собранного из сотен одинаковых белковых призматических полых капсомеров;

в) внутренняя оболочка (в англ. языке tegumen — покров) — суперкапсидная структура, представляющая собой трехслойную мембрану с неправильными очертаниями;

г) внешняя оболочка (в англ. языке envelope — чехол, обложка, конверт) — липо- и гликопротеидная структура неправильной формы с обращенными вовне выступами, покрывающая один или несколько нуклеокапсидов герпеса с их индивидуальными внутренними оболочками.

Заражение начинается с того, что вирус простого герпеса (ВПГ) прикрепляется гликопротеидами внешней оболочки (gB, gC и gD) к специфическим рецепторам мембраны клетки, чувствительной к ВПГ.

Как только устанавливается стабильное прикрепление, другие гликопротеиды внешней оболочки вируса (gH и gL) организуют слияние внешней оболочки вируса и клеточной мембраны.

Проникновение вирусного капсида, окруженного внутренней оболочкой, в клетку происходит путем почкования, без повреждения целостности клеточной мембраны. Продвижению вирусной частицы внутрь клетки способствует вирус-индуцированная микрофиламентная активность цитоскелета. Затем клеточные ферменты растворяют внутреннюю оболочку вируса, и «голый» капсид направляется к ядру клетки. Здесь ДНК вируса под контролем вирусных факторов выходит из капсида и через ядерную пору проникает в ядро клетки.

В ядре клетки происходит транскрипция вирусной ДНК.

ДНК ВПГ — крупная двухцепочечная молекула, в которой различают два ковалентно связанных компонента — длинный и короткий. Встречаются четыре варианта взаиморасположения компонентов, а также различные сочетания повторов и разрывов в нуклеотидных последовательностях, что обеспечивает многочисленность штаммов ВПГ (их известно более 120).

ДНК ВПГ содержит 84 различных гена, кодирующих белки для выполнения трех основных функций:

· ферменты для репликации вирусного генома: данные белки практически полностью обеспечивают процесс репликации, так что вирус на этом этапе нуждается лишь в нескольких клеточных белках. Следствием такой самодостаточности является высокая инфекционность герпевирусов;

· белки для упаковки воспроизведенного вирусного генома в капсид (клеточные белки к этому процессу не привлекаются вовсе) и гликопротеиды для синтеза оболочек вируса;

· белки для изменения структуры и/или функции зараженных клеток в интересах вируса (для этой цели служат не менее 47 генов из 84).

Транскрипция ДНК ВПГ происходит в клеточном ядре с участием клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразы (поэтому репликация ВПГ возможна лишь в клетках, способных к размножению, и маловероятна в нервных клетках).

Трансляция, синтез и процессинг белков вируса простого герпеса происходит в основном в цитоплазме клетки с участием как клеточных, вирусиндуцированных и вирусных ферментов, синтезированных на ранних этапах репродукции.

Синтез белков осуществляется в той же последовательности, что и их транскрипция.

Для сборки вириона синтезированная в цитоплазме ДНК ВПГ возвращается в ядро и претерпевает некоторые изменения конфигурации, необходимые для предстоящей упаковки в капсид. Здесь же накапливаются капсомеры (белки для их создания синтезируются в цитоплазме, а затем избирательно транспортируются в ядро), из капсомеров собираются пустые капсиды, внутри которых размещается ДНК ВПГ.

Сформированный нуклеокапсид прикрепляется к ламеллам внутренней мембраны ядра и «почкуется» в цитоплазму.

 Судьба зараженной клетки

Репродукция ВПГ наносит прямой вред пораженной вирусом клетке:

· вирус качественно изменяет мембраны зараженных клеток, чем провоцирует их слияние и образование гигантских многоядерных клеток-симпла-стов еще до того, как начинает размножаться;

· вирусиндуцированные изменения клеточной мембраны приводят к нарушению транспорта электролитов и утечке макромолекул клетки через плазматическую мембрану;

· вирус избирательно воздействует на синтетический аппарат клетки:

– выключает синтез белков клетки («вирусная блокада белков») и метаболизм других ее макромолекул (вирус производит белок ICP47, который инактивирует и разрушает клеточную и-РНК и, таким образом, прекращает транскрипцию клеточной ДНК);

– искажает митотический режим клетки (замедляется темп деления клеток, растет доля патологических митозов).

Клетки, в которых ВПГ активно реплицируется (в одной клетке может быть синтезировано до 200 вирионов!), не выживают, поэтому ВПГ считают литической инфекцией.

Помимо прямого негативного воздействия на клетку, ВПГ провоцирует иммунное разрушение клетки: встраивая гликопротеиды своей внешней оболочки в клеточную мембрану, ВПГ передает ей свои антигенные свойства и превращает клетку в мишень для иммунных сил.

 Хозяйские стадии патогенеза

 Механизмы распространения вируса в организме

Внедрение ВПГ в организм чаще всего происходит через поврежденную кожу или неповрежденный эпителий. Клетки кожи эпителия роговицы, эпителия слизистых оболочек гениталий и полости рта имеют рецепторы к ВПГ, поэтому являются высокочувствительными к герпетической инфекции, что позволяет им играть роль входных ворот.

Контакт ВПГ в области входных ворот происходит не только с эпителиоцитами, но и с расположенными здесь нервными окончаниями (они тоже имеют рецепторы для ВПГ), а также клетками миелоидного и лимфоидного ряда.

Распространение ВПГ по организму происходит несколькими способами — как по поверхности, так и вглубь тканей организма:

· со слюной, пищей при глотании;

· при переносе инфицированной слюны на кожу пальца, лица, головы (аутозаражение);

· при делении инфицированной клетки;

· по межклеточным мостикам;

· через межклеточное пространство;

· с током лимфы и крови;

· в связи с клетками крови (эритроцитами, лифоцитами, макрофагами, тромбоцитами);

· в нервных тканях — по периневральному пространству или по цепочке делящихся шванновских клеток, или с током аксоплазмы.

Первичное распространение ВПГ от входных ворот по организму проявляется в т. н. первичной вирусемии — ВПГ в течение нескольких дней накапливается в кровеносном русле (при этом плотность вирионов достигает 10³ в 1 мл крови) и приносится в ткани-мишени, в частности, в слизистую оболочку полости рта.

Активная репликация ВПГ в эпителиоцитах и иммунный ответ на инфекцию приводит к разрушению клеток, нарушению целостности тканей и таким образом формирует местные проявления герпетического стоматита.

Высвободившиеся из клеток вирусы-потомки (и продукты распада тканей) попадают в ток крови — наступает период вторичной вирусемии, когда плотность ВПГ достигает 10⁶ частиц в 1 мл крови. С периодом вторичной вирусемии связаны явления интоксикации, поражение тканей экто-, мезо- и энтодермального происхождения во внутренних органах: в печени, селезенке, легких, желудочно-кишечном тракте и т. д. С вирусным поражением стволовых клеток, участвующих в процессах синтеза коллагена, связывают нарушения в синтезе соединительной ткани стенок мелких капилляров и, соответственно, геморрагические явления в области герпетического поражения.

Для прекращения острых проявлений заболевания необходимо установить контроль над репродукцией ВПГ при помощи иммунных сил и/или лекарственных препаратов.

 Иммунная защита от герпетической инфекции

Защита организма от острой вирусной инфекции обеспечивается последовательным включением нескольких взаимодействующих систем:

· врожденной (неиммунной) резистентности;

· неспецифического гуморального и клеточного иммунитета;

· адаптивного (специфического) гуморального и клеточного противогерпетического иммунитета.

Организация иммунной защиты соответствует особенностям паразитирования вирусов в организме: иммунитет направлен как против свободных вирионов, находящихся вне клеток, так и против собственных клеток, продуктивно зараженных ВПГ (схема 2.).

Схема 2. Основные этапы и факторы иммунного ответа на первичную инфекцию ВПГ