Александр располагал относительно небольшой, хотя и прекрасно подготовленной армией; но в Малой Азии ему противостояло 40тысячное войско, 20 тысяч из которого состояли из хорошо обученных греческих наемников, на Эгейском море было 400 персидских кораблей, а во многих городах Эгейского побережья стояли персидские гарнизоны. Потому планы Александра, вероятно, были сначала ограниченными, а именно – захватить лишь западную часть Малой Азии.

Первая битва – битва при Гранике 334 года. Сразу после переправы через Геллеспонт, Александр отрезал персидскую конницу и пехоту от греческих наемников и разгромил сильное персидское войско. После он пошел на юг, освобождая подвластные персам греческие города побережья. Большинство городов перешло на сторону Александра добровольно, исключение составили, например, взятые штурмом Милет и Галикарнас. Для обеспечения верности в будущем Александр установил в подчиненных городах демократический строй, хотя сам раньше, как и его отец, поддерживал только аристократию.

Зимой Александр отдыхал в Гордионе, Дарий же в это время собрал армию в 100 тысяч человек и поджидал Александра в горном проходе из Киликии в Сирию. В 333г. совершилась битва при г. Исса, где в 3-4 раза уступающая македонская армия победила персов, чей царь бежал с поля боя, бросив свою мать и двух дочерей. Александр отклонил выгодные условия Дария, который предлагал:

1. Заключить мир

2. Передать Александру всю Малую Азию

3. Огромную контрибуцию

4. Старшую дочь Дария Статиру в жены

Дальнейшие завоевания стали возможны потому, что:

1. Персидская военная организация оказалась слабой

2. Дарий оказался неуверенным (при Иссе он бежал с поля боя)

3. Был силен сепаратизм персидских сатрапов, многие из которых были не прочь перейти на службу новому повелителю

Потому было принято решение продолжать завоевание Финикии, Сирии, Палестины и Египта. Финикией и Сирией македонцы овладели легко (лишь семь месяцев велась осада Тира, один из шедевров осадного искусства древности). В Египте же сатрап Мазак в 332 году добровольно передал власть, казну и гарнизон Александру. Таким образом, вся западная часть Персии до Евфрата перешла в руки Александра. Там он проводил дружественную политику по отношению к египетской аристократии и жречеству, благодаря чему местная элита провозгласила его легитимным наследником власти местных фараонов и даже нарекла сыном Амона. В 332 году была основана Александрия Египетская, превратившаяся через несколько десятилетий в крупнейший город Средиземноморья.

Дарий в это время продолжал готовиться к продолжению борьбы, его армия достигла от 200 до 300 тысяч человек. Были построены особые серпоносные колесницы (острые серпы должны косить людей, когда колесницы врывались в ряды противников), а также армия была усилена отрядом боевых слонов, которые должны были топтать противников.

Решительное сражение развернулось в северной части Месопотамии, в 331 году около деревни Гавгамелы (около развалин Ниневии). Это одно из самых крупных и исторически важных сражений. Победа все время колебалась, но в итоге Дарий опять бежал с поля боя со своей гвардией «бессмертных», вскоре после чего началось всеобщее бегство. Великая персидская армия перестала существовать.

Далее Александр направился в Вавилонию, проявив там, как и в Египте, уважение к религии и традициям древнего города, за что местная элита нарекла его царем Вавилона (титул «царь четырех сторон света»). Прежний сатрап сохранил свою власть, но гарнизон отдали македонскому командиру, казну – греку.

После Александр продвинулся в Элам и Персиду, области исконного обитания собственно персов. Как акт мщения за поруганные греческие святыни был сожжен и разграблен Персеполь. Кроме того Александру досталась фантастически богатая сокровищница Персеполя. (По словам Плутарха, одних только золотых слитков около 120 тыс. талантов, то есть 3144т.) Дарий бежал в Мидию, но его же придворные его закололи. Александр похоронил его в Персеполе со всеми почестями.