Курс
КУРСОВАЯ РАБОТА
ПО ТЕМЕ:
«П Р О И З В О Д Н Ы Е
Б Е Н З О Д И А З Е П И Н А»
ВЫПОЛНИЛ: БУЯБЛА ЮССЕФ
РУКОВОДИТЕЛЬ: __________________
РЯЗАНЬ 2003
ПЛАН
Классификация производных бензодиазепина
Транквилизаторы и снотворные средства
Побочные эффекты снотворных средств и транквилизаторов.
Снижение побочных эффектов снотворных препаратов и транквилизаторов
Применение транквилизаторов бензодиазепинового ряда для коррекции стрессорных расстройств
Некоторые препараты бензодиазепинового ряда
Химические свойства и определение подлинности
Список литературы
КЛАССИФИКАЦИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИЗЕПИНА
A. бензодиазепиновые агонисты (транквилизаторы)
a. длительные агонисты БДР (транквилизаторы)
I. хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) 36ч
II. феназепам 35ч
III. диазепам (сибазон, седуксен, в...) 35ч
b. средней продолжительности агонисты БДР (транквилизаторы)
I. алпразолам 15ч
II. нозепам (оксазепам, тазепам) 15ч
III. лоразепам (ативан) 15ч
c. короткого действия агонисты БДР (транквилизаторы)
I. мидазолам (дормикум) 3ч
d. дневные бензодиазепиновые анксиолитики
I. мезапам (рудотель)
II. дикалий клоразепата (транксен)
e. бензодиазепиновые агонисты БД-Р
B. серотониновые агонисты (транквилизаторы)
a. буспирон 6ч
C. другие транквилизаторы
a. амизил (бенактизин) 3ч
b. триоксазин
c. оксилидин (бензоклидина гидрохл...)
D. Анксиолитики (гипотензивные)
Снотворные средства
Избыточное или ошибочное назначение снотворных препаратов приводит к тому, что около полумиллиона людей принимают такие препарата ежедневно в течение по крайней мере месяца. Поскольку не доказано, что такие средства эффективны в течение этого или большего времени, то все эти пациенты подвергают свое здоровье без всяких на то оснований.
Количества снотворных средств группы бензодиазепинов, которое в среднем назначается пациентам в год, достаточно на пять месяцев, что в 5 - 10 раз больше времени их доказанной эффективности. Следовательно, снотворные препараты назначаются ошибочно в от 80 до 90% случаев использования.
Увеличение частоты использования таких средств стало предметом выводов и рекомендаций в обширном исследовании Института Медицины Национальной академии наук в 1979 г. Говоря об использовании таких средств, исследователи делают следующий вывод: "снотворные препараты могут иметь только ограниченное использование в рядовой медицинской практике: трудно научно обосновать большинство назначений снотворных препаратов. При стандартном амбулаторном лечении комиссия рекомендует назначение очень ограниченного количества препарата достаточного для приема в течении нескольких дней... Пожилым пациентам снотворные препараты должны назначаться с особенной осторожностью и лишь эпизодически".
Комментируя специфику использования снотворных препаратов у пожилых людей, авторы отмечают: "Особенную озабоченность вызывает регулярный и длительный прием данной группы лекарственных средств, что имеет само по себе имеет сомнительную терапевтическую эффективность и приводит к возрастанию риска развития негативных эффектов от приема снотворных".
Хотя пожилые люди чаще, чем более молодые, жалуются на нарушения сна, исследования показали, что время засыпания с возрастом не возрастает, а полное время сна уменьшается очень ненамного, если вообще уменьшается. Бессонница чаще всего возникает у пожилых людей, которые рано ложатся спать, и, кроме того, часто спят в течение дня. Таким образом, исследователи заключают, что "нужно отказаться от дневного сна вместо того, чтобы лечить вызванную им ночную бессонницу".
Доктор Маршалл Фолштайн (Marshall Folstein), психиатр госпиталя Джона Хопкинса и эксперт по болезни Альцгеймера, утверждает, что "крайне редко можно найти пожилых людей, которым они (снотворные препараты) действительно необходимы".
Еще одна опасность - это завышенные дозировки. Исследование дозировок снотворных препаратов показало, что большинство (почти 80%) людей 65 лет и старше принимают "чрезмерную дозу" флуразепама (30 мг), хотя для пожилых людей рекомендуется доза в 15 мг. (В этой книге мы включили флуразепам в категорию "Не использовать.") Принимая во внимание рекомендации Национальной Академии Наук, в которых говорится, что снотворные препараты должны использоваться лишь в ограниченном количестве случаев, все возрастающая частота назначений этих лекарственных средств пожилым людям - особенно на длинные периоды времени -, представляет серьезную угрозу их здоровью.
ХЛОЗЕПИД ( Chlozepidum ).
7-Хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗН-1,4- бензодиазепина-4-окись.
Синонимы:
Напотон, Хлордиазепоксид, Элениум, Ansiacal, Benzodiapin, Chlordiazepoxidum, Chlordiazepoxide, Decadil, Droxol, Elenium, Equinbral, Labiton, Librium, Lixin, Napoton, Novosed, Radepur, Sonimen, Timosin, Viansin и др.
Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок. Практически не растворим в воде, трудно растворим в спирте.
Хлордиазепоксид (либриум, хлозепид) был первым представителем транкви лизаторов в группе бензодиазепинов. В настоящее время в эту группу входит ряд более эффективных препаратов, однако хлордиазепоксид своего значения полностью не потерял.
Хлозепид оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную ре лаксацию, обладает противосудорожной активностью, потенцирует действие снотворных и аналгетиков, оказывает умеренный снотворный эффект (обычно проявляющийся при непрерывном применении только в первые 3 - 5 дней). Характерной особенностью хлозепида является способность подавлять чув ство страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях. Антипсихо тического действия не оказывает. В больших дозах может уменьшать психомо торное возбуждение.
Фармакокинетически хлозепид (как и другие транквилизаторы этого ряда) характеризуется относительно быстрой всасываемостью после приема внутрь. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 - 4 ч; период полусу ществования 8 - 10 ч. Выделяется главным образом почками. Проникает через плацентарный барьер.
Применяют хлозепид при невротических состояниях, сопровождающихся тре вогой, возбуждением, напряженностью, повышенной раздражительностью, бес сонницей. Может применяться при органных неврозах (функциональные неврозы сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта), мигрени, климак терических расстройствах и др.
В анестезиологической практике может использоваться для предоперацион ной подготовки больных и в послеоперационном периоде.
В связи со способностью понижать мышечный тонус применяют также при спа стических состояниях, связанных с поражениями головного и спинного мозга (в том числе при нарушениях движений у детей), а также при миозитах, арт ритах, бурситах и других заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц. Назначают также при экземе и других кожных заболеваниях, сопровождаю щихся зудом, раздражительностью.
В психиатрической практике хлозепид иногда применяют при пограничных состояниях с явлениями навязчивости, тревоги, страха, аффективной напря женности, при неглубоких депрессивных и ипохондрических состояниях, в том числе связанных с диэнцефальной патологией, а также в комплексном лечении больных эпилепсией и для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме и наркомании.
Дозы хлозепида подбирают индивидуально: обычно назначают взрослым (внутрь), начиная с 0,005 - 0,01 г (5 - 10 мг) в день; при необходимости дозу постепенно увеличивают на 5 - 10 мг в день до суточной дозы 30 - 50 мг (в 3 - 4 приема). Ослабленным и пожилым больным препарат назначают в мень ших дозах, детям в зависимости от возраста - по 0,0025 - 0,005 г (2,5 - 5 мг) на прием. Отменяют препарат, постепенно уменьшая дозу.
Хлозепид обычно хорошо переносится. Иногда возможны сонливость, легкое головокружение, неуверенность походки, кожный зуд, тошнота, запор, нарушения менструального цикла, понижение либидо. В отдельных случаях в начале лечения может наблюдаться возбуждение.
Препарат противопоказан
При острых заболеваниях печени и почек, при миас тении. Не следует одновременно назначать ингибиторы моноаминоксидазы (см.) и производные фенотиазина. Не назначают хлозепид (так же как и другие препа раты этой группы) во время беременности. Препарат не следует принимать во время и накануне работы водителям транспорта и другим лицам, работа которых требует быстрой умственной и физической реакции. В период лечения хлозепидом и другими препаратами этой группы необходимо строго воздерживаться от упот ребления спиртных напитков.
Форма выпуска:
таблетки, содержащие по 0,005 г хлозепида, покрытые оболоч кой желтого цвета, в упаковке по 50 штук.
Хранение: В защищенном от света месте.
Препарат "феназепам"
| Действие: | · Снотворное средство, анксиолитик, противоэпилептический. · Действует сильнее нозепама. |
| Механизм: | · Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. Активирует ГАМКа-рецепторы. |
| Показания: | · Снотворное средство · Противоэпилептический · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. |
| Побочный эффект: | · Значительное последействие (седативное). · Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, снижение половой потенции. · Кожные высыпания. · Слабость. |
| Время действия: | · 35 часов |
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил |
| Введение: | · внутрь |
Препарат "диазепам"
| Группы: |
| ||||||||||
| Действие: | · Снотворное средство, анксиолитик, противоэпилептический | ||||||||||
| Механизм: | · Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. Активирует ГАМКа-рецепторы. | ||||||||||
| Показания: | · Снотворное средство · Противоэпилептический · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||||||||||
| Побочный эффект: | · Биотрансформируется в активно действующий метаболит. · Значительное последействие (седативное). · Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, снижение половой потенции. · Кожные высыпания. · Слабость. | ||||||||||
| Время действия: | · 35 часов | ||||||||||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||||||||||
| Введение: | · внутрь, внутривенно (эпилепсия) | ||||||||||
| Синонимы: | · сибазон, седуксен, валиум |
Препарат "алпразолам"
| Группы: |
| ||||
| Показания: | · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||||
| Время действия: | · 15 часов | ||||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил |
Препарат "нозепам"
| Группы: |
| ||||
| Действие: | · снотворное средство, анксиолитик, противоэпилептический | ||||
| Механизм: | · Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. Активирует ГАМКа-рецепторы. | ||||
| Показания: | · Снотворное средство · Противоэпилептический · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||||
| Побочный эффект: | · Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, снижение половой потенции. · Кожные высыпания. · Слабость. | ||||
| Время действия: | · 15 часов | ||||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||||
| Введение: | · внутрь | ||||
| Синонимы: | · оксазепам, тазепам |
Препарат "лоразепам"
| Группы: |
| ||||||
| Действие: | · снотворное средство, анксиолитик, противоэпилептический | ||||||
| Механизм: | · Обладает сродством к бенздиазепиновым рецепторам. Активирует ГАМКа-рецепторы. · Быстро инактивируется. | ||||||
| Показания: | · Снотворное средство · Противоэпилептический · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||||||
| Побочный эффект: | · Нарушение памяти, диплопия, головная боль, тошнота, снижение половой потенции. · Кожные высыпания. · Слабость. | ||||||
| Время действия: | · 15 часов | ||||||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||||||
| Введение: | · внутрь, внутривенно (эпилепсия) | ||||||
| Синонимы: | · ативан |
Препарат "мидазолам"
| Группы: |
| ||||
| Действие: | · Через 2 минуты вызывает сон | ||||
| Показания: | · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||||
| Побочный эффект: | · Амнезия | ||||
| Время действия: | · 3 часов | ||||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||||
| Введение: | · внутривенно, внутримышечно | ||||
| Синонимы: | · дормикум |
Препарат "мезапам"
| Группы: |
| ||
| Действие: | · Анксиолитическое действие превалирует над седативным | ||
| Показания: | · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||
| Синонимы: | · рудотель |
Препарат "дикалий клоразепата"
| Группы: |
| ||
| Действие: | · Анксиолитическое действие превалирует над седативным | ||
| Показания: | · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||
| Антагонисты при отравлении: | · флумазенил | ||
| Синонимы: | · транксен |
Дерево группы "бензодиазепиновые агонисты БД-Р"
A. нитразепам (радедорм, эуноктин) 24ч
B. лоразепам (ативан) 15ч
C. нозепам (оксазепам, тазепам) 15ч
D. темазепам (рестроил) 15ч
E. триазолам 2ч
F. диазепам (сибазон, седуксен, в...) 35ч
G. феназепам 35ч
H. флуразепам (далман) 35ч
I. клоназепам (антелепсин)
J. бензодиазепиновые агонисты (транквилизаторы)
Дерево группы "серотониновые агонисты (транквилизаторы)"
Препарат "буспирон"
| Группы: |
| ||
| Действие: | · Развивается медленно | ||
| Механизм: | · Агонист соматодендритических серотониновых аутоингибирующих ауторецепторов 5-HT1A · Снижение активности нейронов ядра шва, уменьшение синтеза и высвобождения серотонина · Также связывается с дофаминовыми рецепторами | ||
| Показания: | · Неврозы, неврозоподобные состояния. · Премедикация перед хирургическими вмешательствами. · Бессонница. | ||
| Побочный эффект: | · Нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея (редко) | ||
| Время действия: | · 6 часов |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Химические свойства
Кислотно-основные свойства
1,4-бензодиазепины и их дигидропроизводные проявляют слабоосновные свойства (гетероатом азота N-4). При введении в ядро 1,4-бензодиазепинов карбонильных и оксигрупп основность их снижается. Феназепам, например, в среде метилэтилкетона ведет себя как слабое однокислотное основание (рКв = 12,31 ± 0,05). Основность азота в азометиновой группе сильно снижается за счет сопряжения с кольцом бензола при С-5.
Присоединение протона при взаимодействии с кислотой происходит за счет гетероатома азота N-4. Исключение составляет хлозепид, у которого положительный заряд при присоединении протона распределяется по триаде, между гетероатомом азота N-1 и атомом азота метиламиногруппы N-2.
Слабоосновные свойства бензодиазепинов лежат в основе их количественного определения методом кислотно-основного титрования в не водных средах.
Бензодиазепины как азотсодержащие основания могут давать реакции с осадочными реактивами. Например, сибазон образует розовый осадок с аммония рейне-катом в кислой среде:
Методика. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл разведенной кислоты хлороводородной, прибавляют 2 мл раствора аммония рейнеката. Образуется розовый осадок, растворимый в ацетоне.
С концентрированными кислотами (серной, хлороводородной, хлорной) 1,4-бензодиазепины образуют окрашенные соли, которые флюоресцируют в УФ-свете. Это испытание используется для идентификации препаратов. С концентрированной кислотой серной сибазон дает в УФ-свете зеленовато-голубую флюоресценцию, нитразепам — голубую флюоресценцию, феназепам — ярко-зеленую флюоресценцию и желтую окраску.
Методика. К1мл раствора феназепама 3 % для инъекций прибавляют 3 капли концентрированной кислоты серной и перемешивают. Раствор окрашивается в желтый цвет. В УФ-свете раствор дает ярко-зеленую флюоресценцию.
Соединения с лактамной группой
проявляют слабокислотные свойства, образуя соли при действии сильных оснований.
Наряду со слабоосновными свойствами сибазон, нозепам и нитразепам проявляют и слабокислотные свойства; они реагируют с сильными основаниями, например с диметилформамидом, образуя соответствующие анионы. Так, сибазон (слабая СН-кис-лота) и нозепам (слабая NH-кислота) образуют соответствующие депротонированные соединения (анионы): , „ *
го гидролиза за счет образовавшейся первичной ароматической аминогруппы образуют соль диазония и затем азокраситель. Реакция диазотирования лежит в основе нитритометрического метода количественного определения производных данной группы, образование азокраси-теля используется для их идентификации и фотоколориметрического количественного определения. В качестве азосоставляющей применяют фенолы в щелочной среде: > резорцин (красное окрашивание), р-нафтол (оранжево-красный осадок) или ароматические амины в кислой среде: М(1-нафтил)-этилендиамин (красная окраска):
Методика. 0,02 г феназепама нагревают до кипе- , ния с 2 мл разведенной кислоты хлороводородной в те- 1 чение 3 мин и охлаждают. Полученный раствор дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжево-красного осадка (ГФ XI, вьщ 1, с. 159).
Соль диазония, полученную из нитразепама, сочетают в кислой среде с N-1-нафтилэтилендиамином; образуется азокраситель красного цвета:
При нагревании нитразепама с цинковой пылью в кислой среде, кроме гидролитического разложения, происходит восстановление ароматической нитрогруппы до аминогруппы с образованием 2,5—диаминобензофено-на, который дает реакции диазотирования и азосочета-ния по обеим аминогруппам:
Несколько иначе протекает кислотный гидролиз хло-зепида. Вначале происходит присоединение воды по двойной связи 1—2, затем отщепление метиламина и образование амидной связи, а далее — гидролиз лактамной (амидной)связи:
Методика. 0,05 г хлозепида нагревают до кипения с разведенной кислотой хлороводородной в течение 2 мин и охлаждают. Полученный раствор дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжево-красного осадка (ГФ XI, вып. 1, с. 159).
Сибазон не дает реакции образования азокрасителя, так как при кислотном гидролизе образуется вторичная ароматическая аминогруппа.
Щелочной гидролиз. При щелочном гидролизе в жестких условиях (сплавление с натрия гидроксидом или кипячение с раствором щелочи) из амидной группы бензо-диазепинов образуется аммиак или метиламин (сиба-зон), окрашивающие влажную красную лакмусовую бумагу в синий цвет. При этом нозепам образует на стенках пробирки налет изумрудно-зеленого цвета. Реакция сплавления со щелочью используется для идентификации 1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-онов.
При взаимодействии со щелочью при нагревании галоген переходит в ионное состояние (галогенид). Для обнаружения галогенид-ионов проводят соответствующие реакции.
Методика. 0,2 г феназепама кипятят с 10 мл раствора натрия гидроксида в течение 10 мин; выделяющийся аммиак определяют по посинению влажной красной лакмусовой бумаги; раствор подкисляют кислотой хлороводородной и фильтруют. Полученный раствор дает характерную реакцию А на бромиды (ГФ XI, вып. 1, с. 159).
Реакции на галогены
Неионогенно связанные атомы галогенов (хлор — в хлордиазепоксиде, сибазоне, нозепаме; хлор и бром — в феназепаме) определяют после минерализации, для чего можно использовать нагревание с раствором щелочи (см. раздел 6.3.14.2.2) или метод сжигания в колбе с кислородом (ГФ XI, вып. 1, с. 181). Кроме того, наличие галогена определяют при сжигании крупинки препарата на медной проволоке в пламени горелки; пламя окрашивается в зеленый цвет (проба Бейльштейна).
Образование окрашенных плавов
Многие бензодиазепины образуют окрашенные плавы. При осторожном нагревании 10 мг феназепама в сухой пробирке над пламенем горелки препарат плавится с образованием плава фиолетового или красно-фиолетового цвета. Окраска плава феназепама изменяется в зависимости от значения рН среды. Так, при добавлении раствора натрия гидроксида красно-фиолетовая окраска раствора плава в 95 % спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении разведенной кислоты серной — в сине-зеленую, а затем желтую. По-видимому, при плавлении феназепама образуется соединение, имеющее свойства кислотно-основного индикатора. У структурных аналогов феназепама (сибазона, нитразепама) при плавлении образуются плавы зеленого цвета, и окраска спиртовых растворов этих плавов не изменяется в зависимости от значения рН среды. Таким образом, эта реакция позволяет отличить феназепам от других препаратов.
Курс
КУРСОВАЯ РАБОТА
ПО ТЕМЕ:
«П Р О И З В О Д Н Ы Е
Б Е Н З О Д И А З Е П И Н А»
ВЫПОЛНИЛ: БУЯБЛА ЮССЕФ
РУКОВОДИТЕЛЬ: __________________
РЯЗАНЬ 2003
ПЛАН
Классификация производных бензодиазепина
Дата: 2019-05-28, просмотров: 243.
